Προστατευτικές ιδιότητες του GLP-1 και των σχετικών πεπτιδικών ορμονών σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 2

6|ΤΑ ΜΙΜΗΤΙΚΑ GLP-1 ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΙΔΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Οι προοδευτικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες καθώς και το εγκεφαλικό επάγουν απόκριση χρόνιας φλεγμονής στον εγκέφαλο (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw &Bazan, 2000).

Καθώς η τάση της γήρανσης του πληθυσμού συνεχίζει να εντείνεται, οι εκφυλιστικές ασθένειες έχουν γίνει θέμα μεγάλης ανησυχίας. Πολλοί άνθρωποι πιστεύουν ότι η μνήμη θα εξασθενίσει σταδιακά με την ηλικία. Ωστόσο, αυτό δεν ισχύει. Η μνήμη των περισσότερων ηλικιωμένων δεν αλλάζει σημαντικά υπό την επίδραση εκφυλιστικών ασθενειών.

Οι εκφυλιστικές ασθένειες επηρεάζουν συνήθως τον νευρικό ιστό, οδηγώντας σε προβλήματα όπως η διανοητική έκπτωση και η γνωστική δυσλειτουργία. Για παράδειγμα, η νόσος του Αλτσχάιμερ είναι μια κοινή εκφυλιστική ασθένεια που προκαλεί το θάνατο και την ατροφία των νευρώνων στον εγκέφαλο, επηρεάζοντας έτσι λειτουργίες όπως η μάθηση, η κίνηση, η σκέψη και η μνήμη. Λοιπόν, πόσο αντίκτυπο έχουν οι εκφυλιστικές ασθένειες στη μνήμη;

Η τελευταία έρευνα δείχνει ότι η επίδραση των εκφυλιστικών ασθενειών στη μνήμη δεν είναι απόλυτη. Αν και αυτές οι ασθένειες μπορεί να επηρεάσουν τη μνήμη των ηλικιωμένων σε κάποιο βαθμό, αυτή η επίπτωση δεν είναι απαραίτητα θανατηφόρα ή μη αναστρέψιμη. Αντίθετα, πολλοί ηλικιωμένοι μπορούν ακόμα να διατηρήσουν καλή μνήμη αφού πάσχουν από εκφυλιστικές ασθένειες και μπορούν ακόμη και να βελτιώσουν τη μνήμη τους μέσω ενεργών μέτρων αυτοδιαχείρισης και θεραπείας.

Για παράδειγμα, οι ηλικιωμένοι μπορούν να διατηρήσουν καλή μνήμη αναπτύσσοντας υγιεινές συνήθειες διαβίωσης. Μέτρα όπως η μέτρια άσκηση, η ισορροπημένη διατροφή, ο επαρκής ύπνος και η διατήρηση κοινωνικών δραστηριοτήτων και μαθησιακών δραστηριοτήτων μπορούν να μειώσουν αποτελεσματικά τον αντίκτυπο των εκφυλιστικών ασθενειών στη μνήμη.

Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι μπορούν επίσης να ενισχύσουν τη μνήμη τους μέσω της συνεχούς μάθησης και εκπαίδευσης. Όπως η εκπαίδευση μνήμης, η εκμάθηση νέων γνώσεων, το παιχνίδι πνευματικών παιχνιδιών, η συμμετοχή σε κοινωνικές δραστηριότητες κ.λπ., μπορούν να βοηθήσουν τους ηλικιωμένους να διατηρήσουν τη ζωτικότητα και την ευαισθησία της μνήμης τους. Με αυτόν τον τρόπο, ακόμη και αν οι ηλικιωμένοι πάσχουν από εκφυλιστικές ασθένειες, η μνήμη τους μπορεί να διατηρηθεί σε σχετικά καλό επίπεδο.

Συνοψίζοντας, δεν υπάρχει απαραίτητη σύνδεση μεταξύ των εκφυλιστικών ασθενειών και της μνήμης και μπορούμε να προστατεύσουμε και να ενισχύσουμε τη μνήμη μέσω μιας σειράς αποτελεσματικών μέτρων. Οι ηλικιωμένοι πρέπει να διατηρούν μια θετική και αυτοπεποίθηση στάση, να αρπάζουν κάθε ευκαιρία στη ζωή, να συμμετέχουν περισσότερο σε κοινωνικές και μαθησιακές δραστηριότητες και να καλλιεργούν δυναμικά την ικανότητα μνήμης τους, ώστε ακόμα κι αν πάσχουν από εκφυλιστικές ασθένειες, να μπορούν να ζήσουν ικανοποιητικά, ευχάριστα και χαρούμενα. ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Αυτή η δευτερεύουσα κατάντη διαδικασία προκαλεί περαιτέρω νευροεκφυλιστικές επιδράσεις μέσω της ενεργοποίησης των ανοσοκυττάρων όπως η μικρογλοία στον εγκέφαλο. Αυτά τα κύτταρα απελευθερώνουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και ελεύθερες ρίζες όπως το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), το οποίο είναι νευροτοξικό (Ayasolla et al., 2004).

Οι νευροεκφυλιστικές επιδράσεις της χρόνιας φλεγμονής παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου (Arnon & Aharoni, 2009) και η έρευνα για αντιφλεγμονώδη φάρμακα για τέτοιες καταστάσεις βρίσκεται σε εξέλιξη (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

Επομένως, έχει μεγάλο ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι τα μιμητικά GLP-1έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι τόσο τα ενεργοποιημένα μικρογλοία όσο και τα ενεργοποιημένα αστροκύτταρα, τα οποία συμμετέχουν στην ανοσολογική απόκριση/φλεγμονή, επάγουν την έκφραση του υποδοχέα GLP-1.

Η θεραπεία με GLP-1 απέτρεψε μια επαγόμενη από ενδοτοξίνη απελευθέρωση IL-1 από αυτά τα κύτταρα (Chowen et al., 1999· Iwai et al., 2006· Ohshima et al., 2015). Η IL-1β είναι προφλεγμονώδης και μειώνει τη νευρωνική μετάδοση ενώ αυξάνει τη σηματοδότηση που σχετίζεται με την απόπτωση (Rothwell & Hopkins, 1995).

Επιπλέον, η εξενδίνη-4 μπορεί να μειώσει την προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο της αορτής σε μια απόκριση φλεγμονής στην αθηροσκλήρωση και επίσης αποτρέπει την επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτες (LPS) απελευθέρωση κυτοκίνης και χημειοκίνης (Arakawa et al., 2010) και μπορεί να αποτρέψει την αύξηση της διαπερατότητας στο μικροσκλήρυνση Dozier et al., 2009).

Δοκιμάσαμε τις επιδράσεις του αναλόγου λιραγλουτίδης GLP-1 στο μοντέλο ποντικιού APP/PS1 της νόσου του Αλτσχάιμερ, το οποίο αναπτύσσει μια χρόνια απόκριση φλεγμονής στον εγκέφαλο.

Η λιραγλουτίδη μείωσε τον αριθμό των ενεργοποιημένων μικρογλοίων και αστρογλοιών (McClean et al., 2011; McClean &Holscher, 2014b). Καθώς αυτό μπορεί να είναι ένα έμμεσο αποτέλεσμα λόγω της μείωσης του αμυλοειδούς στον εγκέφαλο που μπορεί να μειώσει την απόκριση στη φλεγμονή, παρακολουθήσαμε αυτήν τη μελέτη με μια δεύτερη μελέτη που μέτρησε τις επιδράσεις της λιραγλουτίδης μόνο στη φλεγμονή.

Η έκθεση σε ακτίνες Χ είναι γνωστό ότι προκαλεί απόκριση φλεγμονής. Η έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και της συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου μετά από έκθεση σε ακτίνες Χ στον εγκέφαλο ποντικών μειώθηκε σημαντικά από τη λιραγλουτίδη (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

Επιπλέον, η λιραγλουτίδη μείωσε το επίπεδο της ενεργοποιημένης μικρο- και αστρογλοίας και τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών σε μια μελέτη φλεγμονής που προκλήθηκε από ενδοεγκεφαλοκοιλιακή (icv) ένεση παλμιτικού (Barreto-Viannaet al., 2017).

Μια άλλη μελέτη που δοκίμασε τη λιραγλουτίδη στο μοντέλο ποντικού 5xFAD της νόσου του Alzheimer έδειξε σαφή αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα μειώνοντας τα ενεργοποιημένα νευρογλοιακά επίπεδα (Paladugu et al., 2021). Είναι σημαντικό ότι η λιραγλουτίδη έδειξε σαφείς αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες σε μια μελέτη πρωτευόντων όπου είχαν εγχυθεί ολιγομερή αμυλοειδούς στην εγκεφαλική κοιλία για να προκαλέσουν φλεγμονώδη απόκριση.

Η θεραπεία με λιραγλουτίδη μείωσε τη φλεγμονή, μειωμένη απώλεια συνάψεων, βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία και επανευαισθητοποιημένη σηματοδότηση ινσουλίνης (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013).

Σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον, οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 εμφανίζουν τις ίδιες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Στο μοντέλο MPTP ποντικού της νόσου του Πάρκινσον, εμείς και άλλοι βρήκαμε ότι η ενεργοποίηση της μικρογλοίας και η αύξηση των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον εγκέφαλο μειώθηκαν πολύ από τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, et al., 2015; Zhanget al., 2015, 2018, 2019).

Στο μοντέλο 6-υδροξυντοπαμίνης (6-OHDA) της νόσου του Πάρκινσον, βρήκαμε επιπλέον μείωση της απόκρισης φλεγμονής που προκαλείται από την τοξίνη (Jalewa et al., 2017; Zhang et al., 2020).

7|GLP-1 ΜΙΜΗΤΙΚΑ ΑΡΕΝΕΥΡΟΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΑ ΣΕ ΖΩΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΦΑΛΤΣΧΕΪΜΕΡ

Σε αρκετά μοντέλα τρωκτικών της νόσου του Alzheimer, οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 βρέθηκαν να είναι νευροπροστατευτικοί. Ο υποδοχέας GLP-1 agonistexendin-4 (εξενατίδη) έδειξε προστατευτικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο τριπλού διαγονιδιακού ποντικού που εκφράζει ανθρώπινη μεταλλαγμένη βήτα-προδρομική πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP), πρεσενιλίνη-1 (PSEN1) και πρωτεΐνη tau που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους (MAPT) γονίδια που σχετίζονται με την πρώιμη έναρξη της νόσου του Αλτσχάιμερ και την μετωποκροταφική άνοια (FTD) (Li et al., 2010). Η Liraglutide (Victoza) (Courrèges et al., 2008) εμφάνισε νευροπροστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο tgAPmouseP/PS της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Η απώλεια μνήμης, η εξασθενημένη συναπτική μετάδοση (μακροπρόθεσμη ενίσχυση, LTP) στον ιππόκαμπο, η απώλεια συνάψεων, η χρόνια φλεγμονή στον εγκέφαλο, το φορτίο της αμυλοειδούς πλάκας στον φλοιό και τα συνολικά επίπεδα αμυλοειδούς στον φλοιό ήταν πολύ μειωμένα (McClean et al., 2011 ).

Σε ένα μοντέλο ποντικού tripletgAPP/PS1/tau, η λιραγλουτίδη βελτίωσε τη μάθηση και τη μνήμη, μείωσε τα επίπεδα υπερφωσφορυλιωμένης ταυ και μπερδέματα, αύξησε τη φωσφορυλίωση ERK και μείωσε τη φωσφορυλίωση JNK, και οι δύο κινάσες που εμπλέκονται στη φλεγμονή.

Η λιραγλουτίδη μείωσε επιπλέον τον αριθμό των εκφυλιστικών νευρώνων στον ιππόκαμπο και τον φλοιό (Chen et al., 2017). Σε άλλες μελέτες, η λιραγλουτίδη είχε νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε 14- σε ποντίκια APP/PS1 16-μηνών, υποδεικνύοντας ότι η θεραπεία ακόμη και σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ μπορεί να εξακολουθεί να έχει οφέλη (McClean & Holscher, 2014a) .

Σε μια χρόνια 8-μηνιαία μελέτη, η λιραγλουτίδη μείωσε τους βασικούς παθολογικούς δείκτες της νόσου του Alzheimer, όπως η εξασθένηση της μνήμης, η συνάπτιση, το μειωμένο φορτίο αμυλοειδών πλακών και η χρόνια φλεγμονή στον εγκέφαλο και επομένως έχει τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί ως προφυλακτική θεραπεία (McClean et al., 2015). Άλλες μελέτες μπόρεσαν να αναπαράγουν τις προστατευτικές επιδράσεις της λιραγλουτίδης σε μοντέλα ποντικών της νόσου του Alzheimer (Holubova et al., 2018; Parthasarathy &Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020).

Ο αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 lixisenatide (Lyxumia®) έχει συγκρίσιμα προστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014b). Επιπλέον, η λιραγλουτίδη έδειξε προστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο της νόσου του Αλτσχάιμερ APP/PS1/tau και σε ένα μοντέλο αρουραίου όπου το αμυλοειδές εγχέεται στον εγκέφαλο (Cai et al., 2014).

Μια μελέτη απέτυχε να βρει νευροπροστατευτικές επιδράσεις της λιραγλουτίδης σε δύο μοντέλα ποντικών με νόσο του Αλτσχάιμερ. Ο λόγος για αυτό μπορεί να είναι ότι η μελέτη περιείχε αρκετά ελαττώματα. Για παράδειγμα, χρησιμοποιήθηκε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού που εκφράζει τη μετάλλαξη LondonAPP, το οποίο αναπτύσσει κυρίως ενδοκυτταρικά συσσωματώματα αμυλοειδούς και πολύ λίγες εξωκυτταρικές πλάκες (Dewachter et al., 2000).

Δυστυχώς, οι συγγραφείς μέτρησαν μόνο αμυλοειδείς πλάκες και καθόλου βιοδείκτες για σηματοδότηση φλεγμονής ή αυξητικού παράγοντα σε αυτό το μοντέλο και διαπίστωσαν ότι η λιραγλουτίδη δεν είχε καμία επίδραση στο φορτίο της πλάκας (Hansen et al., 2016).

Η λιραγλουτίδη έδειξε προστατευτικά αποτελέσματα σε ανθρώπινο ποντίκι που εκφράζει το μεταλλαγμένο γονίδιο tau P301L, ένα μοντέλο άνοιας μετωπιο κροταφικού λοβού. Η λιραγλουτίδη μειώνει τις κινητικές βλάβες και την ποσότητα μπερδέματος και υπερφωσφορυλιωμένης ταΐνης στον εγκέφαλο (Hansen, Fabricius, et al., 2015).

Στο μοντέλο ποντικιού SAMP8 με επιταχυνόμενη γήρανση, η λιραγλουτίδη βελτίωσε τον σχηματισμό μνήμης και μείωσε την απώλεια νευρώνων στον ιππόκαμπο (Hansen, Barkholt, et al., 2015).

Η λιραγλουτίδη βελτίωσε περαιτέρω την απευαισθητοποίηση της ινσουλίνης και τη χρόνια φλεγμονή στον εγκέφαλο που προκαλείται από την έγχυση ολιγομερών αμυλοειδούς στον φλοιό των πιθήκων cynomolgus.

Το επίπεδο των συναπτικών δεικτών προστατεύτηκε επίσης από τις επιδράσεις του αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, υποδεικνύοντας ότι αποφεύχθηκε η συναπτική απώλεια (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013). Είναι σημαντικό ότι οι αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 μπορούν να ομαλοποιήσουν τον πολλαπλασιασμό και τη νευρογένεση των προγονικών κυττάρων των νευρώνων στον ιππόκαμπο ποντικών (During et al., 2003; Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., C2, et al., . et al., 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a, Irwin, 2010;

Ένας άλλος σημαντικός φυσιολογικός ρόλος των μιμητικών της GLP-1 είναι ότι προστατεύει τα κύτταρα από την τοξικότητα του ενδοπλασμικοκρετικού στρες και τις βλάβες της αυτοφαγίας (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|ΤΑ ΜΙΜΗΤΙΚΑ GLP-1 ΔΕΙΧΝΟΥΝ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΖΩΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ PARKINSON

Η GLP-1 μιμητική εξενδίνη-4 έδειξε καλά προστατευτικά αποτελέσματα σε πολλά ζωικά μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον. Στο 6-μοντέλο βλάβης OHDA στον αρουραίο, το φάρμακο προστάτευε τους νευρώνες ντοπαμίνης και βελτίωσε την κινητική δραστηριότητα (Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008).

Η εξενδίνη-4 είχε παρόμοια προστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο ποντικού MPTP της νόσου του Πάρκινσον (Kim et al., 2009; Li et al., 2009). Σε μια ξεχωριστή μελέτη, η εξεντίνη-4 είχε καλά προστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο ρατενόνης της νόσου του Πάρκινσον.

Η ροτενόνη είναι ένα φυτοφάρμακο που μπορεί να προκαλέσει τη νόσο του Πάρκινσον στον άνθρωπο (Aksoy et al., 2017). Τόσο η λιραγλουτίδη όσο και η λιξισενατίδη είναι προστατευτικά στο μοντέλο MPTP ποντικού της νόσου του Πάρκινσον.

Ο κινητικός συντονισμός βελτιώθηκε και οι νευρώνες της μέλαινας ουσίας (SN) προστατεύτηκαν και από τα δύο φάρμακα. Τα προαποπτωτικά μιτοχονδριακά επίπεδα BAX/BAD μειώθηκαν, ενώ η σχετιζόμενη με την ινσουλίνη σηματοδότηση δεύτερου αγγελιοφόρου κανονικοποιήθηκε (Liu, Jalewa, et al., 2015). Πρόσφατα, το μακράς δράσης ανθεκτικό στην πρωτεάση GLP-1 ανάλογο σεμαγλουτίδη (Ozempic®) κυκλοφόρησε στην αγορά ως θεραπεία για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Dhillon, 2018).

Στο μοντέλο MPTP ποντικού της νόσου του Πάρκινσον, η σεμαγλουτίδη βρέθηκε να έχει καλές νευροπροστατευτικές ιδιότητες στην κινητική δραστηριότητα, στα επίπεδα ντοπαμίνης, στους νευρώνες ντοπαμίνης στο SN και στη μείωση της φλεγμονής καθώς και στα επίπεδα της -συνουκλεΐνης (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2019).

Αυτά τα ενθαρρυντικά προκλινικά αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα ανάλογα GLP-1είναι μια βιώσιμη στρατηγική για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019).

9|Τα GLP-1 ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΑ ΖΩΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ

Δοκιμάσαμε το ανάλογο λιραγλουτίδης GLP-1 στο μοντέλο επιληψίας λιθίου-πιλοκαρπινοζωικού. Η θεραπεία μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες μετά την πρόκληση επιληψίας μείωσε την απόκριση χρόνιας φλεγμονής στον εγκέφαλο, όπως φαίνεται από τον μειωμένο αριθμό των ενεργοποιημένων μικρογλοιακών και αστροκυττάρων και τα μειωμένα επίπεδα TNF-a και IL-1 β στον ιππόκαμπο.

Ο δείκτης για μιτοχονδριακή απόπτωση BAX (Bcl-2-όπως πρωτεΐνη 4) μειώθηκε και ο παράγοντας μιτοχονδριακής επιβίωσης αντι-αποπτωτικής πρωτεΐνης (Bcl-2) ενισχύθηκε από τη λιραγλουτίδη (Wang et al., 2018). Μια άλλη μελέτη εξέτασε τη λιραγλουτίδη σε δύο διαφορετικά ζωικά μοντέλα επιληψίας, το μοντέλο ενδοιπποκαμπικού καϊνικού οξέος (KA) ποντικού για κροταφική επιληψία και το μοντέλο WAG/Rij επίμυος απουσίας επιληπτογένεσης.

Η λιραγλουτίδη μείωσε την ανάπτυξη αυθόρμητων κρίσεων στην επιληψία που προκαλείται από καϊνικό οξύ. Η εξασθένηση της μνήμης και η συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος στο ανοιχτό πεδίο βελτιώθηκε.

Στο τεστ αναγκαστικής κολύμβησης, η λιραγλουτίδη εμφάνισε αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα. Η λιραγλουτίδη δεν τροποποίησε την επιληπτογενή διαδικασία στην οποία βασίζεται η ανάπτυξη κρίσεων απουσίας σε αρουραίους WAG/Rij, αλλά έδειξε αντικαταθλιπτικά στη δοκιμασία εξαναγκασμένης κολύμβησης (Citraro et al., 2019).

Μια άλλη μελέτη συνέκρινε το αντιεπιληπτικό φάρμακο λεβετιρακετάμη με τις επιδράσεις της λιραγλουτίδης, είτε σε ξεχωριστές ομάδες είτε σε συνδυασμό. Στο μοντέλο ανάφλεξης με πεντυλενοτετραζόλη (PTZ), η λεβετιρακετάμη είχε αντιεπιληπτικές ιδιότητες όπως αναμενόταν, αλλά ενίσχυσε την καταθλιπτική συμπεριφορά σε αρουραίους. Επιπλέον, η λεβετιρακετάμη προκάλεσε προκαταθλιπτική δράση και μείωσε τη διατήρηση της μνήμης αποφυγής σε μάρτυρες που δεν έλαβαν πεντυλενοτετραζόλη.

Η λιραγλουτίδη καθυστέρησε αλλά δεν απέτρεψε την πλήρη επιληψία. Η λιραγλουτίδη απέτρεψε την καταθλιπτική συμπεριφορά που προκαλείται από την ανάφλεξη με πεντυλενοτετραζόλη και τη θεραπεία με πεντυλενοτετραζόλη + λεβετιρακετάμη.

Ο συνδυασμός λεβετιρακετάμης+ λιραγλουτίδης προστατεύει από το άγχος που προκαλεί η πεντυλενοτετραζόλη και τις βλάβες στην κίνηση και τη γνωστική λειτουργία. Ο συνδυασμός λεβετιρακετάμης + λιραγλουτίδης είχε επιπλέον αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση και μείωσε τα επίπεδα νιτρωδών και υπεροξείδωση λιπιδίων στον εγκέφαλο, ενώ αύξησε τα επίπεδα της γλουταθειόνης.

Η λιραγλουτίδη μόνη της ή η λεβετιρακετάμη + λιραγλουτίδη ως συνδυασμός αύξησαν τα επίπεδα του νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο του ιππόκαμπου (de Souza et al., 2019).

Σε μια ξεχωριστή μελέτη που δοκίμασε τις επιδράσεις της λιραγλουτίδης στο μοντέλο ποντικιού ανάφλεξης πεντυλενοτετραζόλης, η προκαταρκτική θεραπεία με λιραγλουτίδη απέτρεψε τη σοβαρότητα των κρίσεων, ομαλοποιούσε τη συμπεριφορά συμπεριφοράς και τη γνωστική λειτουργία, μείωσε το οξειδωτικό στρες και άλλαξε τα επίπεδα νευροδιαβιβαστών όπως η γλουταμική, η ντοπαμίνη/εγκεφαλική σεροτονινίνη.

Η έκφραση του υποδοχέα GLP-1 στον εγκέφαλο ρυθμίστηκε επίσης προς τα πάνω (Koshal& Kumar, 2016b). Η ίδια ομάδα εξέτασε τη λιραγλουτίδη σε ένα διαφορετικό μοντέλο επιληψίας, το μοντέλο του κερατοειδούς ποντικού, όπου η ανάφλεξη προκλήθηκε από ηλεκτρική διέγερση.

Μετρώντας τις ίδιες παραμέτρους με την πρώτη τους μελέτη, βρήκαν το ίδιο προφίλ βελτιώσεων και νευροπροστατευτικών επιδράσεων στον εγκέφαλο (Koshal & Kumar, 2016a).

Στο μοντέλο ποντικιού με σύνδρομο aDravet, το οποίο είναι μια ανθεκτική μορφή επιληψίας που τυπικά προκαλείται από ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου Scn1a για το κανάλι νατρίου Nav1.1, η λιραγλουτίδη ανακούφισε σημαντικά τις κρίσεις που καταγράφηκαν στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG). Οι γνωστικές βλάβες βελτιώθηκαν και ο αριθμός των νεκρωτικών νευρώνων στον ιππόκαμπο μειώθηκε από το φάρμακο.

Η απόπτωση κινασοκασπάση-3 μειώθηκε και η δραστηριότητα mTOR βελτιώθηκε. Αυτό καταδεικνύει ότι η απόπτωση μειώθηκε και η σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα βελτιώθηκε. Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια προστατεύτηκαν με τη μείωση των επιπέδων BAX και την ενίσχυση των επιπέδων Bcl-2 (Liu et al., 2020). Βλέπε Koshalet al. (2018) για μια επισκόπηση σχετικά με αυτό το θέμα.

10|ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ GLP-1 ΣΕ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ ΑΝΔΕΜΙΔΩΣΗΣ

Υπάρχουν πολλά στοιχεία στη βιβλιογραφία ότι οι υποδοχείς GLP-1 έχουν προστατευτικές επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα και το εγκεφαλικό επεισόδιο και την ισχαιμία.

Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα αυτών των φαρμάκων υποδεικνύουν ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί να είναι χρήσιμα στη θεραπεία των θυμάτων εγκεφαλικού επεισοδίου. Η εξενδίνη-4 έδειξε καλή νευροπροστασία σε ένα παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο απόφραξης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (MCAO) σε αρουραίους.

Διαπιστώθηκε ότι η εξεντίνη-4 μείωσε την περιοχή του εγκεφάλου που εκφυλίστηκε μετά την πρόκληση του εγκεφαλικού. Στη λειτουργική βαθμολογία της κινητικής δραστηριότητας, η ομάδα που έλαβε φάρμακο είχε καλύτερες επιδόσεις (Li et al., 2009). Σε ένα μοντέλο παροδικής εγκεφαλικής ισχαιμίας σε γερβίλους, μετρήθηκε η επίδραση της θεραπείας με εξενδίνη-4 στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου.

Διαπιστώθηκε ότι η έκφραση του υποδοχέα GLP-1 αυξήθηκε μετά από 1 ημέρα και η ανοσοαντιδραστικότητα του υποδοχέα GLP{-1 βρέθηκε όχι μόνο σε πυραμιδικούς νευρώνες αλλά και σε αστροκύτταρα και στους ενδονευρώνες GABA. Η εξενδίνη-4 ανέστρεψε την προκαλούμενη από ισχαιμία υπερκινητικότητα, μείωσε την απώλεια νευρώνων και επίσης μείωσε τη μικρογλοιακή φλεγμονώδη ενεργοποίηση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (Leeet al., 2011).

Σε μια μελέτη επαναιμάτωσης εγκεφαλικού επεισοδίου MCAO σε αρουραίους, δοκιμάστηκαν τόσο η σεμαγλουτίδη όσο και η λιραγλουτίδη. Η λιραγλουτίδη εγχύθηκε ως βλωμός μείωσε το μέγεθος του εγκεφαλικού εμφράγματος έως και 90% και βελτίωσε τις νευρολογικές επιδόσεις με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Η σεμαγλουτίδη και η λιραγλουτίδη όταν χορηγήθηκαν υποδορίως μείωσαν το μέγεθος του εγκεφαλικού εμφράγματος κατά 63% και 48%, αντίστοιχα, και βελτίωσαν τις κινητικές βαθμολογίες 72- ώρα μετά την επέμβαση (Basalayet al., 2019).

Σε διαβητικούς αρουραίους, μια ανοδική ρύθμιση του επιπέδου πρωτεΐνης της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) και της οξειδάσης NADPH και καταστολή της έκφρασης της συνθάσης του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου (eNOS) βρέθηκε σε καρωτιδικές αρτηρίες αρουραίων μοντέλου διαβητικού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Η λιξισενατίδη ήταν σε θέση να μειώσει την απόκριση της φλεγμονής και να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση eNOS. Η έκφραση του iNOS και της NADPHoxidase μειώθηκε και οι νευρολογικές εξετάσεις έδειξαν βελτίωση στις κινητικές δεξιότητες (Abdel-Latif et al., 2018).

Μια περαιτέρω μελέτη εξέτασε το νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα της εξενδίνης-4 μετά από εστιακή εγκεφαλική ισχαιμία. Το φάρμακο μείωσε τον όγκο του εμφράγματος και βελτίωσε την κινητική εξασθένηση.

Μείωσε επίσης το οξειδωτικό στρες, την πρόκληση απόκρισης φλεγμονής και τον νευρωνικό θάνατο μετά την επαναιμάτωση (Teramotoet al., 2011). Σε μια μελέτη εγκεφαλικού επεισοδίου MCAO που δοκίμασε τα αποτελέσματα της εξεντίνης-4σε διαβητικούς αρουραίους, ο νευρωνικός θάνατος στον φλοιό μειώθηκε πολύ από το φάρμακο. Επιπρόσθετα, υπήρξε μείωση της μικρογλοιακής διήθησης και αύξηση του πολλαπλασιασμού νευρικών βλαστοκυττάρων που προκαλείται από εγκεφαλικό επεισόδιο και του σχηματισμού νευροβλαστών (Darsalia et al., 2012).

Μια ξεχωριστή μελέτη επιβεβαίωσε αυτά τα αποτελέσματα (Li et al., 2009). Επιπλέον, η εξενδίνη-4 ήταν προστατευτική όταν εφαρμόστηκε μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο MCAO ακόμη και σε υγιή και διαβητικά ποντίκια. Η απόκριση φλεγμονής στον εγκέφαλο μειώθηκε επίσης (Darsalia et al., 2014).

Το ανθρώπινο ανασυνδυασμένο GLP-1 είχε δοκιμαστεί στο ίδιο μοντέλο και έδειξε παρόμοια προστατευτικά αποτελέσματα (Jianget al., 2016). Μια μελέτη που δοκίμασε την εξενδίνη-4 και τη λιραγλουτίδη σε μοντέλο MCAOstroke σε διαβητικούς ποντικούς db/db έδειξε επίσης καλά νευροπροστατευτικά αποτελέσματα (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016). Σε μια μελέτη που δοκίμαζε τις επιδράσεις της εξεντίνης-4 σε ένα μοντέλο ποντικού με εγκεφαλικό επεισόδιο MCAO, τα ζώα έλαβαν θεραπεία εκτός από τον αναστολέα της πήξης βαρφαρίνη.

Ο νευροεκφυλισμός από εγκεφαλικό επεισόδιο που προκαλείται από το MCAO μειώθηκε πολύ και ο αιμορραγικός μετασχηματισμός που σχετίζεται με τη βαρφαρίνη μειώθηκε επίσης στους μύες. Η ενεργοποίηση της μικρογλοίας και τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον εγκέφαλο μειώθηκαν πολύ από το φάρμακο.

Επιπλέον, ο δεύτερος καταρράκτης σηματοδότησης PI3K/Akt/GSK-3 που ενεργοποιείται από την ινσουλίνη βελτιώθηκε λειτουργικά (Chen et al., 2016). Η λιραγλουτίδη είχε συγκρίσιμες προστατευτικές ιδιότητες σε ένα μοντέλο MCAO strokerat.

Η απόπτωση και το οξειδωτικό στρες μειώθηκαν στον εγκέφαλο, η κανονικοποιημένη με λιραγλουτίδη Akt και η δραστηριότητα των εξωκυτταρικών κινασών που ρυθμίζονται με σήμα (ERK) και οι κινάσες που σχετίζονται με φλεγμονή c-junNH2-τερματική κινάση (JNK) και p38 μειώθηκαν σε δραστηριότητα (Zhuet al ., 2016).

Δοκιμάσαμε τη σεμαγλουτίδη στο μοντέλο αρουραίου MCAO. Τα ζώα που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη εμφάνισαν μειωμένες βαθμολογίες νευρολογικών βλαβών σε αρκετές εργασίες κινητικότητας και δύναμης λαβής.

Το μέγεθος του εγκεφαλικού εμφράγματος μειώθηκε και η απώλεια νευρώνων στις περιοχές του ιππόκαμπου CA1 και CA3 και στην οδοντωτή έλικα μειώθηκε πολύ. Η χρόνια φλεγμονή όπως φαίνεται στα επίπεδα της ενεργοποιημένης μικρογλοίας και η δραστηριότητα του p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- Η οδός σηματοδότησης της φλεγμονής κΒ p65 μειώθηκε. Επιπλέον, βελτιώθηκε η σηματοδότηση αυξητικών παραγόντων όπως φαίνεται στα επίπεδα ενεργοποιημένου ERK1 και IRS-1 και μείωση της οδού σηματοδότησης απόπτωσης C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX και κασπάση-3 παρατηρήθηκε.

Η νευρογένεση έχει επίσης ομαλοποιηθεί στην οδοντωτή έλικα (Yang et al., 2019). Είναι σημαντικό ότι οι επιδράσεις του GLP-1 στις καρδιαγγειακές παραμέτρους βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητες από τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Σε μια μελέτη που δοκίμασε τη λιραγλουτίδη κατά μήκος μιας ομάδας μετφορμίνης σε διαβητικούς αρουραίους, διαπιστώθηκε ότι η μετφορμίνη δεν έδειξε συγκρίσιμες νευροπροστατευτικές ιδιότητες όπως η λιραγλουτίδη, παρόλο που και τα δύο φάρμακα έλεγχαν αποτελεσματικά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (Filchenkoet al., 2018).

11|ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή που δοκίμασε τη λιραγλουτίδη σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακούς κινδύνους (LEADERtrial), δοκιμάστηκαν οι επιδράσεις στα καρδιαγγειακά συμβάντα. Συνολικά 9340 ασθενείς παρατηρήθηκαν για 3,8 χρόνια.

Λιγότεροι ασθενείς πέθαναν από καρδιαγγειακά αίτια στην ομάδα λιραγλουτίδης (Marso et al., 2016). Σε μια ξεχωριστή διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή που δοκίμασε τον αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 ντουλαγλουτίδη (δοκιμή REWIND), 9900 άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου παρακολουθήθηκαν για 2 χρόνια και ελέγχονταν κάθε 6 μήνες για το σύνθετο πρωτογενές αποτέλεσμα εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου από καρδιαγγειακά ή άγνωστα αίτια.

Η δοκιμή έδειξε μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακών διαταραχών και ως δευτερεύον αποτέλεσμα, ο κίνδυνος ανάπτυξης γνωστικής εξασθένησης μειώθηκε κατά 14% με τη ντουλαγλουτίδη (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με αυτό το θέμα, συμβουλευτείτε τις κριτικές (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

Συμπερασματικά, όταν λαμβάνονται υπόψη οι λεπτομερείς πληροφορίες για τις μοριακές αλλαγές που προκαλούνται από τους αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 που παρατηρήθηκαν σε μελέτες σε ζώα και το εύρος των νευροπροστατευτικών ιδιοτήτων στο εγκεφαλικό επεισόδιο και την ισχαιμία που βρέθηκαν σε κλινικές μελέτες, τα στοιχεία είναι ισχυρά ότι τέτοια φάρμακα μπορεί να βοηθήσουν στη μείωση των κυτταροτοξικών επιδράσεων που εξελίσσονται στον εγκέφαλο μετά από εγκεφαλικό.

For more information:1950477648nn@gmail.com