Προστατευτική επίδραση του Tubuloside B στην επαγόμενη από TNF απόπτωση σε νευρωνικά κύτταρα

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Min DENG, Jin-yuan ZHAO, Xiao-dong JU, Peng-fei TU, Yong JIANG, Zheng-bin LI

Απόπτωσηπαίζει σημαντικό ομοιοστατικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές διεργασίες καθώς και στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος[1]. Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος μπορεί επίσης να συμβάλει σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, όπως εγκεφαλική ισχαιμία[2,3], νευροεκφυλιστικές διαταραχές, όπως νόσος Alzheimer, νόσος Parkinson, νόσος Huntington και αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση[4-7]. καθώς και καθυστερημένη εγκεφαλοπάθεια μετά από οξεία δηλητηρίαση από μονοξείδιο του άνθρακα[8]. Αρκετές σειρές αποδείξεων έχουν υποδείξει σθεναρά ότι το οξειδωτικό στρες, μια κυτταρική ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής και της εξάλειψης των ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS), οδήγησε σε απόπτωση και νέκρωση των νευρώνων[9-11]. Ως εκ τούτου, είναι πολύτιμο να εντοπιστούν ενώσεις που μπορούν να ανταγωνίζονται τη βλαβερή δράση του ROS και να δρουν ως αντιοξειδωτικό για την προστασία των νευρώνων απόαπόπτωση.

Tubuloside Bείναι ένα από τα φαινυλαιθανοειδή που απομονώνονται από τους μίσχους τουCistanchesalsa, ένα κινεζικό φυτικό φάρμακο, το οποίο είναι ένα σημαντικό ακατέργαστο φάρμακο που χρησιμοποιείται τόσο ως παράγοντας κατά του σεληνίου όσο και ως παράγοντας κατά της κόπωσης[12]. Αρκετά φαινυλαιθανοειδή έχει αποδειχθεί ότι διαθέτουν ιδιότητες δέσμευσης ελεύθερων ριζών και προστατεύουν τους τοξικούς τραυματισμούς που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες[13-15]. Ο παράγοντας άλφα νέκρωσης όγκου (TNF) είναι ένας τοξικός παράγοντας που παρεμβαίνει λόγω του σημαντικού του ρόλου στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Θάνατος είτε από νέκρωση είτεαπόπτωσηέχει παρατηρηθεί ως απόκριση στο TNF [16]. Πολλές μελέτες υποδεικνύουν ότι το οξειδωτικό στρες παίζει κρίσιμο ρόλο στον μηχανισμό των κυττάρων που διαμεσολαβούνται από τον TNFαπόπτωση. Αυξημένα επίπεδα ROS έχουν τεκμηριωθεί σε κύτταρα μετά από θεραπεία με TNF [17,18] και ο θάνατος με τη μεσολάβηση του TNF μπορεί να ανασταλεί από εκδικητές ελεύθερων ριζών[19]. Έτσι, μελετήσαμε αντουμπουλοσίδη Βμπορεί να προστατεύσει από το TNF που προκαλείταιαπόπτωσηκαι οξειδωτικό στρες σε καλλιεργημένα νευρωνικά κύτταρα SH-SY5Y.

Κιστάνουςsalsa (CA Mey) G Beck, ένα είδοςΚιστάνουςπου ανήκει στην οικογένεια Orobanchaceae, είναι ένα παρασιτικό φυτό ιθαγενές στα βορειοδυτικά της Κίνας. Ο μίσχος αυτού του φυτού είναι ένα σημαντικό παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο και χρησιμοποιείται για ανεπάρκεια νεφρών, γυναικεία υπογονιμότητα, νοσογόνο λευκόρροια, νευρασθένεια και γεροντική δυσκοιλιότητα λόγω αδράνειας του παχέος εντέρου. Τα κύρια ενεργά συστατικά αυτού του βοτάνου είναι το φαινυλαιθανοειδές γλυκοσίδιο[28]. Τα τελευταία χρόνια, τα αποτελέσματα αρκετών μελετών τόνισαν τη λειτουργία τουτουμπουλοσίδη Βστην προώθηση διαφόρων φαρμακολογικών και βιολογικών δραστηριοτήτων[13-15]. Ωστόσο, οι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί που αποτελούν τη βάση των δράσεων δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότιτουμπουλοσίδη Βείχε σημαντικές νευροπροστατευτικές επιδράσεις στην επαγόμενη από TNF απόπτωση στα SH-SY5Yneuronal κύτταρα διατηρώντας τη μιτοχονδριακή λειτουργία, μειώνοντας τη δημιουργία ROS, μειώνοντας το επίπεδο ενδοκυτταρικού ασβεστίου και αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της κασπάσης-3 μέσω ενός μηχανισμού αντιοξειδωτικού. Αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να είναι μέσω της ατομικής νευροπροστατευτικής δράσης τουτουμπουλοσίδη Βή την αλληλεπίδρασή του με άλλους παράγοντες και στη συνέχεια μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αναλογία τωναπόπτωσησε κύτταρα.

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα οξειδωτικά ή τα προοξειδωτικά είναι σημαντικοί ρυθμιστές τουαπόπτωσηκαι μπορεί να προκαλέσειαπόπτωση[29,30]. Το οξειδωτικό στρες είναι ένα κοινό στοιχείο απόπτωσης που προκαλείται από διάφορα ερεθίσματα όπως η έκθεση σε TNF και περιβαλλοντικές τοξίνες, τα οποία συνήθως δεν ασκούν άμεση οξειδωτική δράση. Ο κεντρικός ρόλος του οξειδωτικού στρες στοαπόπτωσηυποστηρίζεται έντονα από την ικανότητα διαφόρων κυτταρικών αντιοξειδωτικών να μπλοκάρουν την απόπτωση που προκαλείται από διάφορους παράγοντες[31]. Οι ενώσεις με αντιοξειδωτικές ιδιότητες θα μπορούσαν να έχουν προστατευτική δράση σε διαφορετικές καταστάσεις κυτταρικής δυσλειτουργίας μέσω της δέσμευσης των ελεύθερων ριζών[32]. Επιπλέον, αρκετοί φαινυλοπροπανοειδείς γλυκοσίδες αναφέρθηκε ότι διαθέτουν ιδιότητες δέσμευσης ελεύθερων ριζών και προστατεύουν τοξικούς τραυματισμούς που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες. Σύμφωνα με αυτήν την ιδέα, βρήκαμε ότιτουμπουλοσίδη Βμείωσε το επίπεδο του ROS που προκαλείται από το TNF, μπορεί να προστατεύσει τους νευρώνες απόαπόπτωσημε απευθείας σάρωση ενδοκυτταρικών αντιδραστικών ειδών οξυγόνου.

Πολλά στοιχεία υποδεικνύουν ότι μείζονες μεταβολές στη λειτουργία των μιτοχονδρίων εμπλέκονται κρίσιμα στην αποπτωτική διαδικασία[33]. Διαταραχές της ομοιόστασης του ασβεστίου και αλλοιώσεις του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης βρέθηκε ότι προάγουν το άνοιγμα του μεταβατικού πόρου της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (MPTP) ή επάγουν την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c μέσω μηχανισμών ανεξάρτητων από MPTP, που είναι άμεσα υπεύθυνοι για την ενεργοποίηση του αποπτωτικού καταρράκτη και μπορεί να προηγούνται του πυρηνικού σημάδια τουαπόπτωση[34]. Αυτές οι βιοχημικές αλλαγές μπορεί να προκύψουν από εναλλαγές στη λειτουργία των μιτοχονδρίων[35]. Τα γεγονότα πουτουμπουλοσίδη Βανέστειλε τη μείωση του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης και μείωσε την αύξηση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου που προκαλείται από τον TNF υποδηλώνουν ότι η τουμπουλοσίδη Β μπορεί να έχει την ικανότητα να εξουδετερώνει την τοξικότητα του TNF αναστέλλοντας το άνοιγμα του MPTP και καταστέλλοντας τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων.

Μπορούν να ξεκινήσουν εξωτερικά ερεθίσματααπόπτωσημέσω των παραπάνω μηχανισμών και μπορεί να συγκλίνει στο μονοπάτι της κασπάσης για να εκτελέσει την τελική φάση της αποπτωτικής διαδικασίας[36]. Η οικογένεια των πρωτεασών των κασπασών αποτελείται από τουλάχιστον 14 μέλη θηλαστικών που εκφράζονται συστατικά σε όλους σχεδόν τους κυτταρικούς τύπους ως ανενεργά προένζυμα (ζυμογόνα) που υποβάλλονται σε επεξεργασία και ενεργοποιούνται ως απόκριση σε μια ποικιλία προ-αποπτωτικών ερεθισμάτων[37]. Κασπάση{{4 Το }} είναι ένα μεταγενέστερο μέλος του καταρράκτη κασπάσης και λειτουργεί ως κεντρικός τελεστής στη φάση εκτέλεσης. Όταν η πρόδρομη πρωτεΐνη της κασπάσης-3 CPP32 ενεργοποιείται από σήματα ανάντη, όπως η απελευθέρωση του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος c, η ενεργή κασπάση-3διασπά συγκεκριμένα υπολείμματα ασπαρτικού σε πρωτεΐνες με διάφορες δομικές, οικιακές και ρυθμιστικές λειτουργίες[{{ 8}}]. Αυτά τα πρωτεολυτικά συμβάντα μπορούν να οδηγήσουν σε απόπτωση των κυττάρων και να συμβάλουν στον κατακερματισμό του DNA και στις πυρηνικές μορφολογικές αλλαγές. Έτσι, ουσίες που μπορούν να αναστείλουν τη δραστηριότητα της κασπάσης-3 ενδέχεται να προστατεύσουν τα κύτταρα από την απόπτωση[2,31]. Απότουμπουλοσίδη Βανέστειλε σημαντικά τη δραστηριότητα της κασπάσης-3 στα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με TNF, έχει νευροπροστατευτική ικανότητα.

Συμπερασματικά,τουμπουλοσίδη Βείχε μια πολυλειτουργική προστατευτική δράση σε κατεστραμμένους νευρώνες. Λόγω του ισχυρού τουαντι-απόπτωσηκαι δραστηριότητες αντιοξειδωτικού στρες, μπορεί να είναι για κλινική χρήση σε νευροεκφυλιστικές και νευρολογικές αναπηρίες που περιλαμβάνουν νευρώνεςαπόπτωση.