Πρωτεΐνη Prion: Το μόριο πολλών μορφών και προσώπων Μέρος 2

5. Πρωτεΐνη Prion και ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια

Στην προηγούμενη ενότητα, παρατηρήσαμε ότι τα νοκ-άουτ ζώα είναι πιο ευάλωτα στο οξειδωτικό στρες. Μελέτες υποστηρίζουν την ιδέα ότι το PrPC δρα ως αντιοξειδωτικό ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα της αναγωγάσης της γλουταθειόνης [117,118] και ρυθμίζοντας τη δισμουτάση υπεροξειδίου (SOD) μέσω της σύνδεσης ιόντων [119-123].

Το οξειδωτικό στρες είναι ένα φαινόμενο κατά το οποίο το σώμα παράγει πάρα πολλές ελεύθερες ρίζες και άλλα ενεργά οξειδωτικά κάτω από φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες, γεγονός που υπερβαίνει την ικανότητα κάθαρσης, προκαλώντας έτσι βλάβη στα κύτταρα και τους ιστούς. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι το οξειδωτικό στρες σχετίζεται στενά με πολλές ασθένειες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος του Αλτσχάιμερ κ.λπ.

Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν επισημάνει ότι μια μέτρια ποσότητα οξειδωτικού στρες μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της μνήμης. Μερικοί επιστήμονες πιστεύουν ότι μια μέτρια ποσότητα οξειδωτικού στρες μπορεί να διεγείρει τους νευρώνες να παράγουν περισσότερα αντιοξειδωτικά, βελτιώνοντας έτσι την ικανότητά τους να ανέχονται το οξειδωτικό στρες, προστατεύοντας τους νευρώνες από παρεμβολές από λανθασμένα σήματα και βελτιώνοντας έτσι τη μάθηση και τη μνήμη.

Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι μια μέτρια ποσότητα οξειδωτικού στρες μπορεί επίσης να προάγει το σχηματισμό και την ενίσχυση των συνάψεων, που είναι επίσης βασικός παράγοντας στη μνήμη. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ορισμένα ευεργετικά μόρια οξειδωτικού στρες μπορούν να διεγείρουν το σχηματισμό συνάψεων και να προάγουν την ενίσχυση των συνάψεων, βελτιώνοντας έτσι τις λειτουργίες μάθησης και μνήμης.

Επομένως, για να βελτιώσουμε τη μνήμη, δεν πρέπει να αντιστεκόμαστε υπερβολικά στο οξειδωτικό στρες. Μια μέτρια ποσότητα οξειδωτικού στρες είναι ευεργετική για τον ανθρώπινο οργανισμό και μπορεί να προωθηθεί και να αντιμετωπιστεί με την άσκηση και την κατανάλωση τροφών πλούσιες σε αντιοξειδωτικά. Ταυτόχρονα, πρέπει επίσης να δώσουμε προσοχή στον έλεγχο του βαθμού οξειδωτικού στρες και να διασφαλίσουμε ότι βρίσκεται εντός ενός μέτριου εύρους για να επιτύχουμε το καλύτερο αποτέλεσμα βελτίωσης της υγείας και της μνήμης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Τα ποντίκια PrP-knockout έδειξαν μειωμένη προστασία έναντι του ROS, ενώ τα ποντίκια που είχαν μολυνθεί με πριόν παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα οξειδωτικού στρες, πιθανότατα ως συνέπεια μιας απώλειας λειτουργίας PrPC [124-126].

Υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες, τα επίπεδα PrP mRNA αυξάνονται, πράγμα που σημαίνει ότι το οξειδωτικό στρες ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του PrPC [127]. Το ισχαιμικό εγκεφαλικό είναι μια κατάσταση όπου η απώλεια της ροής του αίματος σε μια περιοχή του εγκεφάλου προκαλεί υποξικές καταστάσεις και εγκεφαλική βλάβη [128].

Τα μοντέλα ζώων PrP-knockout που υποβλήθηκαν σε τοισχαιμία εμφάνισαν έντονη ισχαιμική βλάβη και μειωμένη πιθανότητα αναγέννησης, ενώ η πιθανότητα σύνθεσης PrPC είχε ως αποτέλεσμα υπερέκφραση PrPC και μειωμένη ισχαιμική βλάβη [127].

Μελέτες για τα ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση PrPC μπορεί να μειώσει το μέγεθος της βλάβης σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου, αποδίδοντας την PrPC σε προστατευτικό ρόλο στη βλάβη της ινισχαιμίας [129-135].

Μετά από μια ισχαιμική προσβολή, η PrPC σχετίζεται με νευροπροστατευτικές και αναγεννητικές διεργασίες αλληλεπιδρώντας με διάφορες κυτταροπλασματικές και διαμεμβρανικές πρωτεΐνες.

Μεταξύ άλλων, η PrPC έχει συσχετιστεί με την ανοδική ρύθμιση της εξωκυτταρικής ρυθμιζόμενης με σήμα κινάσης (ERK1/2) [133,136,137], την ενεργοποίηση της οδού φωσφατιδυλινοσιτολ3-κινάσης/πρωτεϊνικής κινάσης B/Akt (PI3K/Akt) [138– 142], τροποποίηση της τοξικότητας που προκαλείται από τον υποδοχέα N-methylD-aspartate (NMDA) [143], ενεργοποίηση της οδού cAMP-εξαρτώμενης από πρωτεϊνική κινάση Α (PKA) [144-146] και αλληλεπίδραση με την επαγόμενη από το στρες πρωτεΐνη 1 (STI1) [ 146], όλα καταλήγουν σε επιβίωση νευρώνων, ανάπτυξη νευριτών και νευροπροστασία.

Το PrPC είναι ένας υποδοχέας της κινάσης Fyn, ενός μέλους της οικογένειας των κινασών τυροσίνης Src (SFKs) [146]. Μέσω της ενεργοποίησης της κινάσης Fyn, η PrPC προκαλεί τοξικότητα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες που προκαλούνται από ολιγομερή [147-150] και προάγει την ανάπτυξη νευρίτη μέσω της φωσφορυλίωσης της περιοχής GluN2A του μορίου προσκόλλησης νευρωνικών κυττάρων (NCAM) [151].

Η κινάση Fyn και άλλα μέλη της οικογένειας SFK εμπλέκονται στην ισχαιμική βλάβη [152-155]. Η αναστολή των SFKs σε ένα παγκόσμιο μοντέλο ισχαιμίας και η αναστολή της φωσφορυλίωσης του GluN2A με τη μεσολάβηση Fyn σε ένα μοντέλο νεογνικού HII οδήγησε σε αυξημένη νευρωνική επιβίωση. 156-158] ενώ η υπερέκφραση του Fyn στο μοντέλο του νεογνικού HII οδήγησε σε αυξημένη εγκεφαλική βλάβη [159].

Η αναστολή των SFKs σε ένα μοντέλο ισχαιμίας ποντικού είχε επίσης ως αποτέλεσμα μειωμένο ισχαιμικό όγκο και βελτιωμένη εγκεφαλική λειτουργία μετά από πρόκληση [155].

Καθώς αυτό το αποτέλεσμα δεν παρατηρήθηκε σε ποντίκια Fyn-knockout, υποπτευόμαστε ότι οι συνδέτες εκτός από την κινάση Fyn μπορεί επίσης να επηρεάσουν την ανάκτηση της προσβολής ισχαιμίας [155]. Τα θραύσματα PrPC αποδείχθηκε επίσης ότι εμπλέκονται στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Τα θραύσματα Ν1 και Ν2 αποδείχθηκε ότι δρουν προστατευτικά υπό κυτταρικό στρες [160-162] και ρυθμίζουν την ηρεμία των νευρικών βλαστοκυττάρων στη νευρογένεση ενηλίκων κατά το εγκεφαλικό [163] ενώ τα θραύσματα C1 και C2 PrPC εμπλέκονται στη ρύθμιση της p{7}εξαρτώμενης απόπτωσης και κυτταρική επιβίωση [164]. Το θραύσμα C1 βρέθηκε να είναι εμπλουτισμένο σε μικρά EVs (EVs) όπου δρούσε παρόμοια στις πρωτεΐνες της επιφάνειας του ιού [165,166].

Εξαιτίας αυτού, μπορεί να επηρεάσει τη διακυτταρική ανταλλαγή πληροφοριών μεταξύ των sEV και των κυττάρων-στόχων τους καθώς και να συμβάλει στην πρόσληψή τους [63].Brenna et al. μελέτησε τις ομοιότητες μεταξύ της κυτταρικής πρόσληψης sEVs που προέρχονται από τον εγκέφαλο από ποντίκια PrP-knockout και ποντίκια άγριου τύπου μετά από εγκεφαλικό [128].

Έδειξαν ότι το sEVslacking PrP απορροφήθηκε σημαντικά γρηγορότερα με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και ταξινομήθηκαν πιο εύκολα σε λυσοσώματα από ότι τα sEV που περιείχαν PrP και θραύσμα C1 [128].

Το FragmentN1 βρέθηκε επίσης ότι εμπλέκεται στη ρύθμιση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ μικρογλοίας και άλλων εγκεφαλικών κυττάρων. Μια πρόσφατη in vitro μελέτη σε μια μικτή νευρωνική γενεαλογία και σύστημα συγκαλλιέργειας μικρογλοίας έδειξε ότι το τμήμα N1 διέγειρε μια αλλαγή στη μορφολογία και το μεταβολισμό των κυττάρων και προκάλεσε έκκριση Cxcl10 [167].

Επιπλέον, το θραύσμα N1 αποδείχθηκε ότι επηρεάζει τη μικρογλοία για να αλλάξει τη σύνθεση της μεμβράνης σε υψηλότερη περιεκτικότητα σε GM1 στις θέσεις αλληλεπίδρασης με τα γύρω κύτταρα σε συνκαλλιέργεια, αλλά μόνο κατά την άμεση επαφή κυττάρου σε κύτταρο [167].

Το θραύσμα N1 προτάθηκε επίσης για την προστασία των νευρώνων από την επαγόμενη από σταυροσπορίνη ενεργοποίηση της κασπάσης-3 σε ένα ισχαιμικό μοντέλο του αμφιβληστροειδούς χιτώνα αρουραίου [60]. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζονται από μελέτες in vitro όπου η έκφραση του PrPC ήταν προστατευτική έναντι της απόπτωσης που προκαλείται από σταυροσπορίνη ή ανισομυκίνη [144,146]. Το θραύσμα N1 σχετίζεται επίσης με τη νευροπροστασία σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, η οποία συζητείται με περισσότερες λεπτομέρειες στην επόμενη ενότητα.

Παρουσία αγκυροβολημένου PrPC, το ανασυνδυασμένο PrP (recPrP) μπορεί να προκαλέσει σηματοδότηση ERK1/2 και Akt σε μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα που μπορεί να υποστηρίζουν τη νευρωνική διαφοροποίηση [168], να προάγουν την ανάπτυξη νευρίτη και να διευκολύνουν την καθοδήγηση του αξονικού κώνου ανάπτυξης [169].

Πρόσφατα, αναφέρθηκε ότι το recPrP προάγει την ανάπτυξη νευριτών και τη μετανάστευση των κυττάρων Schwann μέσω της οδού ERK1/2 [170].

Η ενεργοποίηση περιελάμβανε υποδοχείς NMDA, πρωτεΐνη που σχετίζεται με υποδοχείς λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας-1 (LRP1), SFKs και υποδοχείς Trk. φαινόταν να λαμβάνει χώρα ανεξάρτητα από την αγκυρωμένη PrPC [170].

Σε αυτόν τον μηχανισμό, τα SFK έπαιξαν κρίσιμο ρόλο στη σηματοδότηση κυττάρων που εκκινείται από recPrP ενεργοποιώντας τους υποδοχείς Trk, οι οποίοι βρίσκονται ανάντη του ERK1/2 [170,171]. Αν και το recPrP στερείται γλυκοζυλίωσης, μπορεί να θεωρηθεί ότι είναι κατάλληλο ανάλογο του απορριπτόμενου PrP.

Η πρωτεΐνη πριόν και τα θραύσματα πρωτεΐνης πριόν συνδέονται με τη διακυτταρική επικοινωνία και σηματοδότηση, το οξειδωτικό στρες και τη νευροπροστασία και αποτελούν έναν ελκυστικό στόχο για τη θεραπεία και τη ρύθμιση αυτών των μηχανισμών. Ωστόσο, θα πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθούν οι επιδράσεις αυτών των μορίων στους αναφερόμενους μηχανισμούς.

6. Πρωτεΐνη Prion και Νευροεκφυλισμός

Ο νευροεκφυλισμός είναι η προοδευτική απώλεια της δομής ή της λειτουργίας των νευρώνων, η οποία μπορεί τελικά να συνεπάγεται κυτταρικό θάνατο. Σε μοριακό επίπεδο, ο νευροεκφυλισμός συνδέεται με τη συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών.

Η συσσώρευση πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων προκαλεί δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, προκαλεί οξειδωτικό στρες και τελικά προκαλεί χρόνια φλεγμονή. Ο νευροεκφυλισμός εμφανίζεται σε ασθένειες όπως η ασθένεια prion, η PD και η AD λόγω της συσσωμάτωσης των ισομορφών PrPSc [26,172,173], -syn [174-177] και A [178,179] και πρωτεΐνης tau [180-183], αντίστοιχα.

Η πρωτεΐνη πριόν ή θραύσματα πρωτεΐνης πριόν έχει βρεθεί ότι αλληλεπιδρούν με παράγοντες συσσωμάτωσης σε διαφορετικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, αλλά ο ρόλος τους εξαρτάται από τις συνθήκες που μελετήθηκαν [24,81,184,185].

Έχει αναφερθεί ότι το PrPC δεσμεύει ένα ευρύ φάσμα ολιγομερών πλούσιων σε φύλλα που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες [148-150].

Το PrPC εμπλέκει τον μεταβοτροπικό υποδοχέα γλουταμινικού 5 (mGluR5) και μεσολαβεί στην επαγόμενη από ολιγομερή τοξικότητα μέσω της κινάσης Fyn [175,186-188].

Η ενεργοποιημένη κινάση Fyn μπορεί να φωσφορυλιώσει τις υπομονάδες GluN2A και GluN2B των υποδοχέων NMDA, οι οποίοι στη συνέχεια υπερενεργοποιούνται και προκαλούν εισροή ασβεστίου και κυτταρικό θάνατο [20,189].

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι το PrPC μπορεί να ενεργοποιήσει την τοξικότητα του ολιγομερούς Α που προκαλείται από την κινάση Fyn μέσω αλληλεπίδρασης με το LRP1 [190]. Μια πρόσφατη μελέτη σε αυτό το πεδίο πρότεινε ότι, εκτός από το LRP1, αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει ενεργοποιημένη μια2-μακροσφαιρίνη και ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου ιστού [191].

Μελέτες έχουν υπονοήσει ότι η δέσμευση μεταξύ διαλυτών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων και PrPC προκαλεί νευροτοξικότητα και αναστέλλει τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση (LTP) [30,192]. Έχουν επίσης δημοσιευτεί αντίθετες μελέτες που δεν αναφέρουν σημαντική επίδραση των επιπέδων PrPC στην LTP που προκαλείται από Α σε ποντίκια PrP-knockout [193], κατάλυση κυττάρων ή υπερέκφραση PrP [194].

Οι λόγοι για αυτές τις αποκλίσεις είναι ασαφείς, αλλά θα μπορούσαν να οφείλονται στη χρήση διαφορετικών συστημάτων μοντέλων και τοξικών ή μη τοξικών ειδών [195]. Τα ολιγομερή συνδέονται με την PrPC σε δύο θέσεις δέσμευσης εντός του εύκαμπτου Ν-τερματικού τμήματος της PrPC, μεταξύ των υπολειμμάτων αμινοξέων 23– 27 και 92–110 [192,195,196]. Εκτός από τα ολιγομερή Α, η PrPC έχει αναφερθεί ότι είναι υποδοχέας για -syn ολιγομερή και συσσωματώματα tau.

Παρόμοια με τα ολιγομερή Α, η αγκυρωμένη PrPC δεσμεύει μικρά διαλυτά συσσωματώματα ή βραχύτερα ινίδια ολιγομερών -syn ή συσσωματωμάτων tau εντός του εύκαμπτου Ν-τερματικού τμήματος [30,175,185,197–199]. Το PrPC έχει επίσης αποδειχθεί ότι επανασυνδυάζει την πρόσληψη.

Ένα σύστημα μοντέλου που δεν είχε PrPC έδειξε χαμηλότερη πρόσληψη ινιδίων -syn και -syn σε σύγκριση με τους ελέγχους [177,185,197], με αποτέλεσμα λιγότερο -syn συσσώρευση, αστρογλοιακή ενεργοποίηση και απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στον εγκέφαλο ποντικών PrP-knockout [185].

Επιπλέον, τα ποντίκια PrP-knockout δεν εμφάνισαν διαταραχή LTP που προκαλείται από το syn, ενώ η θεραπεία με ένα αντι-PrPantibody απέτρεψε ελαττώματα LTP που προκαλούνται από syn σε ένα μοντέλο PD [175]. Αν και οι αναφερόμενες μελέτες υποστηρίζουν μια αλληλεπίδραση PrPC και -syn ολιγομερούς, οι La Vitola et al. έδειξε ότι το PrPC δεν ήταν υποχρεωτικό για τη μεσολάβηση των επιβλαβών επιδράσεων του ολιγομερούς -syn in vitroor in vivo [33].

Αν και η διαφορά δεν μπορούσε να εξηγηθεί στη μελέτη, θα μπορούσε επίσης να προκύψει λόγω της χρήσης διαφορετικού πρωτοκόλλου παρασκευής διαλυτών αδρανών ή της χρήσης διαφορετικών συστημάτων μοντέλων.

Η αγκυρωμένη PrPC αποδείχθηκε επίσης ότι δεσμεύει τα συσσωματώματα tau και φάνηκε να διευκολύνει την πρόσληψή τους [30.198.200]. Η απουσία PrPC ή η προεπεξεργασία με αντισώματα αποκλεισμού antiPrP αποδείχθηκε ότι μειώνει την πρόσληψη ανασυνδυασμένων συσσωματωμάτων tau και καταργεί την τοξικότητα που προκαλείται από τα συσσωματώματα tau [30.198.200].

Μελέτες σχετικά με το ανασυνδυασμένο τμήμα PrP N1 σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες έχουν δείξει ότι αυτά τα μόρια μπορούν να δεσμεύσουν τοξικά ολιγομερή Α σε περιοχές μεταξύ των υπολειμμάτων αμινοξέων 23-31 και 95-105.

Το θραύσμα N1 εξουδετερώνει τα τοξικά ολιγομερή Α δεσμεύοντάς τα στον εξωκυτταρικό χώρο και μειώνει την επαγόμενη από ολιγομερή τοξικότητα [61,195,201-204]. Οι προστατευτικές επιδράσεις του θραύσματος Ν1 έχουν επίσης παρατηρηθεί in vivo σε ποντίκια που εκτέθηκαν σε οξεία επαγόμενη από Α τοξικότητα [203]. Ο Beland και οι συνεργάτες του παρατήρησαν αυξήσεις στη διάσπαση του PrPC στους εγκεφάλους ασθενών με AD [205].

Καθώς το θραύσμα Ν1 δεσμεύει άφθονα τα ολιγομερή Α, μπορεί να υποδειχθεί ότι η διάσπαση δρα προστατευτικά στην ανάπτυξη ασθενειών [205] ενώ η αναστολή της παραγωγής Ν1 προάγει την εξέλιξη της AD [42].

Η απόρριψη PrP μειώνει το επίπεδο της αγκυροβολημένης PrPC στα κύτταρα [78]. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα ένα μειωμένο επίπεδο του υποστρώματος για αντιγραφή πριόν και ένα μειωμένο επίπεδο του υποδοχέα για τα τοξικολιγομερή [85,206].

Παρόμοια με το θραύσμα N1, το shed PrP πιστεύεται επίσης ότι είναι προστατευτικό σε ασθένειες πριόν και άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες [40,79,81]. Όπως αναφέρθηκε στην προηγούμενη ενότητα, το recPrP είναι παρόμοιο με το shed PrP.

Αν και του λείπουν γλυκάνες, η συνταγή μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μοντέλο για την πρόβλεψη του ρόλου της αποβολής PrP σε ασθένειες. Το RecPrP βρέθηκε να αυξάνει την ανάπτυξη των συνάψεων και την ανάπτυξη νευριτών παρουσία αγκυρωμένου PrPC [170,207].

Παρόμοια με το θραύσμα N1, το recPrP ανέστειλε επίσης το σχηματισμό ολιγομερούς Α και εξουδετέρωσε την τοξικότητα του ολιγομερούς Α σε ένα μοντέλο AD [203]. Μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν το recPrP και τα παράγωγά του έδειξαν ότι τόσο η αμινοτελική όσο και η καρβοξυτελική περιοχή της PrP απαιτούνται για την αποτελεσματική αναστολή της επιμήκυνσης ινιδίων Α [202,208] και υποστηρίζουν τον προστατευτικό ρόλο της αποβολής PrP στην αναστολή του σχηματισμού ινιδίων Α.

Το RecPrP αποδείχθηκε επίσης ότι δεσμεύει συσσωματώματα tau και συνολιγομερή και μπορεί να εξουδετερώσει την τοξικότητά τους [30]. Αν και η απόρριψη PrPC δρα προστατευτικά, η ενισχυμένη αποβολή PrPC θα μπορούσε να οδηγήσει σε αρνητική βιολογική δραστηριότητα όπως φλεγμονή στο ΚΝΣ [83,209]. Οι Jarosz-Griffiths et al. [82] πρόσφατα ανέφερε για τον προστατευτικό ρόλο του PrPshedding.

Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι η μείωση του ADAM10 με τη μεσολάβηση του siRNA μείωσε την αποβολή PrPC και αύξησε τη δέσμευση ολιγομερούς A ενώ η ασιτρετίνη προώθησε την απόρριψη PrPC και μείωσε τη δέσμευση ενός ολιγομερούς στα κύτταρα νευροβλαστώματος και σε πολυδύναμα βλαστοκύτταρα που προκαλούνται από τον άνθρωπο [82].

Σε μια πρόσφατη εργασία των Linsenmeier et al., οι ερευνητές αξιολόγησαν τον ρόλο των αδιάφορων μοντέλων απορρόφησης PrP [81]. Χρησιμοποιώντας ένα πολυκλωνικό αντίσωμα sPrPG228 που αναγνώρισε ειδικά το PrP ποντικού που τελειώνει με G228 [210], έδειξαν ότι σε ποντίκια που πάσχουν από πριόν, απέκλεισαν το PrPcolocalized με PrPSc σε αμυλοειδείς πλάκες. Παρόμοια με το μοντέλο της νόσου πριόν, το απορριμμένο PrP κατανεμήθηκε επίσης σε εναποθέσεις Α στους εγκεφάλους ποντικών 5xFAD όπου βρέθηκε συνδεδεμένο με ολιγομερή Α και εμφανίστηκε στο κέντρο πολλών αμυλοειδών πλακών.

Λόγω της γνώσης σε αυτόν τον τομέα μέχρι στιγμής, οι συγγραφείς πρότειναν ότι η φυσιολογικά απορριπτόμενη PrP μπορεί να δρα προστατευτικά σε ασθένειες πριόν και AD αναστέλλοντας τοξικά ολιγομερή ή/και κατακρημνίζοντάς τα χωρίς τοξικές εναποθέσεις [81,211].

Το RecPrP και το N1 μπορεί επίσης να αναστείλουν τον ολιγομερισμό Α, να εξουδετερώσουν την κυτταροτοξικότητα των προϋπαρχόντων ολιγομερών Α, να αποτρέψουν τη σύνδεση ολιγομερών με το PrPC της κυτταρικής επιφάνειας και να διασώσουν την επαγόμενη από την Α εξασθένηση του LTP [212].

Καθώς το recPrP και το N1 περιέχουν και τα δύο προτεινόμενες θέσεις δέσμευσης πρωτεϊνικών ολιγομερών, και τα δύο μόρια αναφέρθηκε ότι δεσμεύουν επίσης ολιγομερή -syn και μεσολαβούν στη συνομαδοποίηση ολιγομερών -syn και σχετιζόμενων με AD αμυλοειδών ολιγομερών [199].

Το PrPC είναι εμπλουτισμένο σε εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs) [128,213,214]. Λίγα είναι γνωστά σχετικά με τις φυσιολογικές λειτουργίες του PrPC στα EVs. Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ότι τα PrPC inEVs προστατεύουν τα κύτταρα από την τοξικότητα Α [214-217].

Ο μηχανισμός πίσω από την εξουδετέρωση των τοξικών ολιγομερών Α από EVs δεν είναι γνωστός. Ωστόσο, θεωρείται ότι είναι παρόμοιο με τη διαδικασία που διαμεσολαβείται από recPrP ή N1-.

Έχει προταθεί ότι η εξωσωματική PrPC συλλαμβάνει ολιγομερή Α στη Ν-τερματική περιοχή PrP (υπολείμματα αμινοξέων 23-31 και 95-105) [203], εξουδετερώνει τα ολιγομερή, προάγει το σχηματισμό ινιδίων Α και ρυθμίζει προς τα πάνω την εσωτερίκευση και την αποικοδόμηση των συσσωματωμάτων από μικρογλοία [214-217].

Καθώς το recPrP και το αγκυροβολημένο PrPChave αποδείχθηκε ότι δεσμεύουν τα ολιγομερή tau και -syn [30], τα εξωσωματικά PrP αναμένεται να δραστηριοποιούνται με τον ίδιο τρόπο. Με τη δέσμευση ελεύθερων τοξικών ολιγομερών tau ή -syn στον εξωκυτταρικό χώρο, τα εξωσωματικά PrPs αποτρέπουν τη δέσμευση τοξικών ολιγομερών σε αγκυρωμένη PrPC και αναστέλλουν την τοξική σηματοδότηση στο ΚΝΣ ασθενών με ασθένειες.

Τα εξωσώματα που σχετίζονται με το PrPSc είναι μολυσματικά και ενέχουν κίνδυνο εξάπλωσης της νόσου του πριόν [218-222]. Αν και δεν υπάρχει ακόμη άμεση μελέτη, η εξωσωματική PrPC μπορεί επίσης να προκαλέσει φλεγμονή του ΚΝΣ. Χρειάζεται να γίνει περισσότερη δουλειά για να εξεταστούν άλλες βιολογικές δραστηριότητες που μπορεί να έχει η εξωσωματική PrPC.

For more information:1950477648nn@gmail.com