Προγνωστική αξία της ακουαπορίνης ούρων 2 για οξεία νεφρική βλάβη σε ασθενείς με οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια Ⅱ

3. Αποτελέσματα

3.1. Χαρακτηριστικά Ασθενούς

Συνολικά, διερευνήθηκαν 189 ενήλικες ασθενείς (129 άνδρες και 60 γυναίκες).ΑΚΙδιαγνώστηκε σε 69 (36,5%) ασθενείς. Σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα χωρίς ΑΚΙ, αυτοί στην ομάδα ΑΚΙ είχαν τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία, είχαν λιγότερες πιθανότητες να έχουν LVEF και περισσότερες πιθανότητες να έχουνχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) ή υπέρταση και είχε υψηλότερη αρχική τιμήκρεατινίνη ορού, πιο χαμηλααιμοσφαιρίνη, καιυψηλότερα επίπεδα καλίου(p < 0.05). Όσον αφορά τους βιοδείκτες ενδιαφέροντος, η διάμεσοςεπίπεδα BNP ορούήταν 1210 pg/mL και 479 pg/mL, και τα διάμεση επίπεδα UAQP2 ήταν 61,5 ng/mL και 30,9 ng/mL, αντίστοιχα, στοΑΚΙ και μη ΑΚΙομάδες (p < {{0}}.001). Για να αντισταθμιστεί η διακύμανση στην αραίωση των ούρων, οι τιμές UAQP2 των ούρων προσαρμόστηκαν σύμφωνα με το UCr. Τα διάμεση επίπεδα UAQP2/Cr στις ομάδες AKI και μη AKI ήταν 1,09 fmol/mg και 0,35 fmol/mg, αντίστοιχα (p < 0,001, Πίνακας 1). Επιπλέον, τα επίπεδα τόσο της BNP όσο και της UAQP2 στον ορό αυξήθηκαν με τη σοβαρότητα της AKI (Εικόνα 1).

ΠΟΣΟ ΧΡΟΝΟΣ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΕΡΓΑΣΕΙ ΤΟ CISTANCHE ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ;

Πίνακας 1. Βασικά χαρακτηριστικά ασθενών που εισήχθησαν λόγω καρδιακής ανεπάρκειας με ή χωρίς AKI.

AKI%2γοξεία νεφρική βλάβη; BNP,νατριουρητικό πεπτίδιο εγκεφάλου; Hb,αιμοσφαιρίνη; LVEF, κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας. MAP, μέση αρτηριακή πίεση. UAQP2, απέκκριση στα ούρα της ακουαπορίνης 2; UCr,κρεατινίνη ούρων; WBC, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων. Τα συνεχή δεδομένα παρουσιάζονται ως μέση ± τυπική απόκλιση ή διάμεσος (25ο, 75ο εκατοστημόριο).

Εικόνα 1. Επίπεδα BNP (α) ορού και AQP2 (β) ούρων σε όλα τα στάδια KDIGO. Συντομογραφίες: AQP2, aquaporin 2; BNP, νατριουρητικό πεπτίδιο εγκεφάλου. KDIGO, Νεφρική Νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων. Συντομογραφίες: BNP, νατριουρητικό πεπτίδιο εγκεφάλου. UAQP2, απέκκριση στα ούρα της ακουαπορίνης 2; UCr, κρεατινίνη ούρων. Εικόνα 1. Επίπεδα BNP ορού (α) και AQP2 (β) ούρων σε όλα τα στάδια KDIGO. Συντομογραφίες: AQP2, aquaporin 2; BNP, νατριουρητικό πεπτίδιο εγκεφάλου; KDIGO, Νεφρική Νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων. Συντομογραφίες: BNP, νατριουρητικό πεπτίδιο εγκεφάλου. UAQP2, απέκκριση στα ούρα της ακουαπορίνης 2; UCr, κρεατινίνη ούρων.

Περίπου οι μισοί ασθενείς με ΑΚΙ είχαν ΑΚΙ σταδίου 2 ή 3 (Πίνακας 2). Τελικά, επτά (11,1%) από τους ασθενείς με ΑΚΙ υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση. Συνολικά 24 ασθενείς είχαν σύνθετη έκβαση ΑΚΙ και ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα. Οι ασθενείς στην ομάδα AKI είχαν σημαντικά μεγαλύτερη παραμονή στο νοσοκομείο. Οι ασθενείς έτειναν επίσης να έχουν υψηλότερη ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα, υψηλότερη επανεισδοχή εντός 180 ημερών και υψηλότερη επανεισδοχή εντός 365 ημερών σε σχέση με τους συναδέλφους τους χωρίς AKI, αν και η διαφορά ήταν μη σημαντική (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Ενδονοσοκομειακή έκβαση και ποσοστό επανεισδοχής ασθενών που εισήχθησαν λόγω καρδιακής ανεπάρκειας με ή χωρίς AKI.

3.2. Σύλλογος ορού BNP, UAQP2, και ο κίνδυνος του AKI

Όταν οι γνωστοί κίνδυνοι ΑΚΙ δεν προσαρμόστηκαν, το υψηλότερο BNP ορού, το UAQP2 και το κανονικοποιημένο UAQP2 συσχετίστηκαν σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο ΑΚΙ (Μοντέλο 1 του Πίνακα 3). Αυτοί οι βιοδείκτες παρέμειναν σημαντικά συνδεδεμένοι με τον κίνδυνο ΑΚΙ παρά τις περαιτέρω προσαρμογές για όλες τις συμμεταβλητές (Μοντέλο 5 του Πίνακα 3). Αντίθετα, η συσχέτιση μεταξύ αυτών των τριών βιοδεικτών και του κινδύνου του σύνθετου αποτελέσματος (Στάδιο 3 AKI και ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα) δεν ήταν σημαντική με την προσαρμογή για συμμεταβλητές.

Πίνακας 3. Συσχέτιση των BNP, UAQP2 και UAQP2/Cr με τον κίνδυνο AKI και το σύνθετο του AKI σταδίου 3 και ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα

Πίνακας 4. Διάκριση μεταξύ του AKI και του σύνθετου του AKI σταδίου 3 και της ενδονοσοκομειακής θνησιμότητας: Ανάλυση χαρακτηριστικής καμπύλης λειτουργίας του δέκτη των βιοδεικτών καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής δυσλειτουργίας.

3.4. 180-Ποσοστά επιβίωσης ημέρας υποομάδων με υψηλούς και χαμηλούς βιοδείκτες

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, αντίστοιχα (Πίνακας 4). Ωστόσο, είτε το UAQP2 κανονικοποιήθηκε είτε όχι, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στα ποσοστά επιβίωσης 180-ημέρας των υψηλών έναντι των χαμηλών υποομάδων (Εικόνα 3).

Σχήμα 3. Σωρευτικά ποσοστά θνησιμότητας κατά τη διάρκεια 180-ημερήσιας παρακολούθησης ασθενών, με διαστρωμάτωση της βέλτιστης αποκοπής του UAQP2 (a) και του UAQP2/UCr (b). Συντομογραφίες: UAQP2, απέκκριση στα ούρα της ακουαπορίνης 2; UCr, κρεατινίνη ούρων.

4. Συζήτηση

Από ό,τι γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αξιολογεί τα επίπεδα UAQP2 στο AKI μεταξύ ασθενών CCU με ADHF. Ανεξάρτητα από το αν κανονικοποιήθηκαν από το UCr, τα επίπεδα UAQP2 ήταν σημαντικά υψηλότερα σε αυτούς με AKI από ό,τι σε εκείνους χωρίς. Επιπλέον, τα επίπεδα UAQP2 αυξήθηκαν με το στάδιο AKI. Ακόμη και μετά την προσαρμογή της ηλικίας, του φύλου, του σακχαρώδους διαβήτη, της υπέρτασης, της μέσης αρτηριακής πίεσης, του LVEF και της βασικής κρεατινίνης, το επίπεδο UAQP2 συσχετίστηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης AKI. Το UAQP2 έδειξε επίσης δίκαιη διακριτική AKI και το σύνθετο αποτέλεσμα του AKI σταδίου 3 και της ενδονοσοκομειακής θνησιμότητας. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν τη διαγνωστική δυνατότητα του UAQP2 στο AKI για άτομα με ADHF.

Η νευροορμονική ενεργοποίηση παίζει βασικό ρόλο στο καρδιονεφρικό σύνδρομο. Καθώς η καρδιακή ανεπάρκεια γίνεται πιο σοβαρή, η αρτηριακή πίεση μειώνεται και η νεφρική αιμάτωση επιδεινώνεται, προκαλώντας την ενεργοποίηση του συστήματος βαροϋποδοχέα και ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, αντίστοιχα [34]. Η νευροορμονική ενεργοποίηση επιδεινώνει περαιτέρω την ήδη εξασθενημένη καρδιακή λειτουργία, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε περαιτέρω επιδείνωση της λειτουργίας των οργάνων-στόχων, σχηματίζοντας έναν φαύλο κύκλο [35]. Μεταξύ των πολύπλοκων οδών νευροορμονικής ενεργοποίησης, η AVP παίζει σημαντικό ρόλο στην καρδιακή ανεπάρκεια [36]. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, οι μειώσεις του αποτελεσματικού όγκου του κυκλοφορικού αίματος προκαλούν παράδοξα αύξηση [37,38]. Στο νεφρό, η AVP δεσμεύεται στον υποδοχέα V2, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης, προκαλώντας περαιτέρω φωσφορυλίωση του AQP2 μέσω πρωτεϊνικής κινάσης Α και μεταφέροντας το AQP2 στην κορυφαία μεμβράνη των κύριων κυττάρων [39,40]. Η κατακράτηση νερού που προκαλείται από την AVP και η αραιωτική υπονατριαιμία επικρατούν σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση [41,42]. Συγκεκριμένα, το επίπεδο UAQP2 συνδέεται στενά με το AQP2 στο νεφρό [23,24]. Τα ευρήματά μας συνάδουν με τις τρέχουσες θεωρίες σχετικά με τον παθοφυσιολογικό ρόλο της AVP στο καρδιονεφρικό σύνδρομο και υποστηρίζουν τη διαγνωστική αξία του UAQP2 για την ανίχνευση AKI σε ασθενείς με ADHF.

Η AKI είναι κοινή σε άτομα με ADHF και η παραδοσιακή διάγνωση της AKI μέσω της μεθόδου κρεατινίνης περιορίζεται από την καθυστέρηση 24-72 ωρών από την έναρξη έως την αύξηση [13]. Προηγούμενες μελέτες έχουν υποστηρίξει επίσης τη χρήση βιοδεικτών για τη βελτίωση της διάγνωσης και της πρόγνωσης της ΑΚΙ στον βαρέως πάσχοντα πληθυσμό [43,44]. Οι κλινικοί γιατροί μπορούν να εφαρμόσουν νεφροπροστατευτικά μέτρα για να βελτιώσουν τα αποτελέσματα των ασθενών εάν το AKI αναγνωριστεί έγκαιρα [6]. Αν και ορισμένοι ειδικοί έχουν εκφράσει αμφιβολίες σχετικά με τη χρήση βιοδεικτών για την ανίχνευση AKI σε ασθενείς με ADHF λόγω της ασυνέπειάς τους, το τρέχον εύρημα της αύξησης του UAQP2 στο AKI σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι πολλά υποσχόμενο λόγω του πιθανού θεραπευτικού του ρόλου. Επί του παρόντος, ανταγωνιστές του υποδοχέα V2, όπως η τολβαπτάνη, είναι εμπορικά διαθέσιμοι και χρησιμοποιούνται για ασθενείς με παθήσεις που κυμαίνονται από ανθεκτική στην καρδιακή ανεπάρκεια έως συμβατικά διουρητικά [45]. Μια πρόσφατη μελέτη των Imamura et al. προτείνεται η χρήση του UAQP2 για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην τολβαπτάνη σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια [46]. Σε έναν σχετικά διατηρημένο αγωγό συλλογής, η AVP του πλάσματος διεγείρει τη φωσφορυλίωση του AQP2 και τη μεταφορά στην κορυφαία μεμβράνη των κύριων κυττάρων και το UAQP2 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως λειτουργικός βιοδείκτης για τον αγωγό συλλογής [46]. Αντίθετα, το UAQP2 είναι σχεδόν μη ανιχνεύσιμο σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με τολβαπτάνη, όπως ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ ή διαβητική νεφροπάθεια, πιθανώς λόγω της επιδείνωσης της λειτουργίας του αγωγού συλλογής [46-49]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη πρότεινε επίσης αλλαγές στο UAQP2 που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της απόκρισης της τολβαπτάνης σε ασθενείς με αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο [50]. Το εύρημα των αυξημένων επιπέδων UAQP2 σε ασθενείς με AKI με ADHF μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό ενός εφικτού υποψηφίου για ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με τολβαπτάνη. Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας της τολβαπτάνης ήταν ευνοϊκό και οι ασθενείς παρουσίασαν μόνο μικρές παρενέργειες, όπως δίψα και ξηροστομία [51]. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την αξιολόγηση της χρήσης της θεραπείας με καθοδηγούμενη τολβαπτάνη με UAQP2- σε ασθενείς με ADHF με AKI.

Η ανύψωση UAQP2 σε AKI που προκαλείται από ADHF μπορεί να μην είναι καθολική σε όλα τα σενάρια AKI. Οι μειώσεις των εξωσωματικών επιπέδων UAQP2 έχουν μετρηθεί σε πολλά ζωικά μοντέλα AKI, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών βλαβών που προκαλούνται από I/R, λιποπολυσακχαρίτες (LPS), επαγόμενες από σισπλατίνη και γενταμυκίνη [30-32,39,52]. Οι Asvapromtada et al. ανέφεραν σημαντικά μειωμένα επίπεδα εξωσώματος UAQP2 κατά τη διάρκεια σοβαρής ΑΚΙ που προκαλείται από I/R. Η κορυφαία διακίνηση του AQP2 στο κύριο κύτταρο μειώνεται επίσης σε νεφρική βλάβη που προκαλείται από I/R. Επιπλέον, σε μονόπλευρους αρουραίους I/R AKI, αναφέρθηκαν μειωμένη ωσμωτικότητα ούρων και αυξημένος όγκος ούρων, υποδηλώνοντας σοβαρό ελάττωμα συγκέντρωσης στα ούρα [30]. Επιπλέον, σε AKI που προκαλείται από LPS, η έκφραση του AQP2 μειώνεται επίσης παρά την αξιοσημείωτη αύξηση των επιπέδων AVP στον ορό [53]. Μια εξήγηση για μια τέτοια διαφορά στα επίπεδα UAQP2 μπορεί να είναι η ποικίλη παθοφυσιολογία του AKI. Το AKI είναι ένα σύνδρομο με ετερογενείς αιτιολογίες και διαφορετικά μοντέλα AKI έχουν ποικίλους μηχανισμούς νεφρικής βλάβης. Για παράδειγμα, η AVP παίζει ουσιαστικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των AKI που σχετίζονται με την ADHF αλλά πολύ λιγότερο σε άλλους τύπους AKI. Σε μονόπλευρη I/R AKI, μια αύξηση της ενδοθηλίνης-1 μπορεί να αναστείλει την επαγόμενη από την AVP διαπερατότητα νερού μέσω υποδοχέων ενδοθηλίνης τύπου Β [30,54]. Επιταχυνόμενη αποικοδόμηση της πρωτεΐνης AQP2 προτάθηκε για την επαγόμενη από LPS AKI [53]. Μια άλλη πιθανή εξήγηση μπορεί να είναι ο διαφορετικός χρονισμός της μέτρησης του UAQP2 σε σχέση με το συμβάν έναρξης. Μετρήσαμε το UAQP2 όταν οι ασθενείς εισήχθησαν στη CCU, ενώ μειωμένα επίπεδα UAQP2 μπορεί να παρατηρηθούν την 7η ημέρα σε ένα αμφίπλευρο μοντέλο I/R αρουραίων. Η διαδοχική μέτρηση του UAQP2 σε ασθενείς με ADHF μπορεί να προσφέρει περισσότερες πληροφορίες. Σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες, οι οποίες μέτρησαν το εξωσωματικό UAQP2, αναλύσαμε το συνολικό UAQP2 σε αυτή τη μελέτη. Το AQP2 υπάρχει τόσο σε διαλυτή μορφή όσο και σε μορφή δεσμευμένη στη μεμβράνη στα ούρα και το UAQP2 εντοπίζεται κυρίως στο εξώσωμα χαμηλής πυκνότητας [55]. Το UAQP2 στο εξώσωμα είναι επομένως ανάλογο με τα επίπεδα του UAQP2 στο σύνολό του [20,55]. Παρόμοια με το διαλυτό UAQP2, το επίπεδο του εξωσωματικού UAQP2 συσχετίζεται με το επίπεδο του νεφρικού AQP2 [56]. Η ELISA χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη μας για τον ποσοτικό προσδιορισμό του UAQP2, το οποίο μετρά τόσο τις εξωσωματικές όσο και τις διαλυτές μορφές του UAQP2 με καλή απόδοση [57]. Αν και η εξωσωματική μέτρηση UAQP2 μπορεί να είναι καλή υποψήφια, η βέλτιστη μέθοδος για την απομόνωση των εξωσωμάτων εξακολουθεί να συζητείται [58]. Απαιτείται περαιτέρω μελέτη.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, μετρήσαμε το UAQP2 μόνο μία φορά για να προβλέψουμε το AKI σε ασθενείς με ADHF. Η διαδοχική μέτρηση των βιοδεικτών μπορεί να αντανακλά καλύτερα τη νεφρική βλάβη και να βελτιώσει την προγνωστική ισχύ. Επιπλέον, τα επίπεδα AVP στο πλάσμα δεν ήταν διαθέσιμα στη μελέτη μας. Δεύτερον, τόσο οι ρόλοι όσο και η έκφραση του UAQP2 στο AKI με ADHF απαιτούν πρόσθετη διερεύνηση. Ο μηχανισμός της έκκρισης των ούρων του AQP2 δεν είναι ακόμη ελάχιστα κατανοητός. Περαιτέρω μοντελοποίηση ζώων μπορεί να βοηθήσει στην προέκταση του ακριβούς μηχανισμού και των εφαρμογών του UAQP2 σε ADHF με AKI. Τρίτον, τα εξωσώματα ούρων δεν αξιολογήθηκαν στη μελέτη μας λόγω τεχνικών περιορισμών. Τέλος, δικαιολογούνται πρόσθετες προοπτικές δοκιμές για τη διερεύνηση της χρήσης του UAQP2 για το AKI, δεδομένου του μικρού μεγέθους δείγματος και του σχεδιασμού παρατήρησης της μελέτης μας.

5. Συμπεράσματα

Συνοπτικά, το UAQP2 επιδεικνύει αποδεκτή διακριτική δύναμη για την πρώιμη ανίχνευση του AKI σε ασθενείς με ADHF, καθώς και BNP ορού. Επιπλέον, ο συνδυασμός των δύο δεικτών μπορεί να χρησιμεύσει ως νέος, μη επεμβατικός βιοδείκτης για τη διαφοροποίηση του AKI. Ο συνδυασμός είχε το υψηλότερο AUROC. Έτσι, έχει τη δυνατότητα για έγκαιρη αναγνώριση του ΑΚΙ. Απαιτείται περαιτέρω μελέτη για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ των επιπέδων UAQP2 και της ανταπόκρισης της τολβαπτάνης στο AKI για ασθενείς με ADHF.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, C.-HC and Y.-CC; μεθοδολογία, C.-HC και Y.-CC; λογισμικό, M.-JC; επικύρωση, GK και C.-CL; επίσημη ανάλυση, M.-JC, GK and C.-CL; έρευνα, P.-CF και C.-HC; πόροι, M.-JC, C.-HC και Y.-CC; επιμέλεια δεδομένων, M.-JC; σύνταξη-προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, M.-JC; συγγραφή-κριτική και επιμέλεια, M.-JC και C.-HC; οπτικοποίηση, C.-HC; εποπτεία, C.-HC; διαχείριση έργου, C.-HC; απόκτηση χρηματοδότησης, C.-HC και M.-JC Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Υπουργείο Επιστήμης και Τεχνολογίας και το Ερευνητικό Πρόγραμμα Νοσοκομείου Chang Gung Memorial (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 και CORPG5H0081).

Δήλωση Επιτροπής Θεσμικής Αναθεώρησης: Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις οδηγίες της Διακήρυξης του Ελσίνκι και εγκρίθηκε από το Συμβούλιο Θεσμικής Αναθεώρησης του Νοσοκομείου Chang Gung Memorial. (αρ. 201401993B0, εγκρίθηκε στις 6 Φεβρουαρίου 2017).

Δήλωση Ενημερωμένης Συναίνεσης: Λήφθηκε ενημερωμένη συγκατάθεση από όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Τα δεδομένα που παρουσιάζονται σε αυτή τη μελέτη είναι διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος από τον αντίστοιχο συγγραφέα. Τα δεδομένα δεν είναι δημόσια διαθέσιμα λόγω περιορισμών απορρήτου/δεοντολογίας.

Ευχαριστίες: Οι συγγραφείς ευχαριστούν τους Alfred Hsing-Fen Lin και Ben Yu-Lin Chou για τη βοήθειά τους στη στατιστική ανάλυση.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Ronco, C.; Haapio, Μ.; House, AA; Anavekar, Ν.; Bellomo, R. Καρδιονεφρικό σύνδρομο. Μαρμελάδα. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Επιδημιολογία καρδιονεφρικών συνδρόμων. Συνεισφορά. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Επιτροπή, Ερευνητές ASA. Υψηλός επιπολασμός της νεφρικής δυσλειτουργίας και ο αντίκτυπός της στην έκβαση σε 118.465 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια: Μια αναφορά από τη βάση δεδομένων ADHERE. J. Card. Αποτυγχάνω. 2007, 13, 422-430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, Τ.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, Μ.; Win, TT; Gullapalli, N. Επίπτωση και επιπτώσεις οξείας νεφρικής βλάβης σε ασθενείς που νοσηλεύονται με οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια. Κρατώ. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, Μ.; Zarbock, Α.; Goldstein, S.; Kashani, Κ.; Macedo, Ε.; Murugan, R.; Bell, Μ.; Forni, L.; Guzzi, L.; Ιωαννίδης, Μ.; et al. Συστάσεις σχετικά με τους βιοδείκτες οξείας νεφρικής βλάβης από το Συναινετικό Συνέδριο Πρωτοβουλίας για την Ποιότητα Οξείας Νόσου: Μια Συναινετική Δήλωση. JAMA Netw. Ανοιχτό 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, Β.; Gabbai, F.; Pahl, Μ.; Φάρκας, Α.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Νεφρολογική διαβούλευση σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια: Έχει σημασία ο χρόνος; Είμαι. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, Α.; Stone, GW; Mehran, R.; Xu, Κ.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, Β.; Henriques, JP; Dangas, GD Ανάλυση βιοδεικτών για κίνδυνο οξείας νεφρικής βλάβης μετά από πρωτογενή αγγειοπλαστική για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ανάσπασης του τμήματος ST: Αποτελέσματα της δοκιμής HORIZONS-AMI. Καθετήρας. Καρδιοαγγειακή. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ανεμιστήρας, Η/Υ. Chang, CH; Chen, YC Βιοδείκτες για οξύ καρδιονεφρικό σύνδρομο. Nephrology 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, Ν.; Clopton, Ρ.; van Veldhuisen, DJ Προγνωστική χρησιμότητα της λιποκαλίνης που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια: Η αξιολόγηση NGAL μαζί με το NaTriuretic Peptide τύπου Β στη δοκιμή οξείας μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας (GALLANT). Ευρώ. J. Καρδιακή ανεπάρκεια. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Ανεμιστήρας, Η/Υ; Chang, SW; Chen, CC; Chu, ΡΗ; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Ο συνδυασμός βιοδεικτών ούρων βελτιώνει την έγκαιρη ανίχνευση της οξείας νεφρικής βλάβης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. κυκλ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]