Επίπεδα καφεΐνης πλάσματος και κίνδυνος για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τη νόσο του Πάρκινσον: Μεντελιανή Μελέτη Τυχαιοποίησης Μέρος 1

Περίληψη: Αξιοποιήσαμε γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με το μεταβολισμό της καφεΐνης στο πλαίσιο τυχαιοποίησης δύο δειγμάτων Μεντελιανό για να διερευνήσουμε την επίδραση των επιπέδων καφεΐνης στο πλάσμα στον κίνδυνο της νόσου του Αλτσχάιμερ και της νόσου του Πάρκινσον.

Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι μια κοινή άνοια που επηρεάζει τη γνωστική ικανότητα του ατόμου, οδηγώντας σε σταδιακή απώλεια μνήμης και μαθησιακής ικανότητας. Αν και αυτή η ασθένεια προκαλεί πολλές δυσκολίες στη ζωή του ασθενούς, πρέπει να σημειώσουμε ότι αυτή η ασθένεια δεν σημαίνει ότι η ζωή ενός ατόμου έχει τελειώσει τελείως. Με την υποστήριξη της σύγχρονης ιατρικής και των συστημάτων κοινωνικής ασφάλισης, οι ασθενείς με Αλτσχάιμερ έχουν πολλούς τρόπους να το αντιμετωπίσουν, οι οποίοι μπορούν να βελτιώσουν συνεχώς την ποιότητα ζωής και την ευτυχία τους.

Πώς να αντιμετωπίσετε την απώλεια μνήμης στη νόσο του Αλτσχάιμερ; Πρώτα απ 'όλα, πρέπει να ακούμε τη φωνή του ασθενούς, να κατανοούμε τα συναισθήματα και τα συναισθήματά του και να σεβόμαστε τις δικές του επιλογές ζωής και απόψεις. Δεύτερον, η παροχή στους ασθενείς ενός ορισμένου βαθμού ασφάλειας, όπως η οικογενειακή φροντίδα, η κοινοτική φροντίδα, οι τακτικοί ιατρικοί έλεγχοι κ.λπ., μπορεί να βοηθήσει τους ασθενείς να ζουν με ηρεμία και να μειώσουν το άγχος τους. Τέλος, η ενθάρρυνση των ασθενών να συμμετέχουν ενεργά σε ορισμένες δραστηριότητες που είναι ευεργετικές για τη σωματική και ψυχική υγεία, όπως το περπάτημα, η ακρόαση μουσικής, η παρακολούθηση ταινιών, η κοινωνική αλληλεπίδραση κ.λπ., μπορεί να προάγει τη σωματική και ψυχική τους υγεία και να ενισχύσει την αυτοπεποίθησή τους και ευτυχία.

Η νόσος του Αλτσχάιμερ δεν επηρεάζει ολόκληρη τη ζωή των ανθρώπων. Πρέπει να προσέχουμε τις ποιοτικές ανάγκες ζωής των ασθενών, να νοιαζόμαστε για τη νοοτροπία και τα συναισθήματά τους και να τους παρέχουμε ασφάλεια και ιατρική φροντίδα όσο το δυνατόν περισσότερο, ώστε να έχουν ένα καλό σχέδιο ζωής και ένα καλό γήρας. Την ίδια στιγμή, οι επιστήμονες εξερευνούν συνεχώς νέες θεραπείες και φάρμακα, ελπίζοντας να βρουν τελικά μια θεραπεία για αυτή την ασθένεια.

Εν ολίγοις, πρέπει να χρησιμοποιήσουμε μια πιο θετική στάση και τρόπο ζωής για να αντιμετωπίσουμε τον αντίκτυπο της νόσου του Αλτσχάιμερ στην ανθρώπινη γνωστική ικανότητα και μνήμη. Πιστεύω ότι η συνεργασία μεταξύ της επιστημονικής κοινότητας και η αγάπη της κοινωνίας μπορεί να επιτρέψει στους ασθενείς με Αλτσχάιμερ να λάβουν πιο επαρκή φροντίδα και υποστήριξη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά του, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Οι εκτιμήσεις γενετικής συσχέτισης για τα αποτελέσματα ελήφθησαν από το International Genomics of Alzheimer's Project, την κοινοπραξία International Parkinson's Disease Genomics, την κοινοπραξία FinnGen και την UK Biobank. Γενετικά προβλεπόμενα υψηλότερα επίπεδα καφεΐνης στο πλάσμα συσχετίστηκαν με μη σημαντικό χαμηλότερο κίνδυνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ (αναλογία πιθανοτήτων 0.87; 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0.76, 1.00; p {8}}.056).

Παρατηρήθηκε μια ενδεικτική συσχέτιση για γενετικά προβλεπόμενα υψηλότερα επίπεδα καφεΐνης στο πλάσμα και χαμηλότερο κίνδυνο για τη νόσο του Πάρκινσον στην κοινοπραξία FinnGen.

αλλά όχι στο International Parkinson's Disease Genomics Consortium. Βρέθηκε μη γενική συσχέτιση (λόγος πιθανοτήτων {{0}}.92; 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0.77, 1.10; p=0.347).

Αυτή η μελέτη βρήκε πιθανές ενδείξεις για προστατευτικό ρόλο της καφεΐνης στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Η συσχέτιση μεταξύ της καφεΐνης και της νόσου του Πάρκινσον απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Λέξεις-κλειδιά: Νόσος Αλτσχάιμερ; καφεΐνη? καφές; Μεντελική τυχαιοποίηση; Νόσος Πάρκινσον.

1. Εισαγωγή

Η καφεΐνη είναι το ψυχοδιεγερτικό που καταναλώνεται πιο συχνά [1]. Διασχίζει εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και ασκεί τις περισσότερες από τις βιολογικές του επιδράσεις μέσω του ανταγωνισμού των υποδοχέων αδενοσίνης, επηρεάζοντας έτσι βασικές ανθρώπινες διαδικασίες, όπως ο ύπνος, η διέγερση, η γνώση και η μνήμη [1].

Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η καφεΐνη έχει νευροπροστατευτικές επιδράσεις σε διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες μέσω αρκετών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της απελευθέρωσης διεγερτικών νευροδιαβιβαστών και των νευροφλεγμονωδών αποκρίσεων [1].

Ως εκ τούτου, έχει υποτεθεί ότι η καφεΐνη μπορεί να παίζει ρόλο στη νόσο του Αλτσχάιμερ και στη νόσο του Πάρκινσον. Ωστόσο, οι επιδημιολογικές μελέτες που διερευνούν αυτές τις συσχετίσεις είναι σπάνιες και οι μελέτες σχετικά με την κατανάλωση καφέ, της κύριας πηγής καφεΐνης σε πολλούς πληθυσμούς, σχετικά με αυτές τις ασθένειες έχουν δώσει ασαφή ευρήματα [2,3].

Αυτή η ασυνέπεια μπορεί να σχετίζεται με μεθοδολογικά ζητήματα, όπως η υπολειπόμενη σύγχυση (π.χ. από το κάπνισμα, που σχετίζεται τόσο με την κατανάλωση καφέ όσο και με τη νόσο του Πάρκινσον) ή εσφαλμένη ταξινόμηση της έκθεσης στην καφεΐνη.

Επιπλέον, άλλες ουσίες του καβουρδισμένου καφέ, όπως τα χλωρογενικά οξέα και οι μελανοϊδίνες, μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο νευροεκφυλιστικών ασθενειών, επομένως οποιαδήποτε επίδραση της καφεΐνης δεν είναι ξεκάθαρη.

Η καφεΐνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω της ισομορφής του κυτοχρώματος P450 CYP1A2 [4]. Το επίπεδο του CYP1A2 ελέγχεται από το γονίδιο AHR. Οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) κοντά στα γονίδια που κωδικοποιούν το CYP1A2 και το AHR σχετίζονται με τα επίπεδα καφεΐνης στο πλάσμα [4].

Εδώ, χρησιμοποιήσαμε αυτές τις παραλλαγές στο πλαίσιο δύο δειγμάτων Mendelianrandomization (MR) για να διερευνήσουμε την αιτιολογική επίδραση των επιπέδων καφεΐνης στο πλάσμα στη νόσο του Alzheimer και στον κίνδυνο νόσου του Parkinson.

2. Υλικά και Μέθοδοι

Από τη μεγαλύτερη δημοσιευμένη μετα-ανάλυση μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) των επιπέδων καφεΐνης στο πλάσμα (n=9876 άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής), επιλέξαμε τα δύο SNP με την ισχυρότερη συσχέτιση με την καφεΐνη πλάσματος που βρίσκονται κοντά στο CYP1A2 (rs2472297; p=1.0 × 10−20) και AHR (rs4410790; p=1.8 × 10−13) αντίστοιχα [4].

Οι εκτιμήσεις συσχέτισης των αποτελεσμάτων SNP για τις παραλλαγές που σχετίζονται με την καφεΐνη ελήφθησαν από την κοινοπραξία InternationalGenomics of Alzheimer's Project [5], την κοινοπραξία International Parkinson's DiseaseGenomics (εξαιρουμένου του 23andMe) [6], την κοινοπραξία FinnGen [7] και the6. Μελέτη Βιοτράπεζας.

Για τις κοινοπραξίες, χρησιμοποιήσαμε δεδομένα σε επίπεδο σύνοψης διαθέσιμα στο κοινό. Για τη Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου, πραγματοποιήσαμε GWAS. Αφού εξαιρέθηκαν οι συμμετέχοντες στη Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου που είχαν αποσύρει τη συγκατάθεσή τους, ορίσαμε περιπτώσεις ως οποιονδήποτε συμμετέχοντα που ταξινομήθηκε αλγοριθμικά ως πάσχων από νόσο Αλτσχάιμερ (UKB ID 42021, n=954) και ως μη περιπτώσεις ως οποιοσδήποτε συμμετέχων που δεν ήταν (n=487 331).

Η ανάλυση διεξήχθη χρησιμοποιώντας το BOLT-LLM, προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, το τσιπ γονότυπου και τα πρώτα 10 γενετικά κύρια συστατικά, στον αγωγό GWAS του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας-Integrative Epidemiology Unit UK Biobank.

Οι πλήρεις μέθοδοι έχουν περιγραφεί αλλού [8]. Οι αριθμοί περιπτώσεων και μη περιπτώσεων σε κάθε μελέτη δίνονται στο Σχήμα 1.

Σχήμα 1. Συσχετίσεις μεταξύ των γενετικά προβλεπόμενων υψηλότερων επιπέδων καφεΐνης στο πλάσμα και του κινδύνου για Αλτσχάιμερ και νόσο του Πάρκινσον. CI, διάστημα εμπιστοσύνης. Ή, λόγος πιθανοτήτων.

Στατιστική δοκιμής Cochran Q για την ετερογένεια μεταξύ των ειδικών για τη μελέτη εκτιμήσεων: Q=0.59 (ρ=0.74) για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και Q=1.73 (ρ=0. 19) για τη νόσο του Πάρκινσον.

Τα μπλε διαμάντια αντιπροσωπεύουν την εκτίμηση συνδυασμένου OR με το 95% CI του από τη μετα-ανάλυση όλων των μελετών για κάθε αποτέλεσμα. Η σταθμισμένη μέθοδος αντίστροφης διακύμανσης σταθερών επιπτώσεων χρησιμοποιήθηκε για ανάλυση MR.

Δημιουργήθηκαν μεμονωμένες εκτιμήσεις MR για κάθε SNP διαιρώντας τη συσχέτιση του αποτελέσματος SNP με τη συσχέτιση SNP-έκθεσης.

Οι εκτιμήσεις σε όλες τις μελέτες για κάθε αποτέλεσμα συνδυάστηκαν μέσω της μετα-ανάλυσης σταθερών επιπτώσεων και η ετερογένεια μεταξύ των εκτιμήσεων υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το τεστ Q του Cochran. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο Stata (StataCorp,College Station, TX, ΗΠΑ). Όλες οι αναφερόμενες τιμές p είναι δύο ουρών.

3. Αποτελέσματα

Γενετικά προβλεπόμενα υψηλότερα επίπεδα καφεΐνης στο πλάσμα συσχετίστηκαν με μη σημαντικό χαμηλότερο κίνδυνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ στη μετα-ανάλυση των τριών μελετών (αναλογία πιθανοτήτων 0.87· διάστημα εμπιστοσύνης 95% 0.76, 1. 00; p=0.056) (Εικόνα 1).

Υπήρχε μια ενδεικτική συσχέτιση μεταξύ των γενετικά προβλεπόμενων υψηλότερων επιπέδων πλασμακαφεΐνης και του μειωμένου κινδύνου για τη νόσο του Πάρκινσον στην κοινοπραξία FinnGen αλλά όχι στη Διεθνή Κοινοπραξία Γονιδιωματικής Νόσου του Πάρκινσον. δεν βρέθηκε συνολική συσχέτιση (αναλογία πιθανοτήτων {{0}}.92; 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0.77, 1.10; p=0.347) (Εικόνα 1).

4. Συζήτηση

Το ενδεικτικό εύρημα για γενετικά προβλεπόμενη υψηλότερη καφεΐνη πλάσματος και μειωμένο κίνδυνο νόσου Alzheimer είναι σύμφωνο με πειραματικά δεδομένα, τα οποία υποδεικνύουν ότι η καφεΐνη μπορεί να έχει προστατευτικό ρόλο [1].

Επιπλέον, μια μελέτη περιπτώσεων ελέγχου διαπίστωσε ότι τα επίπεδα καφεΐνης στο πλάσμα συσχετίστηκαν με μειωμένες πιθανότητες άνοιας ή καθυστερημένη εμφάνιση άνοιας, ιδιαίτερα σε άτομα με ήπια γνωστική έκπτωση [9].

Η συσχέτιση με την κατανάλωση καφέ, που είναι η κύρια πηγή καφεΐνης σε πολλούς πληθυσμούς, δεν έχει συσχετιστεί έντονα με τον κίνδυνο της νόσου του Αλτσχάιμερ ή της άνοιας στις λίγες μελέτες κοόρτης που αξιολογούν αυτή τη συσχέτιση [2].

Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η υψηλή κατανάλωση καφέ συσχετίστηκε με βραδύτερη γνωστική έκπτωση και μικρότερη πιθανότητα μετάβασης σε ήπια γνωστική εξασθένηση ή νόσο του Αλτσχάιμερ, καθώς και με βραδύτερη συσσώρευση Α-αμυλοειδούς [10].

Μια άλλη μελέτη σε 411 υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες έδειξε ότι τα υψηλότερα επίπεδα κατανάλωσης καφέ κατά τη διάρκεια της ζωής μπορεί να συμβάλλουν στη μείωση του κινδύνου της νόσου του Αλτσχάιμερ ή της σχετικής γνωστικής έκπτωσης μειώνοντας την παθολογική εναπόθεση εγκεφαλοειδούς [11].

Επιπλέον, τα εκχυλίσματα πράσινου και καβουρδισμένου καφέ και τα κύρια συστατικά τους (δηλαδή, 5-Ο-καφεοϋλκινικό οξύ και μελανοϊδίνες) έχει αποδειχθεί ότι εμποδίζουν τη συσσωμάτωση και την τοξικότητα Α στην οδό σε μια κυτταρική σειρά ανθρώπινου νευροβλαστώματος SH-SY5Y [12].

Η καφεΐνη μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό της αργινίνης και μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η αναστολή της αργινάσης αναστρέφει τη γνωστική έκπτωση σε ποντίκια με νόσο του Αλτσχάιμερ [13]. Αρκετές μελέτες έχουν συνδέσει την ανοδική ρύθμιση της αργινάσης με μια ποικιλία άλλων ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Πάρκινσον [14].

Μια πρόσφατη μελέτη που διερεύνησε τη συννοσηρότητα της νόσου Αλτσχάιμερ διαπίστωσε ότι η νόσος Αλτσχάιμερ συνδέεται στενά με τη νόσο του Πάρκινσον [15].

Η κατανάλωση καφέ έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται αντιστρόφως με τον κίνδυνο της νόσου του Πάρκινσον σε αρκετές, αλλά όχι όλες, επιδημιολογικές μελέτες που το διερευνούν [3].

Το κάπνισμα φαίνεται να προστατεύει από τη νόσο του Πάρκινσον και θα μπορούσε να επηρεάσει τα αποτελέσματα για την κατανάλωση καφέ και τη νόσο του Πάρκινσον σε μελέτες παρατήρησης, εάν η προσαρμογή για το κάπνισμα είναι ατελής, π.χ. λόγω εσφαλμένης ταξινόμησης του ιστορικού και της έντασης του καπνίσματος.

Ενώ αυτή η μελέτη μαγνητικής τομογραφίας βρήκε υποθετική αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των γενετικά προβλεπόμενων επιπέδων καφεΐνης στο πλάσμα και της νόσου του Πάρκινσον στο FinnGen, αυτή η συσχέτιση δεν υποστηρίχθηκε από την κοινοπραξία InternationalParkinson's Disease Genomics.

Πιθανοί λόγοι για αυτά τα ανόμοια ευρήματα μπορεί να είναι ένα τυχαίο εύρημα στο FinnGen ή διαφορές στους πληθυσμούς της μελέτης.

Για παράδειγμα, η Φινλανδία έχει την υψηλότερη κατά κεφαλήν κατανάλωση καφέ στον κόσμο και η δυνητικά υψηλότερη έκθεση σε καφεΐνη στη μελέτη FinnGen μπορεί να εξηγήσει γιατί μια συσχέτιση παρατηρήθηκε μόνο σε αυτήν τη μελέτη.

For more information:1950477648nn@gmail.com