Φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες από το Cistanche Tubulosa (Schenk) Wight: Μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση της φαρμακολογίας, των μηχανισμών, της φαρμακοκινητικής και της ασφάλειας

Περίληψη:Το Cistanche tubulosa (Schenk) Wight, ένα παρασιτικό φυτό της οικογένειας Orobanchaceae, διανέμεται κυρίως στο νότιο Xinjiang της Κίνας και είναι μία από τις δύο βοτανικές πηγές Cistanches Herba που αναφέρονται επίσημα στην Κινεζική Φαρμακοποιία. Από καιρό τιμάται ως το τζίνσενγκ της ερήμου. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες (PhGs), που αντιπροσωπεύονται από εχινακοσίδη (ECH), βερμπασκοσίδη/ακτεοσίδη (ACT), ισοακτεοσίδη (ΙΑΤ) και τουμπουλοσίδη Α (ΤΑ), είναι τα κύρια βιοενεργά συστατικά του. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει συστηματικά τη χημική σύνθεση και τη διακύμανση της περιεκτικότητας των PhGs στο C. tubulosa, τις στρατηγικές εκχύλισης, διαχωρισμού και ποιοτικού ελέγχου, τη φαρμακοκινητική συμπεριφορά και τις φαρμακολογικές δραστηριότητες και μοριακούς μηχανισμούς που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα, συμπεριλαμβανομένης της νευροπροστασίας και της γνωστικής βελτίωσης, της αντιγηραντικής και αντιοξειδωτικής δράσης, της αντιοστεογλυκοειδικής δράσης και της τελικής ρυθμιστικής δραστηριότητας. ρύθμιση, ηπατοπροστασία, νεφροπροστασία, αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές δράσεις, καθαρτικές επιδράσεις και ρύθμιση της μικροχλωρίδας του εντέρου και δράση κατά της κόπωσης. Συζητούνται επίσης τοξικολογικά ευρήματα, κλινικά στοιχεία και μεταφραστική εξέλιξη. Τα τρέχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι τα PhG από το C. tubulosa δρουν σε πολλαπλούς στόχους και μονοπάτια, μεταξύ των οποίων ο αντιοξειδωτικός άξονας Nrf2/HO-1, αντι-ινωτική σηματοδότηση TGF-beta1/Smad, στεροειδογόνος ρύθμιση CYP450-3-HSD, αναστολή φλεγμονώδους φλεγμονώδους φλεγμονής NLRP3, NLRP3, και ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου που περιλαμβάνει λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας έχουν διερευνηθεί εντατικά. Η κακή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εχινακοσίδης στους αρουραίους είναι περίπου 0,83%) παραμένει το κύριο εμπόδιο στην ανάπτυξη φαρμάκων και τα στοιχεία υψηλής ποιότητας για τον άνθρωπο εξακολουθούν να είναι περιορισμένα. Οι μελλοντικές εργασίες θα πρέπει να δώσουν προτεραιότητα σε εναρμονισμένα πρότυπα αναφοράς και αναφορές δοσολογίας, αποσαφήνιση του μικροβιακού μεταβολισμού του εντέρου και των σχέσεων έκθεσης-απόκρισης, συστήματα χορήγησης που ενισχύουν τη συστημική έκθεση και αυστηρά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.

Τζίνσενγκ της ερήμου

Λέξεις-κλειδιά: Cistanche tubulosa; Φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες; εχινακοσίδη; βερμπασκοσίδη; φαρμακολογία; μοριακός μηχανισμός; Φαρμακοκινητική; ασφάλεια

1. Εισαγωγή

Το Cistanche (Cistanches Herba) περιλαμβάνει πολυετή παρασιτικά βότανα του γένους Cistanche (Orobanchaceae) που αναπτύσσονται στις ρίζες των φυτών της ερήμου όπως τα είδη Tamarix και Haloxylon. Χρησιμοποιείται ιατρικά στην Κίνα για περισσότερα από δύο χιλιάδες χρόνια, κατατάσσεται μεταξύ των πιο συχνά συνταγογραφούμενων τονωτικών βοτάνων στις παραδοσιακές συνταγές και είναι δεύτερο μόνο μετά το ginseng σε συνθέσεις αντιγήρανσης, γεγονός που εξηγεί τη φήμη του ως το ginseng της ερήμου. Από την έκδοση του 2005, η Κινεζική Φαρμακοποιία έχει αποδεχθεί τους αποξηραμένους χυμώδεις μίσχους με φολιδωτά φύλλα τόσο του Cistanche deserticola YC Ma όσο και του Cistanche tubulosa (Schenk) Wight ως επίσημες βοτανικές πηγές του Cistanches Herba, και αυτή η διάταξη διατηρείται το 2025 και 2025.

Το C. tubulosa διανέμεται κυρίως γύρω από τη λεκάνη Tarim στο νότιο Xinjiang, με τις μεγαλύτερες περιοχές καλλιέργειας στο Hotan και το Bayingolin, όπου παρασιτούν τα είδη Tamarix. Σε σύγκριση με το C. deserticola, το C. tubulosa περιέχει αξιοσημείωτα υψηλότερα επίπεδα φαινυλαιθανοειδών γλυκοσιδών, γι' αυτό η φαρμακοποιία θέτει διαφορετικά όρια για τις δύο πηγές: υπολογισμένη με βάση την αποξηραμένη βάση, η συνδυασμένη περιεκτικότητα σε εχινακοσίδη και βερμπασκοσίδη δεν πρέπει να είναι μικρότερη από 0,30 τοις εκατό για το C.tubulaos1 τοις εκατό αλλά όχι μικρότερη από 5 τοις εκατό για το C. tubiaos1. Αυτή η διαφορά έχει κάνει το C. tubulosa την κύρια πρώτη ύλη για την εξόρυξη και τη βιομηχανική ανάπτυξη των PhGs.

Η γλυκοσίδη της φαινυλαιθανόλης είναι το κύριο δραστικό συστατικό του Cistanche tubulosa

Στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική, το Cistanches Herba είναι γλυκό και αλμυρό στη γεύση και ζεστό στη φύση, δρώντας στους μεσημβρινούς των νεφρών και του παχέος εντέρου. Τονώνει το νεφρικό yang, θρέφει την ουσία και το αίμα και ενυδατώνει το έντερο για την ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα και ενδείκνυται για ανεπάρκεια νεφρού yang, εξάντληση ουσίας και αίματος, αδυναμία της πλάτης και των γονάτων και δυσκοιλιότητα ξηρού εντέρου. Σύγχρονες φαρμακολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το Cistanche περιέχει φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, ιριδοειδή, λιγνάνες και πολυσακχαρίτες, μεταξύ των οποίων τα PhGs είναι τα πιο άφθονα και εκτενέστερα μελετημένα συστατικά και χρησιμεύουν ως ενώσεις-δείκτες για ταυτοποίηση και ανάλυση στη φαρμακοποιία.

Επειδή το γένος είναι επιρρεπές σε βοτανική σύγχυση και επειδή τα διαφορετικά είδη διαφέρουν ουσιαστικά στη χημική σύνθεση, αυτή η ανασκόπηση εφαρμόζει τους ακόλουθους κανόνες αποδεικτικών στοιχείων. Οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν ρητά με το Cistanche tubulosa (Schenk) Wight αντιμετωπίζονται ως κύρια απόδειξη. Οι μηχανιστικές μελέτες που χρησιμοποιούν απομονωμένα PhG χρησιμοποιούνται ως υποστηρικτικά στοιχεία, με την φυτική πηγή και το επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων να δηλώνονται σαφώς. Οι μελέτες που χρησιμοποιούν άλλα είδη Cistanche, όπως το C. deserticola ή το C. salsa, αναφέρονται μόνο για σύγκριση και δεν χρησιμοποιούνται για να υποστηρίξουν τους ισχυρισμούς αποτελεσματικότητας για το C. tubulosa.

2. Χημική Βάση

2.1 Δομικά χαρακτηριστικά και κύρια στοιχεία

Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες δομούνται από τρία στοιχεία: μια υδροξυφαινυλαιθανολική αγλυκόνη, μια κεντρική γλυκόζη με πρόσθετα σάκχαρα όπως η ραμνόζη και ομάδες καφεοϋλίου ή κουμαροϋλίου που συνδέονται με το τμήμα σακχάρου μέσω εστερικών δεσμών. Η δομική ποικιλομορφία προκύπτει από τον αριθμό και τη θέση σύνδεσης των μονάδων σακχάρου, τον τύπο και τη θέση υποκατάστασης των ακυλομάδων και την ακετυλίωση. Οι ομάδες φαινολικού υδροξυλίου και καφεοϋλίου παρέχουν ισχυρή ικανότητα δωρεάς υδρογόνου και μεταφοράς ενός ηλεκτρονίου, η οποία αποτελεί τη βάση της αντιοξειδωτικής δράσης αυτής της κατηγορίας, ενώ τα πολλαπλά υπολείμματα σακχάρων προσδίδουν υψηλή πολικότητα και μοριακό βάρος, τα οποία με τη σειρά τους καθορίζουν την κακή στοματική απορρόφηση και τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα που παρατηρείται in vivo.

Κύρια χημικά συστατικά του σωληνίσκου Cistanche

Η εχινακοσίδη είναι η πιο άφθονη PhG στο C. tubulosa και συνήθως αντιπροσωπεύει τη μεγάλη πλειονότητα των συνολικών PhGs, ακολουθούμενη από ισοακτεοσίδη, βερμπασκοσίδη, τουμπουλοσίδη Α και 2-πρώτο-ακετυλακτεοσίδη. Η πρώιμη φυτοχημική εργασία απομόνωσε τουμπουλοσίτες A έως D, εχινακοσίδη, ακτεοσίδη, ένα ισομερές ακτεοσίδη και 2-πρώτο-ακετυλακτεοσίδιο από ολόκληρα φυτά του C. tubulosa, καθιερώνοντας τη δομική βάση αυτής της κατηγορίας. Το προφίλ με βάση τη φασματομετρία μάζας υγρής χρωματογραφίας έχει επεκτείνει περαιτέρω το φάσμα PhG και μια πρόσφατη ανασκόπηση ανέφερε ότι σχεδόν εκατό γλυκοσίδες φαινυλαιθανοειδών έχουν απομονωθεί και ταυτοποιηθεί από είδη Cistanche.

Πίνακας 1. Κύριοι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες που αναφέρονται στο Cistanche tubulosa

Κοινό όνομα	Αγγλικό όνομα	Τύπος	Σημειώσεις
Εχινακοσίδη	εχινακοσίδη (ECH)	C35H46O20	Τρισακχαρίτης με δύο ομάδες καφεοϋλίου. το κυρίαρχο συστατικό και πρωταρχικός δείκτης και το θέμα της πιο μηχανιστικής εργασίας
Βερμπασκοσίδη	βερμπασκοσίδη / ακτεοσίδη (ACT)	C29H36O15	Δισακχαρίτης γλυκόζης-ραμνόζης με μία ομάδα καφεοϋλίου. ο δεύτερος δείκτης φαρμακοποιίας και ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό
Ισοακτεοσίδη	ισοακτεοσίτης (IAT)	Δεν έχει ανατεθεί	Ισομερές θέσης ακτεοσιδίου. υπάρχουν σε σημαντικά επίπεδα σε τυποποιημένα εκχυλίσματα ολικών γλυκοσιδών
Tubuloside A	tubuloside A (TA)	Δεν έχει ανατεθεί	Χαρακτηριστικό συστατικό του C. tubulosa. ενεργό σε προσδιορισμούς έκκρισης αυξητικής ορμόνης
2-πρώτος-ακετυλακτεοζίτης	2-πρώτος-ακετυλολακτεοζίτης	Δεν έχει ανατεθεί	Ακετυλιωμένο παράγωγο; η ακετυλίωση μπορεί να αλλάξει τη λιποφιλικότητα και τη μεταβολική σταθερότητα
Tubulosides B, C, D	tubuloside B/C/D	Δεν έχει ανατεθεί	Απομονώθηκε σε πρώιμες φυτοχημικές εργασίες. τα ποσοτικά στοιχεία είναι σπάνια
Κιστανοσίδες	cistanoside AF και άλλοι	Δεν έχει ανατεθεί	Διανέμεται ευρέως στο γένος και αναφέρεται επίσης στο C. tubulosa

Σημείωση: Οι τύποι δίνονται μόνο όταν έχουν εκχωρηθεί επίσημα. καταχωρήσεις που επισημάνθηκαν ως μη εκχωρημένες υποδεικνύουν ότι δεν υπήρχε αξιόπιστος τύπος διαθέσιμος σε επαληθεύσιμες πηγές και δεν προκύπτει κανένας συμπέρασμα εδώ.

2.2 Επίπεδα περιεχομένου και παράγοντες που επηρεάζουν

Η περιεκτικότητα σε PhG του C. tubulosa είναι εξαιρετικά ευαίσθητη στο σπερματικό πλάσμα, τη γεωγραφική προέλευση, το φυτό ξενιστή, τον χρόνο συγκομιδής, το φαρμακευτικό μέρος και την επεξεργασία, και το μέγεθος της διακύμανσης είναι πολύ μεγαλύτερο από αυτό των περισσότερων φαρμακευτικών φυτών. Μια ανάλυση επτά προσαρτήσεων του βλαστικού πλάσματος του C. tubulosa ανέφερε περιεκτικότητα σε εχινακοσίδη που κυμαίνεται από 21,09 έως 50,86 τοις εκατό και περιεκτικότητα βερμπασκοσίδης από 2,08 έως 3,28 τοις εκατό, με σημαντικές διαφορές στο ξηρό βάρος ενός φυτού και στο ρυθμό βλάστησης των σπόρων επίσης. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η αναπαραγωγή και η ταξινόμηση των πρώτων υλών μπορεί να είναι πιο αποφασιστικής σημασίας για την παροχή PhG από την απλή αλλαγή της περιοχής παραγωγής.

Η επεξεργασία μεταβάλλει επίσης ουσιαστικά τη φαινομενική σύνθεση. Σε μια συγκριτική μελέτη, το κονιοποιημένο C. tubulosa περιείχε 19,81 συν ή πλην 0,66 τοις εκατό εχινακοσίδη και 2,45 συν ή πλην 0,12 τοις εκατό βερμπασκοσίδη, ενώ το αντίστοιχο αφέψημα περιείχε μόνο 5,90 συν ή πλην 0,12 τοις εκατό και 0,54 συν ή πλην της Ph. στα παραδοσιακά αφεψήματα εξαρτάται έντονα από τις συνθήκες εκχύλισης και συμπύκνωσης. Σε επίπεδο τυποποιημένων εκχυλισμάτων, το ολικό παρασκεύασμα γλυκοσίδης TGCT που χρησιμοποιήθηκε σε μια μελέτη διαβήτη προσδιορίστηκε ποσοτικά με HPLC-DAD ότι περιείχε 500,19 συν ή πλην 11,52 mg/g εχινακοσίδης, 19,13 συν ή πλην 1,44 mg/g βερμπασκοσίδη και 141,85 mg, συν 7οακτοσίδη/μείον. τη διαφορά τάξης μεγέθους μεταξύ εκχυλισμάτων και ακατέργαστου φαρμάκου.

Πίνακας 2. Αντιπροσωπευτικά δεδομένα για την περιεκτικότητα σε PhG και τη σύνθεση του Cistanche tubulosa

Ψηφοφόρος	Περιεχόμενο	Υλικό και επεξεργασία	Μέθοδος και σημειώσεις
Εχινακοσίδη	21,09-50,86 τοις εκατό	Επτά προσαρτήματα γεννητικού πλάσματος, αποξηραμένα	HPLC; διαλογή βλαστικού πλάσματος που αντικατοπτρίζει τη δια-ενταξιακή διακύμανση
Βερμπασκοσίδη	2,08-3,28 τοις εκατό	Επτά προσαρτήματα γεννητικού πλάσματος, αποξηραμένα	HPLC; δεν υπάρχουν ταυτόχρονα δεδομένα για μέρος του φυτού ή μήνα συγκομιδής
Εχινακοσίδη	19,81 συν ή πλην 0,66 τοις εκατό	C. tubulosa σκόνη	HPLC; Η βοτανική πηγή, ο ξενιστής και ο χρόνος συγκομιδής δεν έχουν αναφερθεί πλήρως
Βερμπασκοσίδη	2,45 συν ή πλην 0,12 τοις εκατό	C. tubulosa σκόνη	HPLC
Εχινακοσίδη	5,90 συν ή πλην 0,12 τοις εκατό	Αφέψημα σκόνης C. tubulosa	HPLC; η ανάκτηση επηρεάζεται έντονα από τις συνθήκες εξόρυξης
Βερμπασκοσίδη	0,54 συν ή πλην 0,05 τοις εκατό	Αφέψημα σκόνης C. tubulosa	HPLC
ECH/ACT/IAT σε TGCT	500,19 / 19,13 / 141,82 mg/g	Ολικό εκχύλισμα γλυκοσιδίου TGCT	Ποσοτικοποίηση HPLC-DAD με χαρακτηρισμό HPLC-Q-TOF-MS
Φαρμακοποιητικό όριο	ECH συν ACT όχι λιγότερο από 1,5 τοις εκατό	Αποξηραμένο C. tubulosa	HPLC στα 330 nm. θεωρητικές πλάκες όχι λιγότερες από 3000 για την κορυφή εχινακοσίδης

Αυτά τα δεδομένα έχουν τρεις άμεσες επιπτώσεις. Πρώτον, γενικές δηλώσεις όπως το C. tubulosa περιέχει φυσικά περίπου 1 έως 3 τοις εκατό PhGs δεν αντιπροσωπεύουν βλαστικό πλάσμα υψηλής απόδοσης και δεν μπορούν να χρησιμεύσουν ως στόχος για το σχεδιασμό του προϊόντος. Δεύτερον, το ελάχιστο της φαρμακοποιίας είναι ένα ποιοτικό δάπεδο που προορίζεται να αποκλείσει κατώτερο ή νοθευμένο υλικό, όχι ένας οδηγός για τη βέλτιστη δόση. Τρίτον, δεν υπάρχει σταθερός συντελεστής μετατροπής μεταξύ του ακατέργαστου φαρμάκου, του εκχυλίσματος και της μεμονωμένης ένωσης, επομένως οποιοσδήποτε υπολογισμός δόσης πρέπει να βασίζεται στο μετρούμενο περιεχόμενο της πραγματικής παρτίδας και πρέπει να αναφέρει τη μάζα του εκχυλίσματος, το περιεχόμενο δείκτη και την επιτρεπόμενη ανοχή από παρτίδα σε παρτίδα.

2.3 Εκχύλιση, Διαχωρισμός και Εμπλουτισμός

Η τεχνολογία εκχύλισης για PhGs μετατοπίζεται από τη μεγιστοποίηση της απόδοσης προς τον έλεγχο της σύνθεσης στόχου. Η συμβατική εκχύλιση με παλινδρόμηση θερμότητας είναι απλή και επεκτάσιμη, με βελτιστοποιημένη συνθήκη για C. tubulosa PhG είκοσι όγκων σαράντα τοις εκατό αιθανόλης, μία εκχύλιση δύο ωρών. Η εκχύλιση με τη βοήθεια υπερήχων εκμεταλλεύεται τη σπηλαίωση για να επιτύχει υψηλή απόδοση σε χαμηλότερες θερμοκρασίες: για φρεσκοκομμένο υλικό, εξήντα τοις εκατό μεθανόλη στους σαράντα βαθμούς Κελσίου για τριάντα λεπτά παρέχει ικανοποιητική ανάκτηση και ο σύντομος ατμός για πέντε έως επτά λεπτά πριν από την υπερήχηση αυξάνει περαιτέρω τόσο το περιεχόμενο όσο και την αντιοξειδωτική δράση. Η εκχύλιση με υψηλή υδροστατική πίεση διαταράσσει τη δομή των κυττάρων σε θερμοκρασία περιβάλλοντος ή ακόμα και σε χαμηλή θερμοκρασία και επομένως βοηθά στη διατήρηση των θερμοευαίσθητων συστατικών.

Οι πράσινοι διαλύτες αντιπροσωπεύουν μια σημαντική πρόσφατη κατεύθυνση. Οι φυσικοί βαθύς ευτηκτικοί διαλύτες (NADES), που αποτελούνται από άλατα χολίνης, πολυόλες και οργανικά οξέα φυσικής προέλευσης, είναι χαμηλής τοξικότητας και βιοαποδομήσιμα. Χρησιμοποιώντας ένα σύστημα χλωριούχου χολίνης-προπυλενογλυκόλης (μοριακή αναλογία 1:3, τριάντα τοις εκατό νερό) υπό συνθήκες αναλογίας στερεού προς υγρό 1:24, είκοσι λεπτά υπερήχων και σαράντα οκτώ βαθμούς Κελσίου, ελήφθησαν αποδόσεις εκχύλισης εχινακοσίδης και βερμπασκοσίδης. διαλύτες.

Η μακροπορώδης ρητίνη προσρόφησης είναι η κύρια τεχνική εμπλουτισμού, η οποία συγκεντρώνει επιλεκτικά τα συστατικά-στόχους μέσω προσρόφησης-εκρόφησης, ενώ παραμένει εύκολο να κλιμακωθεί. Η βερμπασκοσίδη παρουσιάζει υψηλότερη συγγένεια από την εχινακοσίδη για τη ρητίνη HPD300. έκλουση με πενήντα τοις εκατό αιθανόλη αύξησε τα περιεχόμενα εχινακοσίδη και βερμπασκοσίδη κατά 9,31 και 10,61 φορές, αντίστοιχα, δίνοντας ένα συνολικό κλάσμα μάζας PhG 76,58 τοις εκατό. Οι ρητίνες AB-8 και D101 χρησιμοποιούνται επίσης συνήθως για την παρασκευή ολικών κλασμάτων γλυκοζίτη από το C. tubulosa. Ο λεπτός διαχωρισμός μεμονωμένων ενώσεων βασίζεται στην παρασκευαστική υγρή χρωματογραφία και πρέπει να σημειωθεί ότι οι άφθονες φαινολικές υδροξυλομάδες των PhGs τις καθιστούν επιρρεπείς σε μη αναστρέψιμη προσρόφηση σε συμβατικές στήλες πυριτικής πηκτής ή Sephadex, μειώνοντας την ανάκτηση.

Είναι σημαντικό ότι η αξιολόγηση της διαδικασίας θα πρέπει να μετακινηθεί από έναν ενιαίο δείκτη απόδοσης σε ένα σύνθετο πλαίσιο σύνθεσης στόχου, ανάκτησης και σταθερότητας παρτίδας, με ταυτόχρονο ισοζύγιο μάζας να λαμβάνει υπόψη τον εχινακοσίδη, βερμπασκοσίδη, ισοακτεοσίδη και τουμπουλοσίδη Α. Επιπλέον, τα υπολείμματα μετά την υδατική εκχύλιση θα πρέπει να διατηρούν μια ορισμένη ποσότητα PhGs και να ερμηνεύονται ως αντιοξειδωτική δράση. Το υπόλειμμα είναι πιο δραστικό: σε σύγκριση έντεκα παρτίδων ακατέργαστου φαρμάκου, υδατικού εκχυλίσματος και υπολείμματος, το ακατέργαστο φάρμακο και το εκχύλισμα έδειξαν συγκρίσιμη αντιοξειδωτική δράση ενώ το υπόλειμμα ήταν το πιο αδύναμο.

Πείραμα Cistanche tubulosa

3. Φαρμακοκινητική και In Vivo Fate

3.1 Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα

Η κακή από του στόματος απορρόφηση είναι ο πιο σημαντικός φαρμακοκινητικός περιορισμός των PhGs. Μετά την από του στόματος χορήγηση εχινακοσίδης στα 100 mg/kg σε αρουραίους, ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση ήταν περίπου δεκαπέντε λεπτά. η μέγιστη συγκέντρωση ήταν 612,2 συν ή πλην 320,4 ng/mL, ο χρόνος ημιζωής ήταν περίπου 74,4 λεπτά. τα δεδομένα τοποθετούσαν ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος. και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν μόνο περίπου 0,83 τοις εκατό. Σε αρουραίους απόφραξης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας που έλαβαν 50 mg/kg από του στόματος, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μεταξύ πέντε και εκατόν είκοσι λεπτών κυμαίνονταν από 29,83 ng/mL έως κάτω από το όριο ανίχνευσης, υποδεικνύοντας χαμηλή συνολική έκθεση και ταχεία αποβολή. Σε ένα μοντέλο Parkinson, η από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg έδωσε χρόνο ημιζωής 73,9 λεπτών και μέγιστη συγκέντρωση 403,6 συν ή πλην 52,3 ng/mL, σε σύγκριση με 121,6 λεπτά και 365,2 συν ή πλην 46,4 ng/mL σε φυσιολογικούς αρουραίους, υποδεικνύοντας ότι η φαρμακοκινητική συμπεριφορά μπορεί να είναι φαρμακοκινητική. Σε κυτταρικό επίπεδο, οι μονοστιβάδες Caco-2 έδειξαν φαινομενικούς συντελεστές διαπερατότητας κοντά στο μηδέν ή της τάξης του δέκα έως μείον επτά cm/s, με πρόσληψη κοντά στο μηδέν στα ενενήντα λεπτά, υποδηλώνοντας πολύ περιορισμένη παθητική διακυτταρική διάχυση. Μια μελέτη ανέφερε ότι αφού υγιείς εθελοντές έλαβαν δισκία εχινακοσίδης κατασκευασμένα από εκχυλίσματα εχινακοσίδης, η αμετάβλητη εχινακοσίδη δεν μπορούσε να εντοπιστεί σε κανένα δείγμα πλάσματος σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

3.2 Μεταβολισμός από τη Μικροβίωση του Εντέρου

Η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι βασικός καθοριστικός παράγοντας της in vivo τύχης των PhG που χορηγούνται από το στόμα. Μετά από ενδογαστρική χορήγηση ολικών PhG σε 3 g/kg σε αρουραίους, η σχετική περιεκτικότητα σε εχινακοσίδη στο εντερικό περιεχόμενο μειώθηκε από 48 σε 16 τοις εκατό, με ένα μέρος της να μετατρέπεται σε ακτεοσίδη. Ακτεοσίδη, δεκαφεοϋλακτεοσίδη, λουγκρανδοσίδη και 3,4-διυδροξυφαινυλαιθανόλη ανιχνεύθηκαν στα κόπρανα, υποδεικνύοντας την απογλυκοζυλίωση και την αποκαφεοϋλίωση ως τις κύριες μεταβολικές οδούς. Επειδή αυτοί οι μεταβολίτες είναι μικρότεροι και λιγότερο πολικοί, θεωρητικά απορροφώνται καλύτερα, έτσι ώστε η μητρική ένωση και οι μεταβολίτες μαζί να αποτελούν την πραγματική συστηματική έκθεση.

3.3 Κατανομή ιστού και η υπόθεση του προφαρμάκου

Τα στοιχεία ανασκόπησης υποδηλώνουν σχετικά υψηλή κατανομή των PhGs στο ήπαρ και τους νεφρούς, σύμφωνα με το ρόλο τους στο μεταβολισμό και την απέκκριση. Πιο αμφισβητούμενη είναι η έκθεση του εγκεφάλου: αρκετές μελέτες παρατήρησαν σαφείς κεντρικές προστατευτικές επιδράσεις παρά τη χαμηλή έκθεση στη μητρική ένωση, προκαλώντας ένα προφανές παράδοξο χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας με υψηλή αποτελεσματικότητα. Τρεις εξηγήσεις είναι εύλογες: μια μικρή ποσότητα μητρικής ένωσης που φτάνει στον εγκέφαλο μπορεί να είναι αρκετή για να δράσει σε στόχους υψηλής συγγένειας. Οι μεταβολίτες μπορεί να συνεισφέρουν μέρος της συστηματικής έκθεσης και να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. ή έμμεσες περιφερικές επιδράσεις μπορεί να προκύψουν μέσω του εντερικού μικροβιώματος-μεταβολίτη-ανοσοποιητικού ή νευρικού άξονα. Καμία μελέτη δεν έχει ακόμη μετρήσει την έκθεση των γονέων και των κυρίων μεταβολιτών, την αδέσμευτη συγκέντρωση του εγκεφάλου και την κατάληψη του στόχου ταυτόχρονα, επομένως αυτές οι εξηγήσεις παραμένουν υποθετικές και απαιτούν ιχνηλασία ισοτόπων και μοντελοποίηση έκθεσης-απόκρισης.

Εκχύλισμα Cistanche tubulosa

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε το φυσικό συμπλήρωμα σε σκόνη Cistanche Tubulosa Extract

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / WeChat: 18599088692

3.4 Στρατηγικές για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας

Μια ορθολογική προσέγγιση είναι η βελτίωση της σταθερότητας και της μεταφοράς της μεμβράνης αντί της απλής αύξησης της χορηγούμενης δόσης. Οι υποψήφιες στρατηγικές περιλαμβάνουν νανογαλακτώματα, νανοσωματίδια στερεών λιπιδίων, λιποσώματα, σύμπλοκα φωσφολιπιδίων, συμπερίληψη κυκλοδεξτρίνης, σχεδιασμό αγλυκόνης ή προφαρμάκου και εντερική ή στοχευμένη στο κόλον χορήγηση. Πρέπει να τονιστεί ότι μια μελέτη που απλώς αυξάνει την περιοχή κορυφής μιας ένωσης στόχου σε ένα χρωματογραφικό αποτύπωμα, χωρίς μέτρηση της in vivo έκθεσης, δεν μπορεί να ισχυριστεί ότι βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητα. Ομοίως, η απόδειξη ότι ένας μεταβολίτης έχει αντιοξειδωτική δράση χωρίς επιτόπια επαλήθευση στη μικροχλωρίδα του εντέρου δεν αποδεικνύει ότι ο μεταβολίτης είναι ο κύριος μοχλός της συνολικής επίδρασης.

Πίνακας 3. Ελάχιστα τελικά σημεία που συνιστώνται για την αξιολόγηση των στρατηγικών παράδοσης

Επίπεδο αξιολόγησης	Προτεινόμενα ελάχιστα τελικά σημεία
In vitro απελευθέρωση και διείσδυση	Φαινόμενη διαπερατότητα σε μονοστιβάδες Caco-2, διεπιθηλιακή ηλεκτρική αντίσταση, αναλογία αμφίδρομης μεταφοράς
Φαρμακοκινητική in vivo	AUC0-t, Cmax, χρόνος ημιζωής, απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, αναλογία συγκέντρωσης εγκεφάλου προς πλάσμα
Έκθεση-απόκριση	Χρονικά αντιστοιχισμένη σχέση μεταξύ φαρμακοδυναμικών δεικτών και της AUC της μητρικής ένωσης και των κύριων μεταβολιτών
Ασφάλεια	Μέγιστη ανεκτή δόση, τοξικότητα οργάνων, αιμόλυση, ανοσολογικές και ενδοκρινικές ανεπιθύμητες ενέργειες

4. Φαρμακολογικές Δραστηριότητες και Μηχανισμοί

4.1 Νευροπροστασία και Γνωστική Βελτίωση

4.1.1 Μοντέλα νόσου Alzheimer και άξονας εντέρου-εγκεφάλου

Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2025, έξι μηνών APP/PS1 διπλά διαγονιδιακά ποντίκια έλαβαν ολικές γλυκοσίδες του C. tubulosa (GCT) από το στόμα σε τρεις δόσεις ή δονεπεζίλη ως θετικό μάρτυρα, για εξήντα ημέρες. Η γνωστική λειτουργία αξιολογήθηκε με τον υδάτινο λαβύρινθο Morris, η μικροχλωρίδα του εντέρου προσδιορίστηκε με αλληλουχία 16S rRNA και τα μεταβολώματα του ορού και του εγκεφάλου αναλύθηκαν με στοχευμένη μεταβολομική, επιτρέποντας την ταυτόχρονη ποσοτικοποίηση 306 μεταβολιτών. Η ομάδα υψηλής δόσης (400 mg/kg ημερησίως) μείωσε σημαντικά τον λανθάνοντα χρόνο διαφυγής την πέμπτη ημέρα και βελτίωσε τον χρόνο στο τεταρτημόριο στόχο και τις διασταυρώσεις πλατφόρμας, ενώ μείωσε το διαλυτό και αδιάλυτο αμυλοειδές βήτα 1-40 και 1-42 και τους προφλεγμονώδεις παράγοντες στον ιππόκαμπο. Η ανάλυση Multi-omics αποκάλυψε ότι από την έβδομη ημέρα της παρέμβασης, το GCT εμπλούτισε γρήγορα ευεργετικά taxa όπως το Akkermansia και κατέστειλε την ανώμαλη επέκταση των Firmicutes, οδηγώντας σε αυξημένα νευροπροστατευτικά λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας όπως βήτα-υδροξυβουτυρικό και μειωμένα προφλεγμονώδη μακράς αλυσίδας λιπαρά οξέα ορού και στον εγκέφαλο. Πειράματα in vitro έδειξαν περαιτέρω ότι η GCT προήγαγε άμεσα τον πολλαπλασιασμό της Akkermansia muciniphila.

Η σημασία αυτής της εργασίας έγκειται στην παροχή μιας ελεγχόμενης οδού, του άξονα μικροχλωρίδας του εντέρου-μεταβολισμός λιπαρών οξέων-νευροφλεγμονή, μέσω του οποίου μπορούν να δράσουν ελάχιστα βιοδιαθέσιμα φυτοχημικά. Οι περιορισμοί του είναι εξίσου σαφείς: χρησιμοποιήθηκε ένα κλάσμα ολικού γλυκοσιδίου και όχι μεμονωμένες ενώσεις, επομένως το αποτέλεσμα δεν μπορεί να αποδοθεί σε κανένα συστατικό. μικροβιακή και μεταβολομικές συσχετίσεις δεν καθορίζουν την αιτιολογική κατεύθυνση. έξι εβδομάδες παρέμβασης δεν μπορούν να καθορίσουν μακροπρόθεσμη τροποποίηση της νόσου. και λείπουν φαρμακοκινητικά δεδομένα που γεφυρώνουν τα ζώα με τον άνθρωπο. Συνεπώς, η μεταφραστική προσπάθεια θα πρέπει να επικεντρωθεί στη δοκιμή της αιτιότητας χρησιμοποιώντας ποντίκια χωρίς μικρόβια, την εξάντληση των αντιβιοτικών, τον μονοαποικισμό και την παρέμβαση μεταβολιτών, αντί να ισχυριστεί ότι το C. tubulosa μπορεί να θεραπεύσει τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

4.1.2 Μοντέλα νόσου Πάρκινσον και νευροτροφικοί παράγοντες

Σε ένα υποξεία μοντέλο ποντικού MPTP, η από του στόματος εχινακοσίδη στα 30 mg/kg την ημέρα για δεκατέσσερις ημέρες, ξεκίνησε αφού το μέλαινα ραβδωτό σύστημα είχε ήδη υποστεί βλάβη, αποκατέστησε τους μέλαινα ντοπαμινεργικούς νευρώνες, τις ραβδωτές ίνες, την περιεκτικότητα σε ντοπαμίνη και τον μεταφορέα ντοπαμίνης σε 134,24, 27, 20, 134,27, 21, 20, 24, 24, 21, 24, 21, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 2, 2, 20, 20, 20, 20, 2013 154,72 τοις εκατό των τιμών σε ζώα με αλλοιώσεις MPTP, αντίστοιχα. Η έκφραση αγγελιαφόρου RNA του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τη γραμμή νευρογλοιακών κυττάρων (GDNF) και του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) αυξήθηκε 2,94 και 3,75 φορές και τα επίπεδα πρωτεΐνης αυξήθηκαν στο 184,34 και 185,93 τοις εκατό. Η απόπτωση και η αυξημένη αναλογία Bax/Bcl-2 προλήφθηκαν σημαντικά και η διαταραχή βάδισης βελτιώθηκε αισθητά τις ημέρες έβδομη και δεκατέσσερα. Αυτή η εργασία τοποθέτησε την εχινακοσίδη ως από του στόματος ενεργό, μη πεπτιδικό επαγωγέα νευροτροφικών παραγόντων και αναστολέα της απόπτωσης.

Οι μετέπειτα μελέτες πρόσθεσαν αντιφλεγμονώδεις και αντιπυροπτωτικούς μηχανισμούς. Σε μοντέλα MPTP, η εχινακοσίδη ανέστειλε τη μικρογλοιακή και αστροκυτταρική ενεργοποίηση, μείωσε το IBA-1, διέσπασε την κασπάση-3 και το TNF-άλφα, ρύθμισε προς τα πάνω το GDNF και μείωσε τον TNF-άλφα και την ιντερφερόνη γάμμα ορού. Μια άλλη μελέτη ανέφερε προστασία των ντοπαμινεργικών νευρώνων μέσω της αναστολής της οδού σηματοδότησης NLRP3/Caspase-1/IL-1beta. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε ορισμένες πρώιμες μελέτες η εχινακοσίδη που χρησιμοποιήθηκε ελήφθη από άλλα είδη Cistanche ή δεν αναφέρθηκε η βοτανική πηγή, επομένως απαιτείται προσοχή κατά τη μεταφορά αυτών των συμπερασμάτων στο C. tubulosa.

Κινεζικό βότανο cistanche-Αντί νόσο του Πάρκινσον

4.1.3 Εγκεφαλική ισχαιμία, αγγειακή άνοια και άμεση αναγνώριση του στόχου

Στο επίπεδο-στόχο, μια ερευνητική ομάδα στο Πανεπιστήμιο του Πεκίνου χρησιμοποίησε την εχινακοσίδη ως μοριακό ανιχνευτή για το ψάρεμα-στόχο και αναγνώρισε την καταλυτική άλφα-πρωταρχική υπομονάδα της κινάσης της καζεΐνης 2 (CK2 άλφα-prime) ως την πρωτεΐνη άμεσου στόχου που βασίζεται στην προστασία της από ισχαιμική νευρωνική βλάβη. Μηχανιστικά, η εχινακοσίδη τροποποιεί ειδικά τη λυσίνη 171 του CK2 alpha-prime, επάγει μια διαμορφωτική αλλαγή, ενεργοποιεί τη σηματοδότηση Wnt και προάγει τη μιτοχονδριακή σύντηξη με τρόπο ανεξάρτητο από τη συμβατική δραστηριότητα κινάσης της CK2, μειώνοντας έτσι την εγκεφαλική ισχαιμία-υπερσύγχυση. Αυτή η εργασία παρέχει επίσης έναν νέο στόχο για την ανακάλυψη φαρμάκων στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και την αγγειακή άνοια.

Όσον αφορά τη μετάφραση, οι κάψουλες Congrong Zonggan, των οποίων το κύριο ενεργό κλάσμα είναι το Cistanche PhGs, εγκρίθηκαν το 2005 για ήπια έως μέτρια αγγειακή άνοια και η εχινακοσίδη ως νέο φάρμακο κατηγορίας 1 έλαβε έγκριση κλινικής δοκιμής το 2017 και ολοκλήρωσε μια δοκιμή φάσης Ι σύμφωνα με δημόσιες αναφορές. Αυτές οι εξελίξεις υποδεικνύουν ότι τα PhGs του C. tubulosa έχουν μετακινηθεί από το παραδοσιακό ακατέργαστο φάρμακο προς τη σύγχρονη ανάπτυξη φαρμάκων, αν και απαιτούνται ακόμη στοιχεία της φάσης ΙΙ και ΙΙΙ για τον καθορισμό της θεραπευτικής τους θέσης.

4.1.4 Δραστηριότητα παρόμοια με αντικαταθλιπτικά, μάθηση και μνήμη

Η καθημερινή ενδογαστρική χορήγηση αφεψήματος Cistanche για είκοσι μία ημέρες μείωσε σημαντικά τον χρόνο ακινησίας στο τεστ εναιώρησης ουράς και βελτίωσε τη χωρική μάθηση και τη μνήμη στον υδάτινο λαβύρινθο Morris σε ποντίκια υπό πίεση, συνοδευόμενη από μειωμένη δραστηριότητα μονοαμινοξειδάσης του εγκεφάλου, αυξημένη συγκέντρωση ντοπαμίνης στον εγκέφαλο και μειωμένη κορτικοστερόνη ορού. Η ίδια μελέτη ποσοτικοποίησε την εχινακοσίδη και τη βερμπασκοσίδη τόσο στις σκόνες όσο και στα αφεψήματα του C. tubulosa, παρέχοντας βασικά δεδομένα για την αντιστοιχία δόσης-σύστασης.

4.2 Αντιγηραντική, Αντιοξειδωτική και Μιτοχονδριακή Προστασία

Στο Caenorhabditis elegans, η εχινακοσίδη παρέτεινε τη διάρκεια ζωής των σκουληκιών άγριου τύπου και αύξησε την ανοχή στο θερμικό σοκ και το οξειδωτικό στρες χωρίς να επηρεάσει τον ρυθμό άντλησης του φάρυγγα ή την παραγωγή απογόνων, υποδεικνύοντας ότι η επίδραση της μακροζωίας δεν είναι συνέπεια διατροφικού περιορισμού ή αναπαραγωγικής καταστολής. Μηχανιστικά, η εχινακοσίδη αύξησε τα επίπεδα μεταγραφής daf-16 και ρυθμίζει τον πυρηνικό εντοπισμό και τη μεταγραφική δραστηριότητα του daf-16, βελτιώνοντας έτσι την έκφραση των γονιδίων-στόχων του. Το daf-16 είναι ο νηματώδης ορθολόγος του μεταγραφικού παράγοντα FOXO, ενός μεταγενέστερου τελεστή της οδού σηματοδότησης της ινσουλίνης/IGF-1 που διατηρείται σε μεγάλο βαθμό από τα σκουλήκια στα θηλαστικά στη ρύθμιση της διάρκειας ζωής και των αντιδράσεων στο στρες.

Σε μοντέλα θηλαστικών, οι αντιοξειδωτικές επιδράσεις των PhGs εκδηλώνονται κυρίως ως αυξημένη δραστικότητα υπεροξειδάσης υπεροξειδάσης και υπεροξειδάσης γλουταθειόνης μαζί με μειωμένη μηλονοδιαλδεΰδη και δραστικά είδη οξυγόνου, με ρύθμιση ανάντη που περιλαμβάνει την οδό Nrf2/HO-1. Σε ηπατική βλάβη που προκαλείται από αιθανόλη, η εχινακοσίδη μείωσε το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση των ηπατοκυττάρων ενισχύοντας τη δραστηριότητα Nrf2. Σε μιτοχονδριακό επίπεδο, εκτός από την προαγωγή της μιτοχονδριακής σύντηξης με τη μεσολάβηση CK2 alpha-prime/Wnt που περιγράφηκε παραπάνω, πρόσφατη εργασία προτείνει ότι η εχινακοσίδη βελτιώνει τη μιτοχονδριακή λειτουργία και την κυτταρική ομοιόσταση σε γηρασμένα ωοκύτταρα μέσω της οδού GJA1/SIRT1. Συνολικά, τα στοιχεία αντιγήρανσης είναι σχετικά πλήρη σε οργανισμούς-μοντέλους, αλλά παραμένουν βασισμένα σε υποκατάστατα τελικά σημεία στα θηλαστικά.

Οφέλη του Cistanche tubulosa: αναστέλλει την έκφραση της τυροσινάσης

4.3 Αντιοστεοπορωτική δράση και σχηματισμός οστών

In vitro, η εχινακοσίδη που απομονώθηκε από τα στελέχη του C. tubulosa ενίσχυσε την οστική αναγέννηση σε οστεοβλαστικά κύτταρα MC3T3-E1. In vivo, αρουραίοι με ωοθηκεκτομή έλαβαν από του στόματος εχινακοσίδη στα 30, 90 ή 270 mg/kg την ημέρα για δώδεκα εβδομάδες. Όλες οι ομάδες δόσης ανέστρεψαν σημαντικά την επαγόμενη από ωοθηκεκτομή αύξηση στο σωματικό βάρος και την υδροξυπρολίνη ορού και τη μείωση του υγρού βάρους της μήτρας και της οστικής πυκνότητας και διόρθωσαν πλήρως την αυξημένη απέκκριση ασβεστίου, ανόργανου φωσφόρου και υδροξυπρολίνης στα ούρα. Η μικροϋπολογιστική τομογραφία του περιφερικού μηριαίου οστού έδειξε αξιοσημείωτα βελτιωμένη ποιότητα των οστών και η συνολική πυκνότητα του μηριαίου οστού και η εμβιομηχανική αντοχή της κνήμης αυξήθηκαν σημαντικά μετά από δώδεκα εβδομάδες. Τα ιστολογικά ευρήματα έδειξαν τόσο προαγωγή του σχηματισμού οστού όσο και καταστολή της οστικής απορρόφησης και η ανοσοϊστοχημεία έδειξε ενισχυμένη έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων της μήτρας. Σε αυτή τη βάση, η εχινακοσίδη προτάθηκε ως μια νέα κατηγορία φυτοοιστρογόνων με δυνατότητα διαχείρισης της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης που προκαλείται από ανεπάρκεια οιστρογόνων. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η αυξημένη έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων της μήτρας δικαιολογεί επίσης την προσοχή σε πιθανές μακροπρόθεσμες επιδράσεις στο ενδομήτριο.

4.4 Ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπιδίων

Σε ένα μοντέλο διαβήτη τύπου 2 που προκλήθηκε από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλής περιεκτικότητας σε σακχαρόζη σε συνδυασμό με στρεπτοζοτοκίνη στα 30 mg/kg, οι συνολικές γλυκοσίδες του C. tubulosa (TGCT) χορηγήθηκαν από το στόμα σε 50, 100 ή 200 mg/kg την ημέρα ή μετφορμίνη στα 200 mg/kg. Στα 200 mg/kg ημερησίως, το TGCT ανέστρεψε την απώλεια σωματικού βάρους κατά 11,1 τοις εκατό και μείωσε τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας κατά 56,4 τοις εκατό και τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη κατά 37,4 τοις εκατό. Η περιεκτικότητα σε γλυκογόνο αυξήθηκε κατά 40,8 τοις εκατό στο ήπαρ και 52,6 τοις εκατό στους μύες, και η ανοχή γλυκόζης από το στόμα, η περιοχή κάτω από την καμπύλη γλυκόζης και η ευαισθησία στην ινσουλίνη βελτιώθηκαν. Τα λιπιδικά προφίλ ορού, οι αντιοξειδωτικές ενζυμικές δραστηριότητες και οι φλεγμονώδεις δείκτες βελτιώθηκαν παράλληλα και η ιστολογία του παγκρέατος διατηρήθηκε καλύτερα. Μηχανιστικά, ανιχνεύθηκαν αλλαγές στη φωσφορυλίωση της πρωτεϊνικής κινάσης Β και της γλυκογόνο συνθάσης κινάσης 3 βήτα και στις δραστηριότητες της εξοκινάσης και της πυροσταφυλικής κινάσης, υποδηλώνοντας εμπλοκή του μεταβολισμού γλυκογόνου που σχετίζεται με PI3K/Akt και GSK3, με αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση ως κοινή βάση.

Επειδή το TGCT περιείχε 500,19 mg/g εχινακοσίδη, 141,82 mg/g ισοακτεοσίδη και 19,13 mg/g βερμπασκοσίδη, είναι λογικό να θεωρούνται οι συνολικές γλυκοσίδες ως η κύρια πηγή χημικής έκθεσης, αλλά η όλη επίδραση δεν μπορεί να αποδοθεί στην εχινακοσίδη, και η συνεισφορά της εχινακοσίδης δεν πρέπει να αποδοθεί υπερβολικά. Επιπλέον, η μεταβολική βελτίωση σε ένα διαβητικό μοντέλο αντιπροσωπεύει μεταβολική ρύθμιση παρά αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα μείωσης της γλυκόζης.

4.5 Αναπαραγωγική και Ενδοκρινική Διαμόρφωση

Επιδράσεις του cistanche-βελτιώνουν τη λειτουργία των νεφρών

Σε ένα μοντέλο αναπαραγωγικής βλάβης ποντικού που προκλήθηκε από υδροκορτιζόνη, γλυκοσίδες φαινυλαιθανόλης του C. tubulosa (CPhGs) χορηγήθηκαν ενδογαστρικά στα 72, 145 ή 289 mg/kg για δεκατέσσερις ημέρες, με προπιονική τεστοστερόνη ως θετικό έλεγχο. Η χαμηλή δόση των 72 mg/kg δεν παρήγαγε σημαντική προστασία, ενώ τα 145 mg/kg βελτίωσαν τη μειωμένη αναπαραγωγική ικανότητα και τα μειωμένα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης. Η υψηλή δόση των 289 mg/kg ήταν πιο αποτελεσματική: βελτίωσε το σωματικό βάρος, μείωσε την περίοδο επώασης της στύσης, της σύλληψης και της εκσπερμάτισης, αύξησε τον αριθμό συλλήψεων και εκσπερμάτισης, αύξησε το βάρος του όρχεως, της επιδιδυμίδας, της σπερματοδόχου κύστης και του πέους και ρυθμίζει προς τα πάνω την ορμονορυθμιστική δοκιμασία ωχρινοστεροειδούς και ορμονοστεροειδή. πρωτεΐνη (StAR), ένζυμο διάσπασης πλευρικής αλυσίδας χοληστερόλης (CYP11A1) και 3 βήτα-υδροξυστεροειδές αφυδρογονάση (3 βήτα-HSD). Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι τα CPhG προάγουν τη στεροειδογένεση των όρχεων μέσω της οδού CYP450-3 βήτα-HSD και ως εκ τούτου βελτιώνουν την αναπαραγωγική λειτουργία των ανδρών.

Όσον αφορά τον άξονα της αυξητικής ορμόνης, η εχινακοσίδη, η τουμπουλοσίδη Α και η ακτεοσίδη ανιχνεύθηκαν σε ένα υδατικό εκχύλισμα C. tubulosa και δοκιμάστηκαν σε κύτταρα υπόφυσης αρουραίου. Η εχινακοσίδη σε συγκεντρώσεις πάνω από δέκα έως μείον έξι γραμμομοριακά διεγείρει σημαντικά την έκκριση αυξητικής ορμόνης, με εξάρτηση από τη δόση που παρατηρείται στο εύρος δέκα έως μείον οκτώ έως δέκα έως μείον πέντε γραμμομοριακά τόσο στα δεκαπέντε όσο και στα τριάντα λεπτά. Το αποτέλεσμα αναστέλλεται από την [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-ουσία Ρ, έναν αντίστροφο αγωνιστή του υποδοχέα εκκριτικής ορμόνης GHS-R1a, και η μοριακή σύνδεση έδειξε ότι και τα τρία PhGs μπορούσαν να εισέλθουν στον θύλακα σύνδεσης GHS-R ελαφρώς πιο ευνοϊκά. Αυτό παρέχει ένα ελεγχόμενο μηχανιστικό σημείο εκκίνησης για παραδοσιακούς ισχυρισμούς αντιγήρανσης και σωματικής ενδυνάμωσης, αλλά τα στοιχεία παραμένουν σε κυτταρικό επίπεδο: δεν δόθηκαν δεδομένα για αλλαγές GH ή IGF-1 σε άθικτα ζώα ή ανθρώπους και τα ευρήματα δεν μπορούν να επεκταθούν σε αποτελέσματα κατά της κόπωσης ή βελτιωμένη απόδοση άσκησης.

4.6 Ηπατοπροστασία

Η εχινακοσίδη έχει δείξει προστατευτικά αποτελέσματα σε αρκετά μοντέλα ηπατικής βλάβης που προκαλούνται από χημικά και φάρμακα. Σε τραυματισμό που προκλήθηκε από αιθανόλη, από του στόματος δόσεις 10, 30 ή 60 mg/kg ημερησίως για δέκα ημέρες ανακούφισαν το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση των ηπατοκυττάρων ενισχύοντας τη δραστηριότητα Nrf2 και μια άλλη αναφορά έδειξε ότι σε 50 ή 100 micromolar in vitro και 100 mg/kg το οξειδωτικό στρες και η οξειδωτική πίεση ανά ημέρα διαμορφώνοντας την οδό SREBP-1c/FASN μέσω PPAR-alpha. Στην ηπατοτοξικότητα της ακεταμινοφαίνης, οι από του στόματος δόσεις των 25, 50 ή 100 mg/kg ημερησίως για επτά ημέρες εξασθένησαν το οξειδωτικό στρες, κατέστειλαν την έκφραση της προφλεγμονώδους κυτοκίνης και μείωσαν την έκφραση της πρωτεΐνης του κυτοχρώματος P450 2. Στο μοντέλο D-γαλακτοζαμίνης/λιποπολυσακχαρίτη, οι δόσεις των 25 και 100 mg/kg μείωσαν τα AST και ALT ορού και μείωσαν την ευαισθησία των ηπατοκυττάρων στον TNF-alpha. Επιπλέον, η προστασία στα 20 mg/kg ημερησίως για επτά ημέρες αποδείχθηκε ότι εξαρτάται από την αναστολή της οδού TLR4/NF-kappaB.

Στη χρόνια ηπατική νόσο, η εχινακοσίδη μπλόκαρε τη σηματοδότηση του TGF-beta1/Smad και ανέστειλε την ενεργοποίηση των αστερικών κυττάρων του ήπατος, υποδεικνύοντας αντι-ινωτικό δυναμικό, και σε διαγονιδιακά ποντίκια ηπατίτιδας Β, μια δόση 50 mg/kg ανέστειλε το HBsAg και το HBeAg και μείωσε σημαντικά την έκφραση του HB DNA του HB στον ορό. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι περισσότερες μελέτες ηπατοπροστασίας χρησιμοποίησαν απομονωμένη εχινακοσίδη και ορισμένες δεν προσδιόρισαν την φυτική πηγή, επομένως θεωρούνται καλύτερα ως υποστηρικτικά μηχανιστικά στοιχεία για C. tubulosa PhGs.

4.7 Νεφροπροστασία

Σε ποντικούς με διαβητική νεφροπάθεια db/db, η εχινακοσίδη βελτίωσε την υπεργλυκαιμία και την 24ωρη πρωτεΐνη των ούρων και εξασθένησε την εναπόθεση κολλαγόνου, τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων και της μήτρας, την πάχυνση της βασικής μεμβράνης και την απώλεια των ποδοκυττάρων. Σε μοριακό επίπεδο, μείωσε τον TGF-beta1/Smad, τη φιμπρονεκτίνη, το κολλαγόνο IV και την ακτίνη των άλφα λείων μυών ενώ ρυθμίζει προς τα πάνω την Ε-καντερίνη, υποδεικνύοντας καταστολή της μετάβασης επιθηλίου-μεσεγχυματικού. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν τον υποψήφιο μηχανισμό της εχινακοσίδης που δρα μέσω του TGF-beta1/Smad για τον περιορισμό του EMT και της ίνωσης στη διαβητική νεφροπάθεια, αλλά οι διαθέσιμες περιλήψεις δεν παρείχαν τη δόση, τη διάρκεια της θεραπείας ή το ακριβές μέγεθος της αλλαγής στους δείκτες πρωτεΐνης, επομένως τα αποτελέσματα δεν μπορούν να τοποθετηθούν στην ίδια βάση δοσολογίας με τη συνολική γλυκοσιδική μελέτη που περιγράφηκε παραπάνω. Μελλοντικές εργασίες θα πρέπει να μετρήσουν τη νεφρική έκθεση στη μητρική ένωση και στους μεταβολίτες της τόσο με εφάπαξ όσο και με επαναλαμβανόμενες δόσεις για να προσδιοριστεί εάν η νεφροπροστασία μεσολαβείται από τη μητρική ένωση, από μεταβολίτες ή και από τα δύο.

4.8 Αντιφλεγμονώδεις και Ανοσοτροποποιητικές Επιδράσεις

Τζίνσενγκ της ερήμου-Βελτίωση του ανοσοποιητικού

Σε προσδιορισμούς ανοσοτροποποίησης, οι ολικοί γλυκοσίδες του C. tubulosa εφαρμόστηκαν σε μακροφάγους RAW264.7 στα 75, 100 ή 125 g/L αύξησαν τη βιωσιμότητα των κυττάρων και τα επίπεδα του μονοξειδίου του αζώτου, iNOS, TNF-άλφα και IL-6, με τα 100 g/L να είναι τα βέλτιστα. Σε ένα πείραμα σε ζώα χρησιμοποιώντας δισκία που περιέχουν επίσης Angelica sinensis και Astragalus, δόσεις 0,4 και 1,2 g/kg την ημέρα προώθησαν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων, την καθυστερημένη υπερευαισθησία, την παραγωγή αντισωμάτων και την κάθαρση σωματιδίων άνθρακα. Θα πρέπει να αναγνωριστούν αρκετοί περιορισμοί: οι in vitro συγκεντρώσεις που εκφράζονται σε g/L δεν μπορούν να μετατραπούν απευθείας σε δόσεις mg/kg σε ζώα. Τα δισκία ήταν ένα σύνθετο σκεύασμα, επομένως τα αποτελέσματα δεν μπορούν να αποδοθούν αποκλειστικά στους ολικούς γλυκοσίδες C. tubulosa. και τα ζώα ήταν κανονικά ποντίκια, επομένως τα αποτελέσματα δεν μπορούν να επεκταθούν στην κλινική ανοσολογική ανάκτηση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Όσον αφορά τη φλεγμονή, τα PhGs ανέστειλαν την ενεργοποίηση του NF-kappaB και της πρωτεΐνης ενεργοποιητή-1 και μείωσαν την επαγώγιμη έκφραση συνθάσης νιτρικού οξειδίου. Σε ένα μοντέλο τραυματισμού του νωτιαίου μυελού, η εχινακοσίδη βελτίωσε τις κινητικές βαθμολογίες Basso-Beattie-Bresnahan, μείωσε την απώλεια νευρώνων και βελτίωσε την αρχιτεκτονική των ιστών, ενώ ανέστειλε σημαντικά την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3. Σε BV-2 μικρογλοία που διεγείρεται με λιποπολυσακχαρίτη και ATP, μείωσε τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου, βελτίωσε το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης, εμπόδισε την ενεργοποίηση του NF-kappaB και ανέστειλε τη σηματοδότηση του φλεγμονώδους NLRP3, επιδράσεις που διέπονταν εν μέρει από την καταστολή της δημιουργίας αντιδραστικών ειδών NF και B.

4.9 Καθακτική δράση και ρύθμιση της μικροχλωρίδας του εντέρου

Η ύγρανση του εντέρου για την ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα είναι μια παραδοσιακή ένδειξη του Cistanche και οι σύγχρονες μελέτες έχουν αρχίσει να παρέχουν μηχανιστική υποστήριξη. Σε ένα μοντέλο δυσκοιλιότητας αρουραίου αργής διέλευσης, ένα υδατικό εκχύλισμα βοτάνου Cistanche αύξησε την έκφραση πρωτεΐνης και mRNA του c-kit στο κόλον, ενίσχυσε την επισήμανση των ενδιάμεσων κυττάρων του Cajal (ICC) και ρύθμισε το επίπεδο του παράγοντα βλαστοκυττάρων, του συνδέτη του c-kit, υποδηλώνοντας βελτιωμένη λειτουργία ICC και βελτιωμένη κολονική διαδρομή σηματοδότησης του ICC, και PI3K. Όσον αφορά τη μικροχλωρίδα, το εκχύλισμα C. tubulosa αύξησε τα Weissella και Bacteroides, μείωσε τους Ruminococcus και Deinococcus και ανέστρεψε τις διαταραγμένες συγκεντρώσεις οξικού και καπροϊκού οξέος σε φυσιολογικά επίπεδα. Τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας, ως σημαντικοί μεσολαβητές της κινητικότητας του παχέος εντέρου και της υγείας του βλεννογόνου, επιβεβαιώνουν τα μεταβολικά ευρήματα στο μοντέλο Alzheimer που περιγράφεται παραπάνω.

Πρέπει να αναγνωριστεί ότι καμία ανθρώπινη μελέτη δεν έχει χρησιμοποιήσει ακόμη το C. tubulosa PhGs μόνο του, ενώ ταυτόχρονα μετρούσε τον χρόνο διέλευσης του εντέρου, τα χαρακτηριστικά των κοπράνων, τη μικροχλωρίδα του εντέρου και τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας. Ως εκ τούτου, η ένδειξη καθαρτικού παραμένει ένα αρχείο παραδοσιακής χρήσης και μια κατεύθυνση για την ανάπτυξη του σκευάσματος και δεν μπορεί να καταγραφεί ως καθιερωμένη ανθρώπινη ένδειξη.

4.10 Δραστηριότητα κατά της κούρασης και αντοχή στην άσκηση

Σε ένα φορτωμένο τεστ κολύμβησης, ένα τσάι με φόρμουλα C. tubulosa που χορηγήθηκε στα 4,50 g/kg παρέτεινε σημαντικά τον φορτωμένο χρόνο κολύμβησης των ποντικών, αύξησε τα ηπατικά αποθέματα γλυκογόνου και μείωσε τα επίπεδα ουρίας στο αίμα μετά την άσκηση. Ο μηχανισμός θεωρείται ότι περιλαμβάνει αυξημένα αποθέματα γλυκογόνου, επιταχυνόμενη κάθαρση μεταβολικών προϊόντων και μειωμένο οξειδωτικό στρες, με πιθανή συμμετοχή του άξονα της αυξητικής ορμόνης. Οι υπάρχουσες μελέτες στην κινεζική γλώσσα σε αυτόν τον τομέα έχουν χρησιμοποιήσει ως επί το πλείστον προϊόντα σύνθετων ή σκευασμάτων και τα δεδομένα δόσης-απόκρισης για μεμονωμένες ενώσεις και τυποποιημένες συνολικές γλυκοσίδες παραμένουν ανεπαρκή. Από την ημερομηνία αναζήτησης, δεν έχει εντοπιστεί επιβεβαιωμένη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ανθρώπινη δοκιμή μόνο του εκχυλίσματος C. tubulosa για την καταπολέμηση της κόπωσης.

Επιδράσεις του cistanche-αντι κόπωσης

4.11 Καρδιαγγειακή προστασία, αντικαρκινική δράση και άλλες κατευθύνσεις

Σε ένα μοντέλο εμφράγματος μυοκαρδίου αρουραίου που προκαλείται από απολίνωση της αριστερής πρόσθιας κατιούσας στεφανιαίας αρτηρίας, η από του στόματος εχινακοσίδη στα 50 ή 100 mg/kg ημερησίως για είκοσι οκτώ ημέρες μείωσε το μέγεθος του εμφράγματος με τρόπο που ανταποκρίνεται στη δόση (15 τοις εκατό στην ομάδα υψηλής δόσης σε σύγκριση με τον έλεγχο 10 τοις εκατό έναντι 30 τοις εκατό). βελτιωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (64,7 τοις εκατό έναντι 40,3 τοις εκατό, p λιγότερο από 0,05). Το πρωτεομικό προφίλ ταυτοποίησε 1105 διαφορικά εκφρασμένες πρωτεΐνες. Η εχινακοσίδη ανέστρεψε την επαγόμενη από έμφραγμα ανοδική ρύθμιση του κολλαγόνου τύπου Ι άλφα 1 και της ακτίνης άλφα λείων μυών, ομαλοποιούσε τους δείκτες πόλωσης μακροφάγων και μείωσε το TNF-άλφα, IL-6 και άλλους φλεγμονώδεις παράγοντες, με επιδράσεις που συσχετίζονται με την καταστολή του PI3K/AKT και τη μερική αναστροφή της φωσφορίας PI3K/AKT ΥΠ. Η μοριακή σύνδεση, η προσομοίωση μοριακής δυναμικής, οι δοκιμές pull-down και ο συντονισμός του επιφανειακού πλασμονίου επιβεβαίωσαν την άμεση σύνδεση της εχινακοσίδης με το Mrc1.

Στην ογκολογία, οι ανασκοπήσεις συνόψισαν στοιχεία ότι η εχινακοσίδη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό, την εισβολή και τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων μέσω σηματοδότησης PI3K/AKT και TGF-beta1/Smad, αλλά οι υποκείμενες μελέτες είναι κυρίως πειράματα κυττάρων και ζώων με περιορισμένο επίπεδο στοιχείων. Υπάρχουν διάσπαρτες ενδεικτικές αναφορές για προστασία από τη φωτογήρανση του δέρματος, αλλά αυτές είναι ανεπαρκείς για ποσοτικά συμπεράσματα.

Πίνακας 4. Περίληψη των κύριων φαρμακολογικών δραστηριοτήτων και μηχανισμών των Cistanche tubulosa PhGs

Δραστηριότητα	Μοντέλο	Δόση και διάρκεια	Κύρια ευρήματα	Μηχανισμός ή βασικό σημείο
Γνωστική βελτίωση	APP/PS1 ποντίκια	GCT από το στόμα για 60 ημέρες. υψηλή δόση 400 mg/kg την ημέρα	Βελτιωμένη απόδοση λαβύρινθου νερού. μειωμένο βήτα αμυλοειδές ιππόκαμπου 1-40 και 1-42	Άξονας μικροχλωρίδας εντέρου-μεταβολισμός λιπαρών οξέων-νευροφλεγμονή
Φαινόμενο κατά του Πάρκινσον	Υποξεία ποντίκια MPTP	Echinacoside 30 mg/kg την ημέρα για 14 ημέρες	Ανάκτηση ντοπαμινεργικών νευρώνων, ντοπαμίνης και μεταφορέα ντοπαμίνης. βελτιωμένο βάδισμα	Ανοδική ρύθμιση του GDNF και του BDNF. αναστολή της απόπτωσης και της νευροφλεγμονής
Αντιεγκεφαλική ισχαιμία	Μοντέλο επαναιμάτωσης MCAO	Μελέτη στόχου και μηχανισμού	Βελτιωμένα νευρολογικά αποτελέσματα	Τροποποίηση του CK2 άλφα-πρώτου Lys171; Ενεργοποίηση Wnt. μιτοχονδριακή σύντηξη
Αντιγήρανση	Άγριου τύπου C. elegans	Συμπλήρωμα σε μέσο καλλιέργειας	Εκτεταμένη διάρκεια ζωής. αυξημένη αντοχή στη θερμότητα και στο οξειδωτικό στρες	Ρύθμιση μεταγραφής daf-16/FOXO και πυρηνικού εντοπισμού
Κατά της οστεοπόρωσης	Αρουραίοι με ωοθηκεκτομή	30, 90, 270 mg/kg την ημέρα για 12 εβδομάδες	Βελτιωμένη οστική πυκνότητα, μικροαρχιτεκτονική και εμβιομηχανική αντοχή	Δράση παρόμοια με φυτοοιστρογόνα. αυξημένος σχηματισμός και μειωμένη απορρόφηση
Ρύθμιση γλυκόζης και λιπιδίων	Διατροφή συν στρεπτοζοτοκίνη διαβητικοί αρουραίοι	TGCT 50, 100, 200 mg/kg την ημέρα για 6 εβδομάδες	Η γλυκόζη νηστείας μειώθηκε κατά 56,4 τοις εκατό. HbA1c κατά 37,4 τοις εκατό. αυξήθηκε το γλυκογόνο	Αντιοξειδωτικό και αντιφλεγμονώδες; Μεταβολισμός γλυκογόνου που σχετίζεται με PI3K/Akt και GSK3 βήτα
Αναπαραγωγική βελτίωση	Ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υδροκορτιζόνη	CPhGs 72, 145, 289 mg/kg για 14 ημέρες	Βελτιωμένη σεξουαλική συμπεριφορά και βάρη βοηθητικών οργάνων. αυξημένη τεστοστερόνη	Ανοδική ρύθμιση των Star, CYP11A1 και 3 beta-HSD
Έκκριση αυξητικής ορμόνης	Κύτταρα υπόφυσης αρουραίου	Echinacoside 10-8 έως 10-5 molar	Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην έκκριση GH. αποτελεσματικό από περίπου 10-6 μοριακούς	Υποδοχέας GHS-R1a; μπλοκαριστεί από έναν αντίστροφο αγωνιστή
Ηπατοπροστασία	Αιθανόλη, ακεταμινοφαίνη και άλλα μοντέλα	10-100 mg/kg την ημέρα για 7-10 ημέρες	Μειωμένη ALT, AST και μηλονοδιαλδεΰδη. αποκατέστησε το SOD και τη γλουταθειόνη	Nrf2/HO-1; TLR4/NF-kappaB; Καταστολή του CYP2E1
Νεφροπροστασία	db/db ποντίκια με διαβητική νεφροπάθεια	Η δόση δεν αναφέρεται σαφώς	Μειωμένη πρωτεϊνουρία και εναπόθεση κολλαγόνου. προστασία των ποδοκυττάρων	Αναστολή TGF-beta1/Smad και επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση
Αντιφλεγμονώδες και ανοσοποιητικό	RAW264.7, BV-2, κανονικά ποντίκια	In vitro 75-125 g/L; in vivo 0,4 και 1,2 g/kg	Ενεργοποίηση μακροφάγων; βελτιωμένους ανοσολογικούς δείκτες	Αναστολή του φλεγμονώδους NLRP3 και του NF-kappaB
Υπακτικό αποτέλεσμα	Αρουραίοι δυσκοιλιότητας αργής διέλευσης	Υδατικό εκχύλισμα ενδογαστρικά	Βελτιωμένη λειτουργία c-kit και ICC. ενισχυμένη κινητικότητα του παχέος εντέρου	Μονοπάτι SCF/c-kit/PI3K
Κατά της κούρασης	Δοκιμή κολύμβησης με ποντίκι	Τσάι φόρμουλα 4,50 γρ./κιλό	Παρατεταμένος χρόνος κολύμβησης. αυξημένο ηπατικό γλυκογόνο. μειωμένη ουρία αίματος	Αποθέματα γλυκογόνου και κάθαρση μεταβολιτών
Καρδιαγγειακή προστασία	Μοντέλο εμφράγματος μυοκαρδίου αρουραίου	50, 100 mg/kg την ημέρα για 28 ημέρες	Μέγεθος εμφράγματος 15 έναντι 38 τοις εκατό. κλάσμα εξώθησης 64,7 έναντι 40,3 τοις εκατό	Διαμόρφωση πόλωσης μακροφάγων και εναπόθεση κολλαγόνου. Εμπλοκή PI3K/Akt

5. Τοξικολογία και Ασφάλεια

Τα πιο συστηματικά δεδομένα ασφάλειας που είναι διαθέσιμα αυτήν τη στιγμή προέρχονται από το προϊόν εκχύλισμα C. tubulosa Memoregain. Όσον αφορά τη γονοτοξικότητα, η δοκιμή Ames δεν έδειξε αύξηση στις αποικίες αναστροφής έως και 5 mg ανά πλάκα χρησιμοποιώντας πέντε στελέχη Salmonella typhimurium. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στις χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ (CHO-K1) έως 2,5 mg/mL. και δεν παρατηρήθηκε αύξηση στους μικροπυρήνες στο μυελό των οστών ποντικών ICR έως 500 mg/kg. Για τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι αρουραίοι έλαβαν από του στόματος δόσεις των 0, 0,15, 0,3 και 0,5 g/kg ημερησίως για είκοσι οκτώ ημέρες και δεν βρέθηκαν παρατηρήσιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, δίνοντας ένα επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης ενέργειας μεγαλύτερο από 500 mg/kg την ημέρα. Οι εγχώριες μελέτες έχουν επίσης αναφέρει ότι τα εκχυλίσματα PhG του C. tubulosa σε 0,5 έως 2,0 g/kg δεν έδειξαν μεταλλαξιογένεση ή γονοτοξικότητα.

Πίνακας 5. Τοξικολογική αξιολόγηση εκχυλισμάτων Cistanche tubulosa

Δοκιμή	Προϋποθέσεις και αποτελέσματα
Δοκιμή Έιμς	Πέντε στελέχη Salmonella typhimurium. καμία αύξηση της μεταλλαξιογένεσης έως 5 mg ανά πλάκα
CHO-K1 χρωμοσωμική εκτροπή	Καμία αύξηση στις χρωμοσωμικές ανωμαλίες έως 2,5 mg/mL
Μικροπυρήνας μυελού των οστών ποντικού	Καμία αύξηση των μικροπυρήνων έως 500 mg/kg
Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης 28 ημερών	0, 0,15, 0,3 και 0,5 g/kg την ημέρα σε αρουραίους. δεν υπάρχουν παρατηρήσιμες ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύναψη	NOAEL άνω των 500 mg/kg ημερησίως
Συμπληρωματικά εγχώρια δεδομένα	Τα εκχυλίσματα PhG σε 0,5 έως 2,0 g/kg δεν έδειξαν μεταλλαξιογένεση ή γονοτοξικότητα

Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν ένα χρησιμοποιήσιμο σημείο εκκίνησης για την ασφάλεια ενός συγκεκριμένου εκχυλίσματος υπό βραχυπρόθεσμη επαναλαμβανόμενη δοσολογία, αλλά δεν μπορούν να επεκταθούν σε όλα τα εκχυλίσματα C. tubulosa. Διαφορετικές διαδικασίες εκχύλισης και αναλογίες συστατικών, διαφορετικά φυτά ξενιστές και η παρουσία βαρέων μετάλλων, υπολειμμάτων φυτοφαρμάκων, μυκοτοξινών ή υπολειμματικών διαλυτών μπορεί όλα να αλλάξουν το τοξικολογικό προφίλ. Για έγκυες γυναίκες, παιδιά, ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, άτομα που λαμβάνουν ορμονική ή αντιπηκτική αγωγή και άτομα με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, τα παραπάνω δεδομένα για τα ζώα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την απαλλαγή από τον κίνδυνο. Δεν υπάρχουν ακόμη δεδομένα σχετικά με τη μακροχρόνια (ενενήντα ημέρες ή περισσότερες) τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, την αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα, τις ενδοκρινικές και ανοσολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, τη μακροχρόνια διαταραχή της μικροχλωρίδας του εντέρου και τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-φαρμάκων.

6. Ποιοτικός Έλεγχος και Αναλυτικά Πρότυπα

Όσον αφορά τα επίσημα πρότυπα, η Κινεζική Φαρμακοποιία χρησιμοποιεί εχινακοσίδη και βερμπασκοσίδη ως ενώσεις σήμανσης για το Cistanches Herba, που προσδιορίζονται με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης με ανίχνευση στα 330 nm, με τον αριθμό των θεωρητικών πλακών που υπολογίζεται στην κορυφή εχινακοσίδης που απαιτείται να είναι όχι μικρότερος από δύο με βάση την περιεκτικότητα σε συνδυασμό με βάση τις 3000. να είναι τουλάχιστον 0,30 τοις εκατό για το C. deserticola και όχι λιγότερο από 1,5 τοις εκατό για το C. tubulosa. Αυτό το όριο είναι ένα ποιοτικό πάτωμα για τον αποκλεισμό κατώτερου ή νοθευμένου υλικού, όχι ένας οδηγός για τη βέλτιστη θεραπευτική δόση.

Σε μεθοδολογικό επίπεδο, το HPLC-DAD είναι το εργαλείο ρουτίνας για τον ποσοτικό προσδιορισμό των κύριων συστατικών, ενώ το UPLC-Q-TOF-MS και άλλες φασματομετρικές μέθοδοι μάζας υψηλής ανάλυσης χρησιμοποιούνται για τον χαρακτηρισμό πολλαπλών συστατικών και την αναγνώριση άγνωστων κορυφών. Για παράδειγμα, μια μελέτη σχέσης φάσματος-φαινομένου χρησιμοποίησε ένα σύστημα υγρής χρωματογραφίας εξαιρετικά υψηλής απόδοσης Vanquish Horizon με στήλη ACQUITY UPLC BEH C18, έκλουση με βαθμίδωση με 0,1 τοις εκατό φωσφορικό οξύ και ακετονιτρίλιο στα 0,3 mL/min και ανίχνευση στα 238 nm, γονιδιακή, γονιδιακή, μπαξική, σύνθετη τουμπουλοσίδη Α και ισοακτεοσίδη μεταξύ ακατέργαστου φαρμάκου, υδατικού εκχυλίσματος και υπολειμμάτων C. tubulosa. Μερική παλινδρόμηση ελαχίστων τετραγώνων, ανάλυση διμεταβλητής συσχέτισης και ανάλυση πλεονασμού χρησιμοποιήθηκαν για τη δημιουργία σχέσεων φάσματος-αποτέλεσης και η φαρμακολογία δικτύου προέβλεψε 159 γονίδια στόχους που μοιράζονταν τα ενεργά συστατικά και οι ασθένειες που σχετίζονται με τα αντιοξειδωτικά.

Πίνακας 6. Συνιστώμενες βαθμίδες και μέθοδοι ποιοτικού ελέγχου

Σκοπός	Συνιστώμενη μέθοδος
Κύριο συστατικό περιεχόμενο	HPLC-DAD για εχινακοσίδη και βερμπασκοσίδη. UPLC-MS/MS όπου χρειάζεται
Πολυσυστατικές και άγνωστες κορυφές	LC-MS/MS και φασματομετρία μάζας υψηλής ευκρίνειας
Βοτανική αναγνώριση και νόθευση	Barcoding DNA σε συνδυασμό με μορφολογικά και χημικά αποτυπώματα
Συνοχή δακτυλικών αποτυπωμάτων από παρτίδα σε παρτίδα	Ανάλυση κύριας συνιστώσας, OPLS-DA και έλεγχος βασικών αναλογιών κορυφής
Ακαθαρσίες που σχετίζονται με την ασφάλεια	Βαρέα μέταλλα, υπολείμματα φυτοφαρμάκων, μυκοτοξίνες, υπολειμματικοί διαλύτες και προϊόντα οξείδωσης

Ο ποιοτικός έλεγχος που βασίζεται μόνο στην εχινακοσίδη και τη βερμπασκοσίδη μπορεί να παραλείψει την τουμπουλοσίδη Α, την ισοακτεοσίδη, την 2-prime-ακετυλολακτεοσίδη και τα προϊόντα αποικοδόμησης που σχετίζονται με την επεξεργασία και δεν μπορεί να ανιχνεύσει αλλαγές στη σύνθεση που προκαλούνται από διαφορετικό γεννητικό πλάσμα ή από εμπλουτισμό υπολειμμάτων. Για τη μετατροπή της δόσης, λαμβάνοντας για παράδειγμα ένα εκχύλισμα που περιέχει 500 mg/g εχινακοσίδη, μια ημερήσια πρόσληψη 200 mg εκχυλίσματος αντιστοιχεί σε περίπου 100 mg εχινακοσίδης. Εάν το προϊόν περιέχει επίσης άλλα PhG, τα 100 mg εχινακοσίδης δεν μπορούν να εξισωθούν με 200 mg συνολικών γλυκοσιδών.

7. Κλινικές Μελέτες και Μεταφραστική Ανάπτυξη

Η υψηλότερης ποιότητας ανθρώπινα στοιχεία που είναι διαθέσιμα επί του παρόντος είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή ενός συνδυασμένου εκχυλίσματος Cistanche tubulosa και Ginkgo biloba (CG). Στη δοκιμή συμμετείχαν 100 Κινέζοι μεσήλικες και ηλικιωμένοι συμμετέχοντες για ενενήντα ημέρες, με δύο δισκία ημερησίως, το κάθε ζευγάρι περιείχε 72 mg εχινακοσίδης και 27 mg γλυκοσίδες φλαβονόλης. Στην ομάδα CG, οι βαθμολογίες της εξέτασης Mini-Mental State Examination αυξήθηκαν από 26,5 στην έναρξη σε 27,1 την ημέρα ενενήντα, οι βαθμολογίες της Γνωσιακής Αξιολόγησης του Μόντρεαλ από 23,4 σε 25,3 και οι βαθμολογίες Ποιότητας Ζωής του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας από 81,6 σε 84,2, όλες με p λιγότερο από το εικονικό φάρμακο.001 και όλα τα αποτελέσματα. Το τεστ Cognitrax matrix και το Wechsler Memory Scale-Revised έδειξαν βελτιωμένες λειτουργίες μνήμης, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας και της καθυστερημένης μνήμης. Μεταξύ των βιοδεικτών αίματος, η συνολική ταυ, pT181, pS199, pT231, pS396 και η ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς μειώθηκαν σημαντικά, ενώ η τριιωδοθυρονίνη και η ελεύθερη τριιωδοθυρονίνη αυξήθηκαν σημαντικά. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία και οι συνήθεις εξετάσεις αίματος και ούρων παρέμειναν σταθερές.

Η σημασία αυτής της δοκιμής είναι ότι είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη που προτείνει ένα γνωστικό όφελος του εκχυλίσματος C. tubulosa σε ανθρώπους. Οι περιορισμοί της είναι εξίσου σαφείς: η παρέμβαση ήταν ένας συνδυασμός που περιείχε Ginkgo biloba, επομένως το αποτέλεσμα δεν μπορεί να αποδοθεί αποκλειστικά στα PhGs του C. tubulosa. το μέγεθος του δείγματος και η διάρκεια των ενενήντα ημερών είναι ανεπαρκή για να κριθεί η μακροπρόθεσμη τροποποίηση της νόσου. Και η βελτίωση στις γνωστικές κλίμακες είναι ακόμα μακριά από κλινικά τελικά σημεία όπως η νόσος Alzheimer. Επιπλέον, από την ημερομηνία αναζήτησης, δεν έχει εντοπιστεί επιβεβαιωμένη διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή του εκχυλίσματος C. tubulosa μόνο για τη μνήμη ή την κόπωση.

Εκχύλισμα Cistanche tubulosa

Πίνακας 7. Η τρέχουσα κατάσταση των ανθρώπινων στοιχείων και δεδομένων που απαιτούνται ακόμη

Αποδεικτικό στοιχείο	Τρέχον συμπέρασμα	Απαιτούνται ακόμη δεδομένα
RCT του C. tubulosa μόνο για μνήμη	Δεν εντοπίστηκε επιβεβαιωμένη διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή	Δοκιμαστική εγγραφή, υπολογισμός μεγέθους δείγματος, σχέδιο στατιστικής ανάλυσης
RCT του C. tubulosa μόνο για κόπωση	Δεν εντοπίστηκε επιβεβαιωμένη διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή	Πρωτόκολλο άσκησης; αντικειμενικά τελικά σημεία όπως το γαλακτικό και το γλυκογόνο
Γνωστική δοκιμή συνδυασμού CG	100 συμμετέχοντες, 90 ημέρες. σημαντική βελτίωση του MoCA και του MMSE	Μεγαλύτερη διάρκεια, ανεξάρτητη αναπαραγωγή, σύγκριση ενός παράγοντα
Memoregain ανθρώπινες δοκιμές	Δεν ελήφθη πλήρης κλινική έκθεση	Πρωτόκολλο, διάγραμμα ροής CONSORT, δεδομένα ανεπιθύμητων συμβάντων
Ανάπτυξη νέων φαρμάκων	Οι κάψουλες Congrong Zonggan κυκλοφορούν στην αγορά. Η εχινακοσίδη ολοκλήρωσε τη φάση Ι	Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Φάσεων II και III

Όσον αφορά τα προϊόντα και την ανάπτυξη νέων φαρμάκων, οι κάψουλες Congrong Zonggan, των οποίων το κύριο ενεργό κλάσμα είναι τα Cistanche PhGs, εγκρίθηκαν το 2005 για ήπια έως μέτρια αγγειακή άνοια. Η εχινακοσίδη ως νέο φάρμακο κατηγορίας 1 έλαβε έγκριση κλινικής δοκιμής το 2017 και ολοκλήρωσε τις μελέτες φάσης Ι. και προϊόντα συμπληρωμάτων διατροφής όπως το Memoregain κυκλοφορούν εκτός της ηπειρωτικής Κίνας. Θα πρέπει να τονιστεί ότι τα υγιεινά τρόφιμα, τα φάρμακα και τα συμπληρώματα διατροφής εμπίπτουν σε διαφορετικά ρυθμιστικά πλαίσια και οι ισχυρισμοί λειτουργίας που στερούνται επαληθεύσιμων αρχείων από εθνικές αρχές φαρμάκων ή υγειονομικές αρχές ή από μητρώα κλινικών δοκιμών δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως εγκεκριμένες ενδείξεις.

8. Συμπεράσματα και Προοπτικές

Συνολικά, η φαρμακολογική έρευνα για το C. tubulosa PhG έχει σχηματίσει μια αρκετά σαφή εικόνα. Χημικά, η κυριαρχία της εχινακοσίδης και το μέγεθος της διακύμανσης της περιεκτικότητας είναι πλέον καλά τεκμηριωμένα, αλλά η αλυσίδα μετατροπής από ακατέργαστο φάρμακο σε εκχύλισμα σε δόση σε έκθεση δεν έχει ακόμη τυποποιηθεί. Φαρμακοδυναμικά, τα στοιχεία είναι σχετικά σημαντικά για τη γνωστική βελτίωση, την προστασία από τραυματισμό παρόμοιο με το Parkinson, την αντιεγκεφαλική ισχαιμία, την αντιγήρανση, την οστεοπόρωση, τη μεταβολική ρύθμιση των γλυκολιπιδίων, τη βελτίωση της αναπαραγωγής, την ηπατοπροστασία και την αντιφλεγμονώδη δράση, ενώ η αντικαρκινική δράση και η προστασία από τη φωτογήρανση του δέρματος παραμένουν στο ενδεικτικό στάδιο. Μηχανιστικά, τα Nrf2/HO-1, TGF-beta1/Smad, NLRP3 φλεγμονώδες σώμα, CK2 άλφα-prime/Wnt μιτοχονδριακή σύντηξη, daf-16/FOXO, GHS-R1a, StAR/CYP11A1/3 βήτα-HSD-HSD και εντερικά οξέα έχουν εξαντληθεί πιο διεξοδικά.

Ταυτόχρονα, τρία σημεία συμφόρησης συνεχίζουν να περιορίζουν τη μετάφραση αυτών των ευρημάτων από αποδεδειγμένη δραστηριότητα σε εγκεκριμένα φάρμακα και αξιόπιστους ισχυρισμούς. Το πρώτο είναι η ασαφής βιοδιαθεσιμότητα και η μεταβολική απόδοση: η έκθεση στη μητρική ένωση είναι εξαιρετικά χαμηλή και ο μικροβιακός μετασχηματισμός του εντέρου είναι πολύπλοκος, επομένως λείπουν στοιχεία άμεσης έκθεσης-απόκρισης ως προς το εάν η αποτελεσματικότητα μεσολαβείται από τη μητρική ένωση, από μεταβολίτες ή από την αναδιαμόρφωση του μεταβολισμού του ξενιστή. Το δεύτερο είναι μια σπασμένη αλυσίδα χημικής έκθεσης-επιδράσεων: η ποσοτικοποίηση των συστατικών, η φαρμακοκινητική δειγματοληψία, η κατανομή στους ιστούς και τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας συχνά διασκορπίζονται σε ξεχωριστές μελέτες και η ασυνεπής αναφορά δόσεων δυσχεραίνει τη σύγκριση και τη συγκέντρωση. Το τρίτο είναι ανεπαρκή στοιχεία για τον άνθρωπο: υπάρχει μόνο μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ενός συνδυαστικού προϊόντος και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και οι κίνδυνοι σε ειδικούς πληθυσμούς παραμένουν απροσδιόριστοι.

Σε αυτή τη βάση, προτείνονται πέντε προτεραιότητες για το επόμενο στάδιο της έρευνας.

Δημιουργήστε μια διεργαστηριακή συγκρίσιμη βάση δεδομένων χημικών και έκθεσης: καλύψτε δείγματα από διαφορετικούς ξενιστές, περιοχές παραγωγής, χρόνους συγκομιδής, μεθόδους επεξεργασίας και παρτίδες, ποσοτικοποιήστε την εχινακοσίδη, τη βερμπασκοσίδη, την ισοακτεοσίδη και τη τουμπουλοσίδη Α με εναρμονισμένες μεθόδους HPLC-DAD/LC-MS/MS και αναφέρετε όρια σχετικά με την ανίχνευση και το περιεχόμενο ξηρού όγκου.

Εναρμόνιση αναφοράς δόσης: αναφέρετε τις δόσεις ταυτόχρονα ως mg συνολικών γλυκοσιδών ανά kg και mg εχινακοσίδης ανά kg, με επισυναπτόμενο το χημικό αποτύπωμα παρτίδας, έτσι ώστε οι προδιαγραφές του εκχυλίσματος να μην υποκαθιστούν ποτέ την έκθεση.

Δοκιμάστε την υπόθεση μικροβίων εντέρου-μεταβολίτη-εγκεφάλου με αιτιώδη in vivo πειράματα: μελέτες σχεδίασης που χρησιμοποιούν εξάντληση αντιβιοτικών, μονο-αποικισμό ή καθορισμένες μικροβιακές κοινότητες, ζεύγη δοσολογίας μητρικής ένωσης και κύριων μεταβολιτών και ιχνηλάτηση ισοτόπων, σε συνδυασμό με διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού και αδέσμευτη συγκέντρωση μοντέλων έκθεσης στον εγκέφαλο.

Συνδέστε την έρευνα σκευασμάτων με κλινικά μετρήσιμα τελικά σημεία: συγκρίνετε συστηματικά νανογαλακτώματα, νανοσωματίδια στερεών λιπιδίων, φωσφολιπιδικά σύμπλοκα και άλλες στρατηγικές όσον αφορά τη φυσικοχημική σταθερότητα, τη διείσδυση Caco-2, τον μικροβιακό μετασχηματισμό του εντέρου, τη φαρμακοκινητική επίμυων, την έκθεση του εγκεφάλου, την ανοσοτοξικότητα και τη μακροπρόθεσμη τοξικότητα.

Προχωρήστε αυστηρές κλινικές μελέτες και μακροπρόθεσμη αξιολόγηση ασφάλειας: δώστε προτεραιότητα σε διερευνητικές δοκιμές σε άτομα με μειωμένη ανοχή γλυκόζης και ήπια γνωστική εξασθένηση, με πρωτεύοντα τελικά σημεία που καθορίζονται από ρυθμιστικά ή κλινικά αποτελέσματα και, παράλληλα, προσθέστε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης ενενήντα ημερών ή μεγαλύτερης διάρκειας.

Συνοπτικά, τα πιο μεταφράσιμα στοιχεία για το C. tubulosa PhGs επικεντρώνονται σε τυποποιημένες ολικές γλυκοσίδες, τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου σε παθολογία που σχετίζεται με το Alzheimer, μεταβολική ρύθμιση γλυκολιπιδίων, αναπαραγωγική στεροειδογένεση και ηπατοπροστασία, και η φαρμακολογική αφήγηση ξεπερνά τα ανθρώπινα στοιχεία. Ο κατάλληλος στόχος σε αυτό το στάδιο δεν είναι να ισχυριστεί κανείς ότι αυτά τα συστατικά μπορούν να θεραπεύσουν τη νόσο Alzheimer, διαβήτη, νεφρική νόσο, οστεοπόρωση ή σεξουαλική δυσλειτουργία, αλλά μάλλον να μετατρέψουν ένα παραδοσιακό φαρμακευτικό φυτό σε ένα αναπαραγώγιμο, προσδιοριζόμενο από τη δόση υποψήφιο προϊόν με αξιολογήσιμο προφίλ οφέλους-κινδύνου, μέσω αυστηρού βοτανικού ελέγχου, ποσοτικών χημικών φαρμακοκινητικών αποτυπωμάτων, επικύρωση και καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.

Αναφορές

[1] Hou R, Song W, Nan Y, Gong Y, Liu J, Liu J. Οι γλυκοσίδες Cistanche tubulosa βελτιώνουν τη γνωστική έκπτωση σε APP/PS1 ποντίκια μέσω της διαμόρφωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου και του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων: insights από πολλαπλές ωμικές και πειραματική επικύρωση. Frontiers in Pharmacology, 2025, 16: 1662336. DOI: 10.3389/fphar.2025.1662336.

[2] Zhao Q, Gao J, Li W, Cai D. Νευροτροφικά και νευροδιασωστικά αποτελέσματα της εχινακοσίδης στο υποξεία μοντέλο ποντικού MPTP της νόσου Πάρκινσον. Brain Research, 2010. PMID: 20478277.

[3] Zeng K, Wang J, Wang L, et al. Μικρό μόριο προκαλεί μιτοχονδριακή σύντηξη για νευροπροστασία μέσω της στόχευσης του CK2 χωρίς να επηρεάζει τη συμβατική του δραστηριότητα κινάσης. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021. DOI: 10.1038/s41392-020-00447-6.

[4] Zhu K, Meng Z, Tian Y, et al. Υπογλυκαιμικές και υπολιπιδαιμικές επιδράσεις των ολικών γλυκοσιδών του Cistanche tubulosa σε διαβητικούς αρουραίους που προκαλούνται από δίαιτα/στρεπτοζοτοκίνη. Journal of Ethnopharmacology, 2021.

[5] Wang Q, Dong J, Lu W, et al. Οι γλυκοσίδες φαινυλαιθανόλης από το Cistanche tubulosa βελτίωσαν την αναπαραγωγική δυσλειτουργία ρυθμίζοντας τα στεροειδή των όρχεων μέσω της οδού CYP450-3beta-HSD. Journal of Ethnopharmacology, 2020.

[6] Li F, et al. Αντιοστεοπορωτική δράση της εχινακοσίδης σε αρουραίους με ωοθηκεκτομή. Phytomedicine, 2013. PMID: 23428402.

[7] Wu CJ, Chien MY, Lin NH, et al. Η εχινακοσίδη που απομονώνεται από το Cistanche tubulosa διεγείρει πιθανώς την έκκριση αυξητικής ορμόνης μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα γκρελίνης. Molecules, 2019, 24(4): 720. DOI: 10.3390/molecules24040720.

[8] Wang X, Zhang J, Lu L, Zhou L. Η επίδραση μακροζωίας της εχινακοσίδης στο Caenorhabditis elegans μεσολάβησε μέσω του daf-16. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2015. DOI: 10.1080/09168451.2015.1046364.

[9] Liao PL, Li CH, Tse LS, Kang JJ, Cheng Y W. Αξιολόγηση ασφάλειας του προϊόντος υγιεινής διατροφής Cistanche tubulosa Memoregain: γονοτοξικότητα και δοκιμή τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης 28 ημερών. Τρόφιμα και Χημική Τοξικολογία, 2019.

[10] Liu J, Yang L, Dong Y, Zhang B, Ma X. Echinacoside, ένα ανεκτίμητο φυσικό προϊόν στη θεραπεία νευρολογικών και άλλων διαταραχών. Molecules, 2018, 23(5): 1213. DOI: 10.3390/molecules23051213.

[11] Wang W, Jiang S, Zhao Y, Zhu G. Echinacoside: ένα πολλά υποσχόμενο ενεργό φυσικό προϊόν και φαρμακολογικός παράγοντας. Pharmacological Research, 2023, 197: 106951. DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106951.

[12] Liu X T. Μια νέα στρατηγική για τον έλεγχο ενεργών συστατικών στο Cistanche tubulosa με βάση την ανάλυση σχέσεων φάσματος-φαινομένου και τη φαρμακολογία δικτύου. 2023. DOI: 10.1155/2023/9030015.

[13] Wang D, Wang H, Gu L. Οι αντικαταθλιπτικές και γνωστικές δραστηριότητες βελτίωσης του παραδοσιακού κινέζικου βοτάνου Cistanche. Συμπληρωματική και Εναλλακτική Ιατρική Βασισμένη σε Αποδείξεις, 2017, 2017: 3925903. DOI: 10.1155/2017/3925903.

[14] Chen et al. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εκχυλισμάτων Cistanche tubulosa και Ginkgo biloba για τη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας σε μεσήλικες και ηλικιωμένους. Phytotherapy Research, 2024. DOI: 10.1002/ptr.8275. PMID: 38972848.

[15] Βελτιωτικά αποτελέσματα της εχινακοσίδης κατά της βλάβης του νωτιαίου μυελού μέσω της αναστολής της οδού σηματοδότησης του φλεγμονώδους NLRP3. Life Sciences, 2019, 116978. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116978.

[16] Η εχινακοσίδη προστατεύει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες αναστέλλοντας το μονοπάτι σηματοδότησης NLRP3/Caspase-1/IL-1beta σε ένα μοντέλο νόσου Parkinson που προκαλείται από MPTP. Brain Research Bulletin, 2020, 164: 55-64. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2020.08.015.

[17] Η εχινακοσίδη εξασθενεί την καρδιακή αναδιαμόρφωση μετά το έμφραγμα ρυθμίζοντας την πόλωση των μακροφάγων και την εναπόθεση κολλαγόνου. Φυτοϊατρική, 2025.

[18] Επιτροπή Κινεζικής Φαρμακοποιίας. Φαρμακοποιία της Λαϊκής Δημοκρατίας της Κίνας, Τόμος 1, έκδοση 2020. Πεκίνο: China Medical Science Press, 2020.

[19] Jiang X, Feng C, Wang L, et al. Πρόοδοι στην εκχύλιση, την απομόνωση, τις χημικές δομές και τις φαρμακολογικές δραστηριότητες των φαινυλαιθανοειδών γλυκοσιδών στο Cistanche. Modern Chinese Medicine, 2026. DOI: 10.13313/j.issn.1673-4890.20260107001.

[20] Μελέτη σχετικά με τα περιεχόμενα φαρμακευτικών συστατικών και το ξηρό βάρος ενός φυτού του γεννητικού πλάσματος Cistanche tubulosa. Journal of China Agricultural University, 2017. (στα κινέζικα)

[21] Luo Z, et al. Ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των ολικών γλυκοσιδών από το Cistanche tubulosa σε κύτταρα RAW264.7 και σε φυσιολογικά ποντίκια. Επιστήμη και Τεχνολογία της Βιομηχανίας Τροφίμων. DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2019110203. (στα κινέζικα)

[22] Τεχνολογία εκχύλισης και δράση κατά της κούρασης του τσαγιού φόρμουλας Cistanche tubulosa. (στα κινέζικα)

[23] Οι ρόλοι της κινεζικής ιατρικής και της μικροχλωρίδας του εντέρου στη χρόνια δυσκοιλιότητα. Συμπληρωματική και Εναλλακτική Ιατρική Βασισμένη σε Αποδείξεις, 2019. PMCID: PMC6556327.