Παθογένεση, επιδημιολογία και έλεγχος λοίμωξης από στρεπτόκοκκο ομάδας Α

Streptococcus pyogenes(Ομάδα ΑΣτρεπτόκοκκος; GAS) είναι εξαιρετικά προσαρμοσμένο στον ανθρώπινο ξενιστή, με αποτέλεσμα ασυμπτωματική λοίμωξη, φαρυγγίτιδα, πυόδερμα, οστρακιά ή διεισδυτικές ασθένειες, με τη δυνατότητα να πυροδοτήσει ανοσολογικά επακόλουθα μετά τη μόλυνση. Το GAS αναπτύσσει μια σειρά καθοριστικών παραγόντων λοιμογόνου δράσης για να επιτρέψει τον αποικισμό, τη διάδοση εντός του ξενιστή και τη μετάδοση, διαταράσσοντας τόσο τις εγγενείς όσο και τις προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις στη μόλυνση. Η κυμαινόμενη παγκόσμια επιδημιολογία GAS χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση νέων κλώνων GAS, που συχνά συνδέονται με την απόκτηση νέων λοιμωδών ή αντιμικροβιακών καθοριστικών παραγόντων που είναι καλύτερα προσαρμοσμένοι στη θέση της μόλυνσης ή αποτρέποντας την ανοσία του ξενιστή. Η πρόσφατη ιδέαΗ επισήμανση κλινικών απομονώσεων GAS με μειωμένη ευαισθησία στην πενικιλλίνη και αυξανόμενη αντοχή στα μακρολίδια απειλεί τόσο την πρώτη γραμμή όσο και την επικουρική αντιβιοτική θεραπεία με πενικιλλίνη. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) έχει αναπτύξει έναν οδικό χάρτη έρευνας και τεχνολογίας για το GAS και έχει περιγράψει τα προτιμώμενα χαρακτηριστικά των εμβολίων, τονώνοντας ανανεωμένο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών εμβολίων για το GAS.

Φυτό κινέζικου βότανο cistanche-Antitor

Εισαγωγή

Ο Streptococcus pyogenes (Ομάδα Α Streptococcus, GAS) είναι ένα βακτηριακό παθογόνο προσαρμοσμένο σε Gram-θετικό ξενιστή που προκαλεί καλοήθεις ανθρώπινες λοιμώξεις όπως φαρυγγίτιδα και κηρίο, έως σπάνιες αλλά σοβαρές επεμβατικές ασθένειες όπως σηψαιμία, σύνδρομο που μοιάζει με τοξικό στρεπτοκοκκικό σοκ (STSS) νεκρωτική απονευρωσίτιδα. Οι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις από GAS μπορεί να προκαλέσουν αυτοάνοσα επακόλουθα, συμπεριλαμβανομένου του ρευματικού πυρετού που μπορεί να οδηγήσει σε ρευματική καρδιακή νόσο (RHD)1. Επιδημιολογικά, το GAS μπορεί να ταξινομηθεί σε τύπους άνω των 220 mm2 (με βάση τη γονιδιακή αλληλουχία του αμινοτελικού άκρου της πρωτεΐνης Μ που εκτίθεται στην επιφάνεια) που εμφανίζουν διαφορετικά πρότυπα περιφερειακής και παγκόσμιας κατανομής3. Η πρόσφατη επιδημιολογική έρευνα ανίχνευσε πολυκλωνικές εστίες οστρακιάς στην Ασία και το Ηνωμένο Βασίλειο4–7, με το ξέσπασμα του Ηνωμένου Βασιλείου να παραλληλίζεται με την αύξηση των επεμβατικών λοιμώξεων4. Ως ανθρώπινο παθογόνο προσαρμοσμένο στον ξενιστή, η επιβίωση του GAS απαιτεί έναν αδιάσπαστο κύκλο μετάδοσης, προσκόλληση στην κύρια θέση μόλυνσης (δέρμα ή λαιμός), αποικισμό και πολλαπλασιασμό, άμυνα τόσο από το έμφυτο όσο και από το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα και επακόλουθη διάδοση σε έναν νέο ξενιστή. Νέες στρατηγικές λοιμογόνου δράσης που χρησιμοποιούνται από το GAS για τον χειρισμό των αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή ανακαλύπτονται. Για παράδειγμα, η διάσπαση της Gasdermin A (GSDMA) από τη στρεπτοκοκκική πυρογενή εξωτοξίνη Β (SpeB) πρωτεάσης GAS έχει αποδειχθεί ότι πυροδοτεί την πυρόπτωση του κυττάρου ξενιστή8,9, ενώ τα συνδεδεμένα με τον βλεννογόνο αμετάβλητα Τ κύτταρα (κύτταρα MAIT) έχουν πρόσφατα αναγνωριστεί ως υψηλά ενεργοποιείται σε ασθενείς με STSS και ως κύριοι συνεισφέροντες στην καταιγίδα κυτοκινών που σχετίζεται με αυτή τη νόσο10. Ελλείψει εμπορικού εμβολίου GAS, η ιατρική παρέμβαση κατά του GAS περιστρέφεται γύρω από τη χρήση αντιβιοτικών για τη θεραπεία ή την πρόληψη της μόλυνσης. Ωστόσο, η αντίσταση στα αντιβιοτικά GAS αυξάνεται και οι πρώτες μεταλλάξεις που προσδίδουν μειωμένη ευαισθησία στην πενικιλίνη έχουν αναφερθεί11–15. Ωστόσο, το GAS παραμένει ευαίσθητο στα αντιβιοτικά -λακτάμης. Για να επιταχύνει την ανάπτυξη εμβολίου για το GAS, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) έχει αναπτύξει έναν οδικό χάρτη έρευνας και τεχνολογίας για το GAS και έχει περιγράψει τα προτιμώμενα χαρακτηριστικά του προϊόντος16. Μεγάλης κλίμακας γονιδιωματική έχει εφαρμοστεί για τον καθορισμό της παγκόσμιας δομής του πληθυσμού του GAS και την πρόβλεψη της κάλυψης αντιγόνου εμβολίου17. Νέα σκευάσματα εμβολίου GAS που στρέφονται κατά των αντιγόνων πρωτεΐνης Μ και μη-Μ πρωτεΐνης βρίσκονται σε ανάπτυξη18. Το μοντέλο μη ανθρώπινων πρωτευόντων της GAS φαρυγγίτιδας χρησιμοποιήθηκε πρόσφατα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου GAS19 και η ανάπτυξη ενός μοντέλου ελεγχόμενης ανθρώπινης μόλυνσης (CHIM) της φαρυγγίτιδας GAS20 παρέχει μια μελλοντική ευκαιρία για αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου στον ανθρώπινο ξενιστή. Την τελευταία δεκαετία σημειώθηκαν μεγάλες προόδους στον τομέα της έρευνας για το GAS, αλλά ακόμη και με τη συνεχιζόμενη ανάπτυξη νέων πειραματικών μοντέλων λοιμώξεων και στρατηγικών θεραπείας, μια αναζωογονημένη προσπάθεια ανάπτυξης εμβολίων και ενεργών προσπαθειών επιτήρησης, το παγκόσμιο βάρος των ασθενειών GAS παραμένει ένα ανεκπλήρωτο κοινό. πρόκληση για την υγεία. Η εμφάνιση και η διάδοση τόσο των πολυανθεκτικών στελεχών όσο και των νέων τοξικογόνων κλώνων GAS υπογραμμίζουν την επείγουσα ανάγκη βελτίωσης των στρατηγικών δημόσιας υγείας για την πρόληψη ή τη θεραπεία των ανθρώπινων λοιμώξεων από GAS. Καθώς η αντιμετώπιση όλων των επιδημιολογικών, κλινικών και μοριακών πτυχών των λοιμώξεων από GAS είναι πέρα ​​από το πεδίο αυτής της Ανασκόπησης, εδώ εστιάζουμε στις πιο πρόσφατες ερευνητικές εξελίξεις και προόδους.

Ασθένειες που προκαλούνται από GAS

Ως ένα εξαιρετικά προσαρμοσμένο στον άνθρωπο παθογόνο, το GAS μπορεί να προκαλέσει ένα ευρύ φάσμα εκδηλώσεων ασθένειας. Ο Πίνακας 1 περιγράφει τις πιο κοινές ασθένειες που σχετίζονται με το GAS, αλλά άλλες σχετικές ασθένειες περιλαμβάνουν μέση ωτίτιδα, ιγμορίτιδα, μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, πνευμονία, περιτονίτιδα και οστεομυελίτιδα1. Υπολογίζεται ότι το GAS ευθύνεται για μισό εκατομμύριο θανάτους ετησίως, με την RHD και τις επεμβατικές λοιμώξεις να ευθύνονται για τους περισσότερους θανάτους21. Πρόσφατες εκτιμήσεις υπογράμμισαν τη σημαντική επιβάρυνση της υγείας που προκαλούν οι λοιμώξεις από GAS, υποδεικνύοντας ότι η RHD είναι υπεύθυνη για περισσότερα από 100 εκατομμύρια χρόνια ζωής προσαρμοσμένα ως προς την αναπηρία, με το 0,1% να αποδίδεται σε φαρυγγίτιδα GAS στα παιδιά22. Αυτές οι εκτιμήσεις δεν έχουν καθοριστεί για άλλες ασθένειες του GAS και τα επιδημιολογικά δεδομένα, ιδιαίτερα σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος, παραμένουν σπάνια. Μελέτες από την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία δείχνουν ότι η κυτταρίτιδα είναι υπεύθυνη για την υψηλότερη υγειονομική και οικονομική επιβάρυνση από όλες τις ασθένειες GAS σε αυτές τις ρυθμίσεις23, ακόμη και πάνω από την RHD. Συλλογικά, οι παγκόσμιες εκτιμήσεις για την υγεία και την οικονομική επιβάρυνση όλων των ασθενειών που σχετίζονται με το GAS παραμένουν ελάχιστα κατανοητές, υπογραμμίζοντας την επείγουσα ανάγκη για καλύτερη επιβάρυνση δεδομένων ασθενειών προκειμένου να κατανοηθεί ο αντίκτυπος αυτού του παθογόνου παγκοσμίως. Κατά την τελευταία δεκαετία, ένα σημαντικό κίνημα συνηγορίας από τον ΠΟΥ έχει αυξήσει την ευαισθητοποίηση σχετικά με τη ΣΔ και τη συμβολή της στο παγκόσμιο βάρος των ασθενειών και την εμβάθυνση των κοινωνικών ανισοτήτων σε ήδη ευάλωτους πληθυσμούς24,25. Επιπλέον, μελέτες από τις Ηνωμένες Πολιτείες και το Ισραήλ έχουν τονίσει ότι η RHD εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας ακόμη και σε χώρες υψηλού εισοδήματος26. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικά κενά στις γνώσεις μας για αυτήν την ασθένεια. Οι επιστημονικές προσπάθειες συνεχίζονται για τη δημιουργία ισχυρών στοιχείων που υποστηρίζουν την υπόθεση της σχέσης μεταξύ ταυτόχρονων δερματικών λοιμώξεων και της ανάπτυξης ανοσολογικών επακόλουθων27,28. Η οστρακιά, μια ασθένεια που είχε σχεδόν εξαφανιστεί στα τέλη του εικοστού αιώνα, επανεμφανίστηκε πρόσφατα με κρούσματα που αναφέρθηκαν στην Κίνα, το Χονγκ Κονγκ, τη Νότια Κορέα, τη Σιγκαπούρη και το Ηνωμένο Βασίλειο4,5,29–31. Μέχρι σήμερα, τα στελέχη της επιδημίας είναι κυρίως πολυκλωνικά και συνδέονται με διακριτούς επιδημιολογικούς δείκτες, όπως η μεταφορά κινητών γενετικών στοιχείων που περιέχουν εξωτοξίνες και προσδίδουν αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα στην τετρακυκλίνη και τις μακρολίδες6, ιδιαίτερα στην Ασία. Επιδημικοί κλώνοι που μοιάζουν με οστρακιά έχουν επίσης ανιχνευθεί σε πολλές άλλες γεωγραφικές περιοχές32,33. Παραμένει κρίσιμο να έχουμε πρόσβαση σε καλύτερα τοπικά και παγκόσμια συστήματα επιτήρησης για την παρακολούθηση ασθενειών GAS, δεδομένου ότι μελέτες έχουν δείξει ότι οι ευάλωτες στενές επαφές ασθενών με ήπιες ασθένειες διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο διεισδυτικών λοιμώξεων34. Επιπλέον, έχει τεκμηριωθεί σημαντική αύξηση της συχνότητας της διεισδυτικής νόσου του GAS σε αρκετές χώρες, ιδιαίτερα σε μειονεκτούντες και ευάλωτους πληθυσμούς4,35–37, υπογραμμίζοντας και πάλι τη σημασία της στενής παρακολούθησης της επιδημιολογίας του GAS. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα βελτιωμένα κεντρικά συστήματα αναφοράς υγειονομικής περίθαλψης ενδέχεται επίσης να συνέβαλαν στην ανιχνευθείσα αύξηση.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα

Λοίμωξη από GAS, λοιμογόνοι παράγοντες και μηχανισμοί

Η διαδικασία της ανθρώπινης μόλυνσης από το GAS είναι πολύπλοκη και πολυπαραγοντική, και περιλαμβάνει τόσο ξενιστές όσο και βακτηριακούς παράγοντες που συμβάλλουν στην παθογένεση της μόλυνσης. Το GAS παράγει μεγάλο αριθμό παραγόντων λοιμογόνου δράσης που σχετίζονται με το κυτταρικό τοίχωμα και εκκρίνονται που έχουν διάφορες επιδράσεις στους ιστούς, τα κύτταρα και τα συστατικά της ανοσολογικής απόκρισης (Εικ. 1), τα οποία έχουν αναθεωρηθεί εκτενώς αλλού1. Εδώ, εστιάζουμε σε βασικούς παράγοντες λοιμογόνου δράσης που είναι σημαντικοί για τον αποικισμό των επιθηλιακών ιστών και την εξέλιξη της διεισδυτικής νόσου, επισημαίνοντας τις πιο πρόσφατες εξελίξεις σε αυτόν τον τομέα.

Επιφανειακοί λοιμογόνοι παράγοντες

Μ πρωτεΐνη. Το GAS ταξινομείται με βάση την αλληλουχία του 5' άκρου του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Μ (mm). Έχουν εντοπιστεί γονότυποι άνω των 220 mm2. Η πρωτεΐνη Μ είναι μια διμερής ινιδωτή πρωτεΐνη που εκτείνεται από το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα 38. Αποτελείται από ένα διατηρημένο καρβοξυτελικό άκρο που προσδίδει ομοιοπολική σύνδεση της πρωτεΐνης Μ στο κυτταρικό τοίχωμα και ένα υπερμεταβλητό Ν τερματικό που εκτίθεται στην επιφάνεια που περιέχει το 50 αμινοξέα που ορίζουν τον τύπο Μ, που εμφανίζει σημαντική αντιγονική ποικιλομορφία39. Η συμβολή των πρωτεϊνών Μ στη λοιμογόνο δράση του GAS αποδίδεται κυρίως στις ανοσοτροποποιητικές τους επιδράσεις. Μπορούν να συνδεθούν άμεσα και να στρατολογήσουν πολυάριθμα συστατικά του ξενιστή, συμπεριλαμβανομένης της πλασμίνης (γόνο) και του ινωδογόνου, στην επιφάνεια του στρεπτόκοκκου, προσδίδοντας έτσι αντίσταση στις εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις1. Οι πρωτεΐνες Μ πυροδοτούν επίσης προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο σε μακροφάγα επάγοντας τον μηχανισμό φλεγμονώδους NLRP3, οδηγώντας στην επεξεργασία και έκκριση των προφλεγμονωδών κυτοκινών ιντερλευκίνης-1 (IL-1 ) και IL-18 ( αναφ. 40,41), αν και με τρόπο ειδικό για τον τύπο Μ. Πολυάριθμες μελέτες έχουν παράσχει στοιχεία ότι οι πρωτεΐνες Μ συμβάλλουν επίσης στον αποικισμό του ξενιστή μέσω της αλληλεπίδρασης προσκόλλησης με υποδοχείς των επιθηλιακών κυττάρων, όπως η πρωτεΐνη συμπαράγοντα μεμβράνης (MCP, επίσης γνωστή ως CD46)42 και οι γλυκάνες της κυτταρικής επιφάνειας43,44, αν και οι ειδικές για τον ορότυπο διαφορές σε αυτές οι αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί45.

Πίνακας 1|Ασθένειες που προκαλούνται από λοίμωξη από GAS

Κάψουλα υαλουρονικού οξέος.

Η κάψουλα υαλουρονικού οξέος του GAS αποτελείται από επαναλαμβανόμενες μονάδες δισακχαρίτη γλυκουρονικού οξέος και κοκαΐνης N-acetylglu και προσδίδει τη χαρακτηριστική μορφολογία υγρής βλεννοειδούς αποικίας. Η κάψουλα GAS είναι δομικά πανομοιότυπη με το ανθρώπινο υαλουρονικό οξύ, ένα κύριο συστατικό των εξωκυτταρικών μητρών που βρίσκονται σε πολλούς ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των συνδετικών και επιθηλιακών ιστών. Η κάψουλα GAS επομένως δρα για να συγκαλύψει το παθογόνο από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Η κάψουλα GAS συνδέεται απευθείας με τη γλυκοπρωτεΐνη CD44 της ανθρώπινης κυτταρικής επιφάνειας, έναν πρωτεύοντα υποδοχέα για το ανθρώπινο υαλουρονικό οξύ46, στην προσκόλληση στα επιθηλιακά κύτταρα του φάρυγγα και του δέρματος47. Η εξαρτώμενη από το CD{4}}σύνδεση οδηγεί περαιτέρω στην ενεργοποίηση οδών κυτταρικής σηματοδότησης που διαταράσσουν την ακεραιότητα του επιθηλιακού φραγμού, επιτρέποντας έτσι στο GAS να διεισδύσει σε βαθύτερους υποκείμενους ιστούς47. Η ενθυλάκωση GAS αποδείχθηκε επίσης ότι αυξάνει τη λοιμογόνο δύναμη και την αντίσταση στη φαγοκυτταρική θανάτωση που προκαλείται από το συμπλήρωμα48. Ωστόσο, απώλεια παραγωγής κάψουλας έχει αναφερθεί τόσο σε επεμβατικά όσο και σε μη επεμβατικά στελέχη από διάφορους διαφορετικούς τύπους που είτε στερούνται ολόκληρου του οπερονίου του γονιδίου της κάψουλας hasABC (emm4, emm22 και emm89) 49,50 είτε έχουν μεταλλάξεις αδρανοποίησης στα γονίδια hasAB ( emm28 και emm87)51,52. Το επιλεκτικό πλεονέκτημα που μεταφέρεται από την απώλεια κάψουλας σε αυτά τα γενετικά υπόβαθρα δεν είναι πλήρως κατανοητό.

Εικ. 1|Παράγοντες λοιμογόνου δράσης του GAS και οι ρόλοι τους στην προσκόλληση των κυττάρων, την εισβολή και την ανοσολογική διαφυγή. ένα,

πρωτεΐνη S.

Το GAS έχει εξελίξει πολλές έξυπνες στρατηγικές για την αποφυγή της ανοσολογικής κάθαρσης. Μια νέα μορφή μοριακής μίμησης έχει πρόσφατα περιγραφεί, στην οποία μια εξαιρετικά συντηρημένη συνδεδεμένη με την επιφάνεια πρωτεΐνη (S πρωτεΐνη) αποδείχθηκε ότι δεσμεύει επιλεκτικά τις μεμβράνες των ερυθρών αιμοσφαιρίων53. Η εξαρτώμενη από πρωτεΐνη S επικάλυψη μεμβράνης της κυτταρικής επιφάνειας του GAS προστατεύει από τη φαγοκυτταρική θανάτωση, παρέχοντας μια κρίσιμη σύνδεση μεταξύ της χαρακτηριστικής αιμολυτικής δραστηριότητας αυτού του παθογόνου και μιας στρατηγικής κάλυψης του ανοσοποιητικού που μπορεί να βοηθήσει στη διευκόλυνση της επιβίωσης και της διάδοσης του αίματος.

Εκκρινόμενοι λοιμογόνοι παράγοντες

Αποικοδόμηση χημειοκίνης. Οι πρωτεάσες χρησιμοποιούνται από παθογόνα βακτήρια για να διασπάσουν και να εξουδετερώσουν συγκεκριμένα βασικά μόρια σηματοδότησης του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος54. Το GAS εκκρίνει δύο τέτοιες πρωτεάσες γνωστές ως πρωτεϊνάση κυτταρικού φακέλου S. pyogenes (SpyCEP) και πεπτιδάση C5a (ScpA) που διασπούν τη χημειοκίνη IL-8 (επίσης γνωστή ως συνδετήρας χημειοκίνης μοτίβου C–X–C 8 (CXCL8)) και συμπληρωματικό συστατικό 5a (C5a), αντίστοιχα55,56. Η διάσπαση αυτών των ισχυρών χημειοελκτικών μειώνει τη διήθηση και την ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων, έναν βασικό αμυντικό μηχανισμό της έμφυτης ανοσίας.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας

Δεοξυριβονουκλεάσες.

Διάφοροι παθογόνοι στρεπτόκοκκοι παράγουν εξωκυτταρικές δεοξυριβονουκλεάσες (DNases) για την καταπολέμηση της ανοσολογικής άμυνας του ξενιστή57. Όλα τα στελέχη GAS με αλληλουχία περιέχουν τουλάχιστον μία εξωκυτταρική DNase58. Συνολικά, έξι γονίδια DNase με κωδικοποίηση προφάγου (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 και sdn) και δύο κωδικοποιούμενα από χρωμόσωμα (spnA και spdB) γονίδια DNase έχουν ταυτοποιηθεί στο GAS57. Από αυτές, η SpnA είναι η μόνη αγκυρωμένη σε κυτταρικό τοίχωμα DNase που περιέχει το απαραίτητο μοτίβο LPXTG υποστρώματος σορτάσης59. Οι πρωταρχικές λειτουργίες των στρεπτοκοκκικών DNases φαίνεται να είναι η αποικοδόμηση του πλαισίου DNA των εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NETs) που διευκολύνει την απελευθέρωση παγιδευμένων βακτηρίων60-62 και την αυτοαποδόμηση του βακτηριακού DNA, καταστέλλοντας έτσι την εξαρτώμενη{14}αναγνώριση από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος63 . Τα αποτελέσματα από διάφορα μοντέλα μόλυνσης υποδηλώνουν έναν κρίσιμο ρόλο για τις DNases στην παθογένεση της νόσου GAS60-62.

Στρεπτοκινάση.

Η στρεπτοκινάση (SK) είναι μια ισχυρή πρωτεΐνη που ενεργοποιεί το πλασμινογόνο ειδικά για τον άνθρωπο. Σε αντίθεση με άλλους ενεργοποιητές πλασμινογόνου, το SK δεν έχει εγγενή ενζυματική δραστηριότητα. Το σύμπλεγμα SK-πλασμινογόνου έχει δραστηριότητα παρόμοια με την πλασμίνη και είναι κρίσιμης σημασίας για την παθογένεση των διεισδυτικών ασθενειών του GAS, υποβοηθώντας τη βακτηριακή διάδοση μέσω της πρωτεόλυσης των αμυντικών πρωτεϊνών του ξενιστή 64-67.

Ένζυμα αποικοδόμησης ανοσοσφαιρίνης.

Για να αποφύγει την προσαρμοστική ανοσία, το GAS εκκρίνει τρία ένζυμα αποικοδόμησης ανοσοσφαιρίνης, γνωστά ως IdeS/Mac-1, Mac-2 και EndoS, που στοχεύουν ειδικά τα οψωνιστικά αντισώματα IgG. Το IdeS είναι μια πρωτεάση κυστεΐνης που διασπά τη βαριά αλυσίδα του IgG68. Το Mac-2 είναι μια αλληλική παραλλαγή του IdeS με παρόμοια δραστηριότητα ενδοπεπτιδάσης IgG. Και οι δύο πρωτεΐνες λειτουργούν ως ενδοπεπτιδάσες IgG. Ωστόσο, αλληλεπιδρούν επίσης με τους υποδοχείς Fc των φαγοκυτταρικών κυττάρων, παρεμποδίζοντας έτσι τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή που διαμεσολαβούνται από το Fc. Το EndoS, αντίθετα, έχει δραστηριότητα ενδογλυκοσιδάσης και ειδικά υδρολύει τις γλυκάνες του πυρήνα στα ανθρώπινα αντισώματα IgG, εξουδετερώνοντας τις λειτουργίες τελεστών αντισωμάτων κατά τη διάρκεια της μόλυνσης70.

SpeB. Η ευρεία εξειδίκευση του υποστρώματος του SpeB οδηγεί σε διάσπαση ενός ευρέος φάσματος πρωτεϊνών ξενιστή και βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων πρωτεϊνών διακυτταρικού φραγμού σε επιθηλιακές συνδέσεις71, πρωτεϊνών εξωκυτταρικής μήτρας ξενιστή72, παραγόντων συμπληρώματος73, αντιμικροβιακού πεπτιδίου LL-37 που προέρχεται από την καθελιδίνη (αναφ. 74), συστατικά αυτοφαγίας75 και χημειοκίνες76. Το SpeB εμφανίζει επίσης προφλεγμονώδεις ιδιότητες διασπώντας και ενεργοποιώντας απευθείας τους προδρόμους της IL-1 (αναφ. 77) και της επιθηλιακής IL-36 (αναφ. 78), δύο ισχυρές προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που είναι κρίσιμες για αμυντικές αποκρίσεις του ξενιστή σε μόλυνση και τραυματισμό. Ένας άλλος προφλεγμονώδης μηχανισμός που ανακαλύφθηκε πρόσφατα περιλαμβάνει τη διάσπαση και την ενεργοποίηση του GSDMA που σχηματίζει πόρους στα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος που πυροδοτεί την πυρόπτωση, μια λυτική μορφή φλεγμονώδους κυτταρικού θανάτου8,9. Η ανεξάρτητη από κασπάση διάσπαση του GSDMA από το SpeB είναι εξαιρετικά επιλεκτική και απαιτεί το SpeB να εισέλθει στο κυτταρόπλασμα των μολυσμένων κυττάρων. Είναι ενδιαφέρον, αν και το SpeB απαιτείται κατά τα πρώιμα στάδια της διαδικασίας μόλυνσης, οι SpeB-αρνητικές παραλλαγές προκύπτουν συχνά από την ανοσολογική επιλογή κατά τη διάρκεια σοβαρών επεμβατικών λοιμώξεων στο M1T1 GAS79-81 και, σε μικρότερο βαθμό, σε μη M1 GAS82. Η απώλεια της έκφρασης του SpeB ως αποτέλεσμα της μετάλλαξης στο ρυθμιστικό σύστημα covR/S έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση επιφανειακά δεσμευμένης δραστικότητας πλασμίνης που πυροδοτεί τη συστηματική διάδοση του GAS in vivo83.

Στρεπτολυσίνες και NAD γλυκοϋδρολάση. Σχεδόν όλα τα κλινικά απομονωμένα στελέχη του GAS εκκρίνουν δύο ισχυρές κυτταρολυτικές τοξίνες, τη στρεπτολυσίνη S (SLS) και τη στρεπτολυσίνη Ο (SLO), που προκαλούν σχηματισμό πόρων στις μεμβράνες των ευκαρυωτικών κυττάρων. Και οι δύο κυτολυσίνες είναι κυτταροτοξικές έναντι ενός ευρέος φάσματος κυττάρων-ξενιστών, συμπεριλαμβανομένων των επιθηλιακών και των ανοσοκυττάρων. Διάφορες λειτουργίες έχουν εκχωρηθεί στο SLS και το SLO, που κυμαίνονται από τη βλάβη των μαλακών ιστών, την εισβολή στους ιστούς και την έμφυτη διαφυγή του ανοσοποιητικού έως την ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών αποκρίσεων-88. Το περιφερικό νευρικό σύστημα είναι ένας άλλος συγκεκριμένος στόχος για το SLS, το οποίο ενεργοποιεί τους αισθητήριους νευρώνες για να παράγουν πόνο και να καταστέλλουν τη στρατολόγηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, προάγοντας την επιβίωση των βακτηρίων κατά τη διάρκεια της μόλυνσης89. Στο GAS, η δραστηριότητα της εξαρτώμενης από χοληστερόλη κυτολυσίνης SLO είναι λειτουργικά αλληλεξαρτώμενη με τη συνεκφραζόμενη τοξίνη NAD γλυκοϋδρολάση (NADase· επίσης γνωστή ως SPN ή NGA)90, η οποία εξαντλεί τα κύτταρα ξενιστές των κυτταρικών αποθεμάτων ενέργειας91. Το SLO και η NADase αλληλεπιδρούν φυσικά και συν-σταθεροποιούνται μετά την έκκριση92. Η εξαρτώμενη από NADase δέσμευση μεμβράνης προάγει το σχηματισμό πόρων από το SLO93, το οποίο αντιστρόφως διευκολύνει τη μετατόπιση της NADase στα κύτταρα ξενιστές94. Σε συνδυασμό, το SLO και η συντοξίνη του NADase προάγουν την ενδοκυτταρική επιβίωση και την κυτταροτοξικότητα του GAS σε μακροφάγα και επιθηλιακά κύτταρα95,96, βλάπτουν την άμυνα του ξενιστή σε αυτούς τους κυτταρικούς τύπους μέσω του κατακερματισμού Golgi97 και συμβάλλουν στην παθογένεση in vivo98. Η εμφάνιση και η επιδημία του στρεπτοκοκκικού στελέχους έχουν συσχετιστεί με ένα συμβάν ανασυνδυασμού προαγωγέα υψηλής δραστικότητας στον τόπο NADase-SLO που οδηγεί σε αυξημένη έκφραση της NADase και των τοξινών SLO50,52,99,100. Αυτή η αναδιαμόρφωση του γονιδιώματος που σχετίζεται με τον ανασυνδυασμό παρατηρείται συχνά σε απομονώσεις σε κάψουλα, υποδηλώνοντας ότι η παραγωγή κάψουλας μπορεί να είναι μη αναλώσιμη σε στελέχη που εκφράζουν υψηλή τοξίνη50,52,100, αλλά η μηχανιστική βάση για αυτή τη σχέση μένει να προσδιοριστεί.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Υπεραντιγόνα. Τα υπεραντιγόνα, που κοινώς αναφέρονται και ως Spes, είναι ισχυρές εξωτοξίνες που συνδέουν τη μεταβλητή περιοχή των αλυσίδων υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR V) με μόρια MHC κατηγορίας ΙΙ κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs) με μη ειδικό για το αντιγόνο τρόπο, με αποτέλεσμα σε ευρεία ενεργοποίηση Τ κυττάρων και ανεξέλεγκτες αποκρίσεις κυτοκίνης101. Τα στρεπτοκοκκικά υπεραντιγόνα έχουν εμπλακεί σε μια σειρά ανθρώπινων ασθενειών, με πιο αξιοσημείωτη το σύνδρομο τοξικού σοκ και την οστρακιά101. Μέχρι σήμερα, 13 διαφορετικά υπεραντιγόνα έχουν ταυτοποιηθεί στο GAS (κωδικοποιημένα με χρωμόσωμα: speG, speJ, speQ, speR και smeZ· κωδικοποιημένα με προφήτη: speA, specC, speH, speI, speK–M και ssa) 102. τρία υπεραντιγόνα (SpeA, SpeC και SSA) έχουν συνδεθεί με αυξημένη ικανότητα και λοιμογόνο δράση των σύγχρονων στελεχών GAS που προκαλούν οστρακιά και διεισδυτική νόσο4,61,103. Σημαντική πρόοδος έχει σημειωθεί στον τομέα της βιολογίας υπεραντιγόνων χρησιμοποιώντας διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν μόρια MHC τάξης II του ανθρώπινου αντιγόνου λευκοκυττάρου (HLA) ως μοντέλο λοίμωξης ευαίσθητου στο υπεραντιγόνο, το οποίο συνέβαλε στην καθιέρωση ενός σημαντικού ρόλου για τα SpeA και SpeC στην οξεία ρινοφαρυγγική μόλυνση από το GAS61 ,103,104.

Αποκρίσεις του ξενιστή στη μόλυνση από GAS

Ως παθογόνο περιορισμένο από τον άνθρωπο, τα ζωικά μοντέλα ασθενειών GAS μοιράζονται περιορισμένη πιστότητα με την ανθρώπινη ασθένεια, η οποία αποτελεί εμπόδιο στις μηχανιστικές ανοσολογικές μελέτες. Πρόσφατα αναπτύχθηκε ένα CHIM για τη φαρυγγίτιδα GAS, το οποίο παρέχει μια απαράμιλλη ευκαιρία για την εξέταση των κυτταρικών και χυμικών παραγόντων που οδηγούν την πρώιμη ανθρώπινη ανοσολογική απόκριση στην επιφανειακή μόλυνση με GAS20,105. Η ανάλυση των ορών που συλλέχθηκαν από εθελοντές CHIM αποκάλυψε ότι η πρώιμη συστηματική απόκριση χαρακτηρίζεται από την αύξηση των IFN, IL-6, CXCL10 και IL-1Ra πάνω από τη βασική γραμμή 105. Αυτό συσχετίστηκε με μια ανάλογη αύξηση σε IL-1Ra, IL-6, IFN και IP-10 πάνω από την αρχική τιμή στο σάλιο ασθενών που ανέπτυξαν φαρυγγίτιδα, η οποία ήταν λιγότερο έντονη σε ασθενείς που παρέμειναν ασυμπτωματικοί. Η αύξηση των προφλεγμονωδών κυτοκινών συσχετίστηκε με αυξημένο αριθμό μονοκυττάρων και δενδριτικών κυττάρων και με μείωση των συμβατικών CD{11}} Τ κυττάρων (Τ ωοθυλακικά βοηθητικά κύτταρα, Τ βοηθητικά κύτταρα 17 (κύτταρα TH17), κύτταρα TH1) και Β κύτταρα στο αίμα, καθώς και αυξημένη έκφραση δεικτών ενεργοποίησης από δΤ κύτταρα. Η ταχεία στρατολόγηση βοηθητικών κυττάρων Τ ωοθυλακίων και Β κυττάρων στη θέση της μόλυνσης στο CHIM είναι σύμφωνη με το εύρημα ότι η υποτροπιάζουσα αμυγδαλίτιδα είναι μια ασθένεια ανοσολογικής ευαισθησίας που σχετίζεται με ελαττωματικά βοηθητικά κύτταρα Τ ωοθυλακίου και Β-λεμφοκύτταρα. Ουσιαστικά, τα κύτταρα MAIT ενεργοποιήθηκαν μετά από έκθεση σε GAS και η IL-18, η οποία ενεργοποιεί τα κύτταρα MAIT, ήταν αυξημένη στο σάλιο των υποκειμένων σε δοκιμή, κάτι που δεν έχει αναφερθεί από μελέτες που χρησιμοποιούν μοντέλα ρινοφαρυγγικής λοίμωξης σε ποντίκια.

Κυψέλες MAIT

Υπογραμμίζοντας την ανάγκη για προσεκτική ερμηνεία των μηχανιστικών γνώσεων που αποκτήθηκαν από μοντέλα ποντικιών λοιμώξεων από GAS, τα κύτταρα MAIT δεν έχουν επικεντρωθεί στο πλαίσιο των ασθενειών GAS. Περαιτέρω, τα κύτταρα MAIT ποντικού αρχικά αναφέρθηκε ότι δεν ενεργοποιούνται από το GAS107 ενώ τα ανθρώπινα κύτταρα MAIT ενεργοποιούνται από το GAS μέσω δύο διακριτών μηχανισμών10,108,109. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι τα κύτταρα MAIT ενεργοποιούνται σε μεγάλο βαθμό σε ασθενείς με STSS και αναγνωρίστηκαν ως κύριοι συνεισφέροντες στη συσχέτιση της καταιγίδας κυτοκινών με αυτήν την ασθένεια10. Παρά το γεγονός ότι αντιπροσώπευαν μόνο το 1-10% του πληθυσμού των Τ κυττάρων του περιφερικού αίματος, κατά την ex vivo διέγερση μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος από ασθενείς με STSS με GAS, τα κύτταρα MAIT αντιπροσώπευαν το 41% ​​των Τ κυττάρων που παράγουν IFN και το 15% των Τ κυττάρων που παράγουν TNF, αντίστοιχα. . Σε ορισμένους ασθενείς, τα κύτταρα MAIT αντιπροσώπευαν σχεδόν το 60% των Τ-κυττάρων που παράγουν IFN10 και η εξάντληση των κυττάρων MAIT από μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος πριν από τη διέγερση με GAS μείωσε την παραγωγή IFN, IL-1, IL{15 }} και TNF, που οδηγούν την ανοσοπαθολογία κατά τη διάρκεια της καταιγίδας κυτοκινών STSS110. Ομοίως, τα κύτταρα MAIT είναι πολύ αυξημένα στο αίμα των ασθενών με ενεργό οξύ ρευματικό πυρετό (ARF) και σε αυτούς που απεγκλωβίστηκαν πρόσφατα από νοσηλεία λόγω ARF, σε σύγκριση με υγιή άτομα111. Επιπλέον, τα κύτταρα MAIT από ασθενείς με ARF εμφανίζουν υψηλότερη ιδιοσυστατική παραγωγή IFN και TNF από αυτά που λαμβάνονται από υγιή άτομα, γεγονός που πιθανώς συμβάλλει στην ανοσοπαθολογία112,113. Αυτές οι παρατηρήσεις συνάδουν με ένα αναδυόμενο παράδειγμα που υποδηλώνει ότι τα κύτταρα MAIT κατέχουν κεντρικό παθολογικό ρόλο σε άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, όπως ο διαβήτης τύπου 1114, η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα115 και οι φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου116. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα εμπλέκουν τα κύτταρα MAIT στην παθογένεση της φαρυγγίτιδας, του επεμβατικού GAS και του ARF (Εικ. 2) και παρόλο που παραμένει υποθετικό, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι οι θεραπείες που επηρεάζουν επιλεκτικά τη δραστηριότητα των κυττάρων MAIT μπορεί να έχουν ευρεία εφαρμογή ως θεραπείες για ασθένειες GAS, ιδιαίτερα για STSS όπου η θνησιμότητα παραμένει απαράδεκτα υψηλή117. Αν και οι κατευθυνόμενες από κύτταρα MAIT ανοσοθεραπείες δεν έχουν ακόμη εισέλθει στην αγορά, οι παρεμβάσεις κατά των κυττάρων MAIT ως θεραπείες για άλλες φλεγμονώδεις νόσους βρίσκονται υπό ανάπτυξη118. Ωστόσο, η κατανόησή μας για την κυτταρική βιολογία MAIT είναι ακόμη ανώριμη και η ακριβής συμβολή των μεμονωμένων υποτύπων κυττάρων MAIT στις ασθένειες GAS θα πρέπει να διευκρινιστεί με ακρίβεια.

Ανοσολογικές γνώσεις σχετικά με την παθογένεια της ARF και της RHD

Τα ζωικά μοντέλα ARF και RHD αποτυγχάνουν να ανακεφαλαιώσουν πολλά από τα βασικά χαρακτηριστικά της παθοφυσιολογίας της νόσου, περιορίζοντας τη χρησιμότητά τους για την εξέταση της ανοσοπαθογένεσης αυτών των ασθενειών. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν παράσχει μηχανιστικές γνώσεις σχετικά με τις ανοσολογικές διεργασίες που οδηγούν την παθογένεση αυτών των ασθενειών, δηλαδή την ύπαρξη ενός άξονα IL-1 –GM–CSF που μπορεί να εξηγήσει την επιλεκτική διακίνηση κυττάρων TH1 στις μιτροειδείς βαλβίδες η καρδιά119. Αυτά τα κύτταρα είναι η κύρια πηγή GM-CSF στους ανθρώπους μεταξύ των CD{3}} Τ κυττάρων120 και εμπλέκονται ανεξάρτητα στην παθογένεση της μυοκαρδίτιδας121,122. Περαιτέρω, οι συνδέτες για το CXCR3 διευκολύνουν τη στρατολόγηση Τ-κυττάρων σε βλάβες βαλβιδικού ιστού που σχετίζονται με την εξέλιξη του ARF σε RHD123. Η επιμονή της απελευθέρωσης IL{10}} σε μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος από ασθενείς με ARF ή RHD υποδηλώνει ότι οι μη ρυθμισμένοι ανασταλτικοί μηχανισμοί ανάδρασης μπορεί να αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση και των δύο ασθενειών, επιπλέον των άλλων ασθενειών του GAS, όπως η νεκρωτική απονευρωσίτιδα σε Ο παθολογικός ρόλος του οποίου για την υπερβολική παραγωγή IL{11}} είναι καλά τεκμηριωμένος124.

Εικ. 2|Επισκόπηση των παθογόνων μηχανισμών ενεργοποίησης των κυττάρων MAIT κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από GAS

Επιδημιολογία και εξέλιξη του GAS

Ο κύριος επιδημιολογικός δείκτης του GAS βασίζεται στην ανοσοκυρίαρχη πρωτεΐνη Μ, η οποία ήταν κεντρική στον καθορισμό των στελεχών του GAS τον τελευταίο αιώνα. Αρχικά αναπτύχθηκε ως ορολογική μέθοδος125, το σχήμα τύπου Μ βασίστηκε σε γονίδια το 1990 αφού οι μοριακές μέθοδοι εντόπισαν ότι η υπερμεταβλητή Ν-τερματική περιοχή του γονιδίου emm μετέφερε οροειδικότητα πρωτεΐνης Μ126,127. Η παγκόσμια επιδημιολογία του GAS με βάση τον τύπο emm συνοψίστηκε το 2009, όταν αναφέρθηκε επικράτηση κυρίαρχων τύπων GAS σε περιβάλλοντα υψηλού εισοδήματος, κάτι που έρχεται σε αντίθεση με περιβάλλοντα χαμηλού εισοδήματος (όπως στην Αφρική και τον Ειρηνικό) όπου Αυτοί οι τύποι GAS παρατηρούνται σπάνια και υπάρχει γενική έλλειψη κυρίαρχων τύπων GAS emm σε κυκλοφορία3. Πρόσφατα, προσεγγίσεις που βασίζονται σε ολόκληρο το γονιδίωμα έχουν χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό των σχέσεων μεταξύ πληθυσμών GAS με βάση τη διακύμανση τόσο στο συνολικό περιεχόμενο γονιδίου όσο και στην παραλλαγή της σχετικής αλληλουχίας17,128. Η συσχέτιση μεταξύ επιδημιολογικών δεικτών όπως οι συστάδες αλληλουχιών τύπου emm και ολόκληρου του γονιδιώματος διαφέρει σε ένα παγκόσμιο πλαίσιο, ωστόσο μέθοδοι που βασίζονται σε γονίδια όπως ο τύπος mm έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές για τοπικές, βραχυχρόνιες έρευνες πλαισίου. Πρόσφατα άρθρα ανασκόπησης παρέχουν ένα ολοκληρωμένο υπόβαθρο για τη διασταύρωση της γονιδιωματικής και της επιδημιολογίας του GAS129–131, και εδώ εστιάζουμε στις πιο πρόσφατες εξελίξεις στη βιολογία πληθυσμού GAS. Η συνεχής πρόοδος της γνώσης σε αυτούς τους τομείς παρέχει νέα παραδείγματα στην παθογένεση, καλύτερα πλαίσια για την παρακολούθηση παθογόνων, τη δυναμική μετάδοσης και την πρόοδο των εμβολίων, τα οποία με τη σειρά τους θα χρησιμοποιηθούν για τη βελτίωση του κλινικού και δημόσιας υγείας ελέγχου των λοιμώξεων από GAS. Οι γονιδιωματικές μελέτες πληθυσμού έχουν δείξει ότι το συνολικό μέγεθος του γονιδιώματος GAS είναι σχετικά σταθερό στα 1,7–2,0 Mbp, κωδικοποιώντας μεταξύ 1.500 και 2,000 γονίδια. Περίπου 1.300 γονίδια «πυρήνα» διατηρούνται σε όλους τους τύπους GAS, με συσσωρευμένο «αξεσουάρ» ή μεταβλητό γονιδιακό περιεχόμενο περίπου 5 φορές μεγαλύτερο από το γονιδίωμα του πυρήνα17.129. Η κεντρική αφήγηση της παγκόσμιας γονιδιωματικής του πληθυσμού GAS περιστρέφεται γύρω από το ότι είναι ένα γενετικά ποικιλόμορφο παθογόνο με εκατοντάδες συν-εξελισσόμενα «συστάδες» ή «γενιές» γονιδιώματος, με τη σχετική αφθονία και διακύμανση αυτών των συστάδων να διαφέρουν ουσιαστικά τόσο σε γεωγραφία όσο και σε χρόνο. Αν και αυτές οι γενεαλογίες είναι γενετικά διακριτές, οι εξελικτικές τους τροχιές επηρεάζονται έντονα από ομόλογα και μη ομόλογα γεγονότα ανασυνδυασμού που παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξελικτική επιτυχία των παγκόσμιων γενεαλογιών GAS. Η αντίθετη πληθυσμιακή δομή του GAS μεταξύ διαφορετικών γεωγραφικών ρυθμίσεων παρουσιάζεται ως παράδειγμα στο Σχ. 3, όπου τα εναλλασσόμενα γκρίζα κουτιά αντιπροσωπεύουν ~ 300 εξελικτικές διακριτές γενεαλογίες GAS όπως ορίστηκαν προηγουμένως17 και η γεωγραφική περιοχή όπου αναφέρθηκε αυτή η γενεαλογία είναι χρωματικά κωδικοποιημένη. Οι γραμμές που συνδέουν αυτές τις δύο όψεις (γεωγραφία και γονιδιωματική γενεαλογία) υποδεικνύουν ότι αν και πολλές γενεαλογίες είναι διεσπαρμένες παγκοσμίως, οι γεωγραφικές περιοχές του Ειρηνικού και της Αφρικής περιέχουν γενεαλογίες GAS που σπάνια παρατηρούνται σε άλλες τοποθεσίες. Η αντίθετη πληθυσμιακή δομή του GAS μεταξύ διαφορετικών γεωγραφικών πλαισίων αποδεικνύεται σε προκαταρκτικά ευρήματα από τη Γκάμπια132, την Κένυα133 και την απομακρυσμένη Αυστραλία17.134 όπου οι κυκλοφορούσες γενεαλογίες GAS είναι σε μεγάλο βαθμό εξελικτικά διαφορετικές από αυτές που προέρχονται από περιβάλλοντα υψηλού εισοδήματος. Μια ερμηνεία αυτών των δεδομένων είναι ότι η συχνότητα των σειρών GAS διαφέρει παγκοσμίως, στην οποία υπάρχει διατήρηση υψηλότερου αριθμού γονοτύπων GAS από γεωγραφικές περιοχές όπου το βάρος της νόσου είναι υψηλότερο. Αν και οι κινητήριες δυνάμεις για τη διατήρηση αυτών των χρονικών-χωρικών διαφορών στη δομή του πληθυσμού παραμένουν ασαφείς, αυτές οι δυναμικές είναι πιθανώς μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση διαφορετικών οδών μετάδοσης, κοινωνικοοικονομικών παραγόντων και συμβάντων επιλογής παθογόνου/γονιδίου ξενιστή. Η επιδημιολογία του γονιδιώματος υπήρξε καίριας σημασίας για τον εντοπισμό και την παρακολούθηση στελεχών GAS εντός των κόμβων επιτήρησης της δημόσιας υγείας, ιδιαίτερα σε δικαιοδοσίες υψηλού εισοδήματος όπου η αλληλουχία του γονιδιώματος για επιλεγμένα παθογόνα που μπορούν να κοινοποιηθούν είναι συγκεντρωμένη και διαθέτει πόρους. Μέσα σε αυτές τις ρυθμίσεις εντοπίστηκε ένας πρόσφατα αναδυόμενος κλώνος GAS emm1 (ονομάστηκε M1UK) που διέφερε από τον πληθυσμό των προγονικών M1 λόγω της παρουσίας 27 πολυμορφισμών μονονουκλεοτιδίου στο γονιδίωμα του πυρήνα (~1,7 Mbp)4. Η «ταχεία» εξάπλωση αυτής της παραλλαγής ανησυχίας έχει παρατηρηθεί σε άλλους κόμβους επιτήρησης υψηλού εισοδήματος135–137, υπογραμμίζοντας την πανδημική φύση αυτού του κλώνου. Τα μοριακά συμβάντα που οδηγούν σε επιλεκτική αντικατάσταση κλώνων GAS περιλαμβάνουν επίσης την απόκτηση κινητών γενετικών στοιχείων που φέρουν δείκτες αντιμικροβιακής αντοχής και στρεπτοκοκκικά υπεραντιγόνα, ομόλογα συμβάντα ανασυνδυασμού που σχετίζονται με βασικούς λοιμογόνους τόπους (ιδιαίτερα τον τόπο NADase-slo) και παραλλαγές στα ρυθμιστικά δίκτυα50.52, Αν και οι υποκείμενοι παράγοντες που επηρεάζουν την εξελικτική τροχιά του πληθυσμού GAS εξακολουθούν να επιλύονται, αυτό που είναι σαφές είναι ότι η εξέλιξη είναι μια δυναμική και συνεχής διαδικασία, επηρεασμένη έντονα από χρονικούς και χωρικούς παράγοντες, η οποία αποτελεί πρόκληση για την παγκόσμια επιτήρηση και το σχεδιασμό του GAS των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Παρά αυτό το εμπόδιο, τα γονιδιωματικά πλαίσια πληθυσμού χρησιμοποιήθηκαν πρόσφατα για την υποστήριξη της παγκόσμιας ανάπτυξης εμβολίων GAS μέσω της ταυτοποίησης προτεινόμενων αντιγόνων εμβολίου GAS που παρουσιάζουν υψηλή παγκόσμια κάλυψη αλληλουχίας17. Πρόσφατες ιδέες έδειξαν πώς η ανάλυση που παρέχεται από την αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος μπορεί να ρίξει νέο φως σε μονοπάτια μετάδοσης που δεν θα παρατηρηθούν εύκολα χρησιμοποιώντας παραδοσιακά επιδημιολογικά εργαλεία. Μια μελέτη που εξέτασε ομάδες επιδημικών κρουσμάτων επεμβατικής νόσου σε αρκετούς κόμβους επιτήρησης στις Ηνωμένες Πολιτείες βρήκε συσχετίσεις μεταξύ συστάδων μετάδοσης κυρίως εντός πληθυσμών με κοινωνικά μειονεκτήματα138. Μια σημαντική επέκταση αυτής της μελέτης ήταν η παρατήρηση ότι η φαρυγγίτιδα και οι γονιδιωματικές συστάδες διεισδυτικής νόσου πιθανότατα μοιράζονται το ίδιο δίκτυο μετάδοσης. Παρόλο που η συμβολή της περιβαλλοντικής μετάδοσης και της μετάδοσης του fomite χαρακτηρίζεται λιγότερο καλά, οι πρόσφατες επιδημικές εστίες αερίου αερίου σε υποξείες εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης140,141 και οι εστίες οστρακιάς σε σχολικές εγκαταστάσεις επιτήρησης142 υποδηλώνουν ότι η μετάδοση με τη μεσολάβηση του fomite, τα αεροζόλ και τα νοικοκυριά συμβάλλουν στην εξάπλωση του ασθένεια, με αποτέλεσμα κλώνους GAS που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να επιμείνουν και να γίνουν κυρίαρχοι141. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι εστίες της νόσου του GAS δεν είναι τυπικά μεμονωμένης πηγής, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για στρατηγικές παρέμβασης που στοχεύουν στη μείωση της επιβάρυνσης του GAS στα κύρια σημεία μόλυνσης (λαιμός και δέρμα) εκτός από πρωτοβουλίες πρωτογενούς πρόληψης που στοχεύουν στην αύξηση της αγωγής υγείας , τη βελτίωση των πρακτικών υγιεινής και τη βελτίωση των συνθηκών στέγασης, ιδίως σε περιβάλλοντα κοινωνικών μειονεκτημάτων143.

Αύξηση της αντοχής στα αντιβιοτικά

Η αντιβιοτική θεραπεία παραμένει ένα ουσιαστικό σημείο φροντίδας για τη θεραπεία τόσο των μη επεμβατικών όσο και των επεμβατικών λοιμώξεων από GAS144. Αν και το GAS παραμένει παγκοσμίως ευαίσθητο στα αντιβιοτικά -λακτάμης, μηχανισμοί που προσδίδουν αντίσταση σε πρωτογενή συμπληρωματικά και εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα πενικιλλίνης (δηλαδή αντιβιοτικά μακρολίδης και λινκοσαμίδης) συχνά οδηγούν σε υποτροπιάζουσα λοίμωξη, αποτυχία θεραπείας και κακή έκβαση του ασθενούς145-147 (Εικ. 4). Επιπλέον, η εμφάνιση υποκλινικής αντοχής στη λακτάμη στο GAS παραμένει μια συνεχής ανησυχία11–13.

Αντοχή σε μακρολίδια και λινκοσαμίδια

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% σε επιλεγμένες γεωγραφικές περιοχές), μειώνοντας την κλινική χρησιμότητα της κλινδαμυκίνης154. Το ενοποιητικό και συζευκτικό στοιχείο ICEemm12 έχει αναγνωριστεί ως ο κύριος οδηγός αντοχής στα μακρολίδια σε απομονωμένα στελέχη οστρακιάς emm12 από αυτήν την περιοχή6. Μια πρόσφατη πολυκεντρική βορειοευρωπαϊκή μελέτη εντόπισε ότι η αντίσταση τόσο στην ερυθρομυκίνη όσο και στην κλινδαμυκίνη κυμαίνεται από 1% έως 2% σε ασθενείς που παρουσιάζουν νεκρωτικές λοιμώξεις μαλακών ιστών με GAS158. Τόσο οι παγκόσμιες όσο και οι εθνικές διακυμάνσεις στα ποσοστά αντοχής στην ερυθρομυκίνη και στην κλινδαμυκίνη μπορούν συχνά να αποδοθούν στις διαφορές στο γεωγραφικό ποσοστό του mefA που εκφράζει σε σχέση με τις απομονώσεις που εκφράζουν το erm που προσδίδουν υψηλότερα επίπεδα αντοχής στην κλινδαμυκίνη154. Η κλωνική και υποκλωνική επέκταση επιλεγμένων ανθεκτικών στελεχών, καθώς και η χρονική παραλλαγή των φαινοτύπων που κωδικοποιούνται με mefA και κωδικοποιούνται από erm σε και εντός των τύπων emm που κυκλοφορούν σε συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές, είναι όλοι παράγοντες που καθορίζουν τη συχνότητα της αντοχής σε μακρολίδια και λινκοσαμίδια στο GAS6 152.159.160.

Εικ. 3|Παγκόσμια γενετική ποικιλότητα του GAS.

Εικ. 4|Μηχανισμοί αντοχής στα αντιβιοτικά GAS. ένα,

Αντοχή στην τετρακυκλίνη

Στο GAS, η αντίσταση στην τετρακυκλίνη αποδίδεται από τα γονίδια ριβοσωματικής προστασίας tetM και tetO, και τα γονίδια του συστήματος αντλίας εκροής tetK ή tetL161. Τα γονίδια tet που αποκτώνται μέσω οριζόντιας μεταφοράς γονιδίων παρουσιάζονται τυπικά σε ένα ευρύ φάσμα κινητών γενετικών στοιχείων, που συχνά συνεντοπίζονται με τα γονίδια erm και mef6. Σε μια αναδρομική μελέτη που διεξήχθη από το 2000 έως το 2019 στην Ταϊβάν, το 12,3%, το 99,2% και το 13,1% του ανθεκτικού στα μακρολίδια GAS βρέθηκαν να περιέχουν γονίδια tetO, tetM και tetK, αντίστοιχα162. Μαζί με την κλωνική επέκταση του GAS, η χρήση αντιβιοτικών κατηγορίας τετρακυκλίνης έχει επίσης προταθεί για την αύξηση της αντοχής στα μακρολίδια και αντίστροφα1. Ως εκ τούτου, η απόκτηση καθοριστικών παραγόντων αντοχής στην τετρακυκλίνη απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια των εν εξελίξει και μελλοντικών επιδημιολογικών μελετών επιτήρησης GAS.

Αντοχή στη φθοροκινολόνη

Αν και οι φθοριοκινολόνες (FQs) δεν θεωρούνται ως κατευθυνόμενη θεραπεία για τη διαχείριση της λοίμωξης από GAS, οι φαινότυποι αντοχής σε FQ χαμηλού και υψηλού επιπέδου στο GAS εμφανίζονται με ποικίλη συχνότητα163. Μεγάλης κλίμακας, ενημερωμένες πληροφορίες σχετικά με τα παγκόσμια ποσοστά αντίστασης GAS FQ παραμένουν σπάνιες. Δύο πρόσφατες ανεξάρτητες μελέτες έχουν εντοπίσει ότι τα ποσοστά μη ευαισθησίας FQ στην Ιαπωνία κυμαίνονται από 11,1% (μεταξύ 2011 και 2013) έως 14,3% (μεταξύ 2012 και 2018), που αποδίδεται κυρίως στη διάδοση των emm6 και emm11 GAS164.165. Μεταξύ 2011 και 2016, η συχνότητα της μη ευαισθησίας στο GAS FQ στη Σαγκάη της Κίνας αναφέρθηκε σε 1,3%, με το 80% των μη ευαίσθητων απομονώσεων FQ να περιέχουν καθοριστικούς παράγοντες αντοχής τόσο στο ermB όσο και στο tetM. Στη Σαγκάη της Κίνας, η μη ευαισθησία FQ αποδόθηκε στην εξάπλωση των emm1, emm6, emm11 και emm12 GAS166. Είναι ενδιαφέρον ότι οι μεταλλάξεις της τοποϊσομεράσης IV ParC-S79A που προσδίδουν αντίσταση σε χαμηλό επίπεδο FQ συνδέονται συχνά με το σύμπλεγμα emm6 GAS13. Εξαιρετικά υψηλά ποσοστά κατανάλωσης FQ έχουν σημειωθεί παγκοσμίως. Ως πιθανός οδηγός της αντοχής στο FQ στο GAS, η κατανάλωση αντιβιοτικών FQ σε συνδυασμό με την εμφάνιση πολυανθεκτικών κλώνων FQ υπογραμμίζει την ανάγκη για παγκόσμιες βελτιώσεις στις πρακτικές διαχείρισης του FQ.

Αντοχή στη σουλφαμεθοξαζόλη

Ο συνδυασμός σουλφαμεθοξαζόλης και τριμεθοπρίμης (που σχηματίζει κο-τριμοξαζόλη) έχει πρόσφατα χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της δερματικής λοίμωξης από GAS σε ενδημικά περιβάλλοντα168. Μέσω της στόχευσης του κύκλου φυλλικού GAS, η κο-τριμοξαζόλη αναστέλλει τόσο τη de novo σύνθεση φυλλικού οξέος όσο και τον κύκλο του φολικού οξέος. Η αντοχή στο GAS στη σουλφαμεθοξαζόλη και την τριμεθοπρίμη έχει αποδοθεί στη μετάλλαξη των ενζύμων-στόχων FolP και Dyr, αντίστοιχα, ή στην απόκτηση ανθεκτικών στην τριμεθοπρίμη παραλλαγών του Dyr (DfrF και DrfG)169,170. Περαιτέρω, πρόσφατη εργασία έχει εντοπίσει ότι το γονίδιο συστατικού S του μεταφορέα παράγοντα ενεργειακής σύζευξης (thfT) επιτρέπει στο GAS να αποκτά εξωκυτταρικά ανηγμένα φυλλικά συστατικά απευθείας από τον ξενιστή, παρακάμπτοντας την αναστολή της βιοσύνθεσης φυλλικού οξέος από τη σουλφαμεθοξαζόλη171. Ο ThtF απαιτεί μεταβολίτες ξενιστή για δραστηριότητα. Ως εκ τούτου, η τυπική δοκιμή ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) είναι ανεπαρκής για την ανίχνευση της αντίστασης στη σουλφαμεθοξαζόλη που προκαλείται από ThtF. Αν και επί του παρόντος σπάνια μεταξύ των παγκόσμιων απομονώσεων GAS, είναι πλέον επιτακτική η παρακολούθηση της εμφάνισης και της διάδοσης του θετικού thfT-GAS για την καθοδήγηση της κατάλληλης θεραπείας των ασθενών.

-Ευαισθησία στη λακτάμη

από μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες που δεσμεύουν την πενικιλλίνη (PBPs), τη θέση στόχο για τα αντιβιοτικά -λακτάμης. Αν και η αντίσταση στην πενικιλλίνη πάνω από τα κλινικά όρια στο GAS δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί, μια κοινοτική εστία GAS στο Σιάτλ (Ουάσιγκτον, ΗΠΑ) οδήγησε στον εντοπισμό δύο σχετικών κλινικών απομονώσεων GAS emm43.4 με οκταπλάσια ευαισθησία τόσο στην αμπικιλλίνη όσο και στην αμοξικιλλίνη. Σε συμφωνία με ένα πρώτο βήμα στην ανάπτυξη αντοχής στη λακτάμη, αναγνωρίστηκαν μεταλλάξεις με λάθος νόημα (αντικατάσταση T553K) στο PBP2x (αναφ. 14). Σε τρεις επόμενες ανεξάρτητες μελέτες, οι συγγραφείς εξέτασαν αλληλουχίες γονιδιώματος 7.025, 9.667 και 13.727 απομονώσεων GAS, αντίστοιχα. Στην πρώτη μελέτη, 137 από τα 7.025 στελέχη GAS ταυτοποιήθηκαν ότι περιέχουν μη συνώνυμες μεταλλάξεις σε 36 κωδικόνια του pbp2x (αναφ. 11). Στη δεύτερη μελέτη, 84 από τα 9.667 στελέχη έφεραν παραλλαγές αμινοξέων PBP2x που σχετίζονται με την ανοχή σε υποκλινικά MICs πενικιλίνης12. Στην τρίτη μελέτη, η οποία εξέτασε απομονώσεις επεμβατικής GAS στις Ηνωμένες Πολιτείες από το 2015 έως το 2021, 388 παραλλαγές PBP2x έδειξαν αυξημένα MICs -λακτάμης, με το emm4/PBP2x-M593T/ermT να είναι η κυρίαρχη γενεαλογία. η προηγουμένως περιγραφείσα παραλλαγή emm43.3/PBP2x-T553K ήταν παρούσα σε δύο απομονώσεις και έδειξε την υψηλότερη υποκλινική MIC15 αμπικιλλίνης. Σύμφωνα με τα αρχικά ευρήματα, μόνο η τελευταία μελέτη εντόπισε την παρουσία της υποκατάστασης T553K στο PBP2x στο emm43.4 GAS, υποδηλώνοντας την εμφάνιση ενός πρόσφατου συμβάντος αντιμικροβιακής επιλογής. Η αυξημένη υποκλινική αντίσταση στα αντιβιοτικά -λακτάμης στις παραλλαγές emm43.3/PBP2x-T553K έχει αποδοθεί σε αρκετές μη PBP μεταλλάξεις που υπάρχουν σε αυτόν τον εξαιρετικά σπάνιο φαινότυπο15. Αν και κάποτε πιστευόταν ότι οι μεταλλάξεις που προκαλούν PBP χαμηλής συγγένειας συνεπάγονταν κόστος φυσικής κατάστασης στο GAS172, η αντικατάσταση T553K στο GAS που εκφράζει PBP2x δεν επηρέασε την ανάπτυξη βακτηρίων in vitro14. Περαιτέρω, ισογονικές απομονώσεις μεταλλαγμένων GAS με μεταλλάξεις PBP2x (P601L) που προσδίδουν μειωμένη ευαισθησία στη λακτάμη δεν δείχνουν καμία αλλαγή στη λοιμογόνο δράση in vivo, αλλά επιδεικνύουν ενισχυμένη ανάπτυξη in vitro173. Αυτές οι αναφορές υποστηρίζουν την επαγρύπνηση που απαιτείται κατά την παρακολούθηση των φαινοτύπων αντοχής στη λακτάμη στο GAS.

Ανάπτυξη εμβολίου GAS

Η πολυπλοκότητα της ανάπτυξης ενός ασφαλούς και παγκοσμίως αποτελεσματικού εμβολίου GAS είναι ευρέως αναγνωρισμένη18. Παρά την έρευνα για περισσότερο από έναν αιώνα, ένα εμβόλιο GAS δεν έχει φτάσει στην εμπορική χρήση. Ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη του εμβολίου GAS πρέπει να παρακάμψει ζητήματα εκτεταμένης γενετικής ποικιλότητας, πιθανών αυτοάνοσων επιτόπων και τις προκλήσεις της χρήσης ζωικών μοντέλων για την αξιολόγηση της προστατευτικής αποτελεσματικότητας έναντι ενός αποκλειστικά προσαρμοσμένου στον άνθρωπο παθογόνου υπεύθυνου για ποικίλες εκδηλώσεις ασθενειών18. Αυτά τα επιστημονικά εμπόδια έχουν επιδεινωθεί περαιτέρω από ιστορικά ρυθμιστικά και εμπορικά εμπόδια στην ανάπτυξη εμβολίων για το GAS. Αναμφίβολα το πιο σημαντικό από αυτά τα εμπόδια ήταν μια 25-ετής απαγόρευση της Ομοσπονδιακής Υπηρεσίας Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη χορήγηση του GAS και των προϊόντων του σε ανθρώπους, που εκδόθηκε ως απάντηση στους φόβους γύρω από το αυτοάνοσο δυναμικό των αντιγόνων GAS174. Αν και η απόφαση ανακλήθηκε το 2005, μόνο τέσσερις υποψήφιοι για εμβόλια έχουν προχωρήσει από τότε σε δοκιμές σε ανθρώπους σε πρώιμο στάδιο (Πίνακας 2).

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Υποψήφια εμβόλια πρωτεΐνης Μ

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, μια πρόσφατη ανάλυση δείχνει ότι η κάλυψη θα εξακολουθούσε να είναι ανεπαρκής μεταξύ των πληθυσμών της Βόρειας Αυστραλίας όπου η RHD είναι ενδημική180. Η στόχευση των εξαιρετικά διατηρημένων επιτόπων εντός της περιοχής C-repeat της πρωτεΐνης Μ έχει επομένως το σημαντικό πλεονέκτημα ότι παρέχει παγκόσμια προστασία ανεξάρτητα από τις τρέχουσες ή μελλοντικές επιδημιολογικές τάσεις. Μια κλινική δοκιμή φάσης Ι του εμβολίου MJ8VAX, που περιέχει τον επίτοπο κυττάρων Β της περιοχής C-επανάληψης J8, έδειξε αυξημένους τίτλους αντισωμάτων J8- σε εμβολιασμένους εθελοντές μετά από μία ενδομυϊκή ένεση181. Το MJ8VAX έχει έκτοτε αναδιαμορφωθεί ως MJ8CombiVax, με έναν επιπλέον τροποποιημένο επίτοπο από το SpyCEP που παρέχει προστασία έναντι των υπερμολυσματικών μεταλλαγμάτων covR/S σε ένα μοντέλο ποντικού με λοίμωξη δέρματος από GAS182. Τα εμβόλια StreptInCor και P*17, που βασίζονται επίσης στην περιοχή C-repeat, διεγείρουν προστατευτικές αποκρίσεις σε μοντέλα πρόκλησης GAS ποντικού183,184. Εκτενές προφίλ ασφάλειας του MJ8CombiVax και του StreptInCor έχει πραγματοποιηθεί σε μοντέλα επίμυων και μικρών χοίρων, αντίστοιχα, στο πλαίσιο της προετοιμασίας για δοκιμές φάσης Ι. Δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία αυτοανοσίας ή τοξικότητας που να σχετίζεται με το εμβόλιο με κανέναν υποψήφιο.

Πίνακας 2|Κλινικές δοκιμές υποψηφίων εμβολίων GAS (μετά το 2004)

Υποψήφια εμβόλια πρωτεϊνών μη Μ

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% όλων των γνωστών ορότυπων tee) καθώς και τρεις μη εμβολιακοί υποτύποι193.

Προοπτικές για έρευνα και ανάπτυξη εμβολίων GAS

Τα τελευταία χρόνια έχουν αναζωογονηθεί οι προσπάθειες των βασικών ενδιαφερομένων για τον συντονισμό και την καθοδήγηση της έρευνας για τα εμβόλια GAS. Η έρευνα και η ανάπτυξη εμβολίου GAS ανακηρύχθηκε προτεραιότητα του παγκόσμιου ψηφίσματος του ΠΟΥ 2018 για το ARF και το RHD194 και δηλώνεται από τον ΠΟΥ ως βασική παρέμβαση ενάντια στις αυξανόμενες τάσεις στις επεμβατικές λοιμώξεις από GAS και την υπερβολική χρήση αντιβιοτικών16. Ο ΠΟΥ κυκλοφόρησε τώρα έναν Οδικό Χάρτη Τεχνολογίας Ανάπτυξης Εμβολίων GAS που περιγράφει λεπτομερώς τα χαρακτηριστικά των προτιμώμενων προϊόντων και τις ερευνητικές δραστηριότητες προτεραιότητας για την αντιμετώπιση επιστημονικών κενών, την υποστήριξη της κλινικής αξιολόγησης και την καθοδήγηση της λήψης αποφάσεων πολιτικής16. Η έρευνα και ανάπτυξη του εμβολίου GAS έχει υποφέρει από έλλειψη οικονομικών επενδύσεων στο παρελθόν, αλλά μια πρόσφατη υγειονομική-οικονομική ανάλυση εκτιμά ότι ένα εμβόλιο που πληροί τα προτιμώμενα χαρακτηριστικά του προϊόντος του ΠΟΥ θα απέτρεπε έως και 1 δισεκατομμύριο δολάρια σε κόστος που σχετίζεται με το GAS κάθε χρόνο στην Ηνωμένες Πολιτείες 195. Οι πρόοδοι στη σύνθεση και την παράδοση εμβολίων αναμένεται να βελτιώσουν τις στρατηγικές εμβολιασμού κατά του GAS. Όλα τα υποψήφια εμβόλια GAS που έχουν δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές μέχρι σήμερα έχουν διαμορφωθεί με στυπτηρία και επομένως ευνοούν τις αποκρίσεις τύπου κυττάρων TH2 (αντίσωμα), αν και πρόσφατες προκλινικές μελέτες με το πειραματικό ανοσοενισχυτικό CAF® 01 και γαλακτώματα που περιέχουν τη σαπωνίνη QS21 δείχνουν τη σημασία της πρόκλησης τόσο κυτταρικές (κύτταρο ΤΗ1) όσο και αντισωματικές αποκρίσεις στην ανοσία GAS184,190. Η χορήγηση εμβολίου με έμπλαστρα μικροσυστοιχίας προσφέρει τα πλεονεκτήματα της πιθανής εξοικονόμησης δόσης με βελτιωμένη ανοσογονικότητα, μεγαλύτερη διάρκεια ζωής και ευκολία στη χρήση σε σύγκριση με τον ενδομυϊκό εμβολιασμό. Το υποψήφιο εμβόλιο J8-DT αξιολογήθηκε πρόσφατα ως προς την αποτελεσματικότητά του χρησιμοποιώντας επιθέματα μικροσυστοιχίας υψηλής πυκνότητας, επιδεικνύοντας επαγωγή κυττάρων TH1/κυττάρου ΤΗ2 και ανώτερη προστασία έναντι του ενδομυϊκού εμβολιασμού έναντι της λοίμωξης του δέρματος με GAS σε ποντίκια196. Αν και δεν είναι τέλειες αναπαραστάσεις της ανθρώπινης νόσου GAS, πολύτιμα ζωικά μοντέλα για τη μελέτη υποψηφίων εμβολίων GAS έχουν καθιερωθεί και τυποποιηθεί, συμπεριλαμβανομένου ενός εξανθρωπισμένου μοντέλου ποντικιού για την αξιολόγηση της διεισδυτικής μόλυνσης από GAS197, ενός μοντέλου μόλυνσης δέρματος ποντικού198 και ενός μοντέλου μη ανθρώπινων πρωτευόντων φαρυγγίτιδας από GAS19 . Επιπλέον, ένα μοντέλο πρόκλησης ανθρώπινου GAS που δημιουργήθηκε πρόσφατα από ερευνητές στην Αυστραλία αναμένεται να αποκαλύψει συσχετισμούς ανοσοπροστασίας και να επιταχύνει την κλινική αξιολόγηση των τρεχόντων και μελλοντικών εμβολίων20.

Συμπεράσματα και Μελλοντικές Προοπτικές

Οι εστίες αερίου αερίου εξακολουθούν να εμφανίζονται σε όλο τον κόσμο, προκαλώντας σημαντική συχνότητα ασθενειών και απαιτούν επαγρύπνηση με συνεχείς προσπάθειες ενσωμάτωσης τόσο της έρευνας όσο και των εργαστηρίων δημόσιας υγείας που είναι βασικά για τον καθορισμό των εξελικτικών τροχιών των παθογόνων πληθυσμών του GAS. Αν και η επιδημιολογία της μόλυνσης από GAS έχει αλλάξει ουσιαστικά σε ορισμένες ανεπτυγμένες χώρες τον περασμένο αιώνα, σύμφωνα με την αλλαγή των κοινωνικοοικονομικών παραγόντων, οι συντονισμένες προσπάθειες για τη δημιουργία χωρητικότητας και κόμβων επιτήρησης σε περιβάλλοντα χαμηλών πόρων είναι απαραίτητες τόσο για τον καθορισμό των αλυσίδων μετάδοσης αερίου όσο και για την παροχή ενός πλαισίου αξιολογήσει τον αντίκτυπο των μελλοντικών προληπτικών μέτρων. Αν και υπάρχει σημαντικός όγκος εργασίας που περιγράφει τους μηχανισμούς λοιμογόνου δράσης του GAS, τεκμηριώνονται νέες αλληλεπιδράσεις ξενιστή-παθογόνου, όπως η διάσπαση του προφλεγμονώδους μηχανισμού GSDMA από την πρωτεάση κυστεΐνης GAS SpeB, που προκαλεί πυρόπτωση. Η άμεση μελέτη των ανθρώπων που έχουν μολυνθεί με GAS έδωσε νέες προοπτικές, όπως ο ρόλος των κυττάρων MAIT σε ασθενείς με STSS. Περαιτέρω εργασία με τη χρήση υλικού ανθρώπινων ασθενών είναι σαφώς δικαιολογημένη και θα παρέχει πολύτιμες γνώσεις για την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπευτικών και προφυλακτικών. Η αναγνώριση μεταλλάξεων PBP2x πρώτου σταδίου στο GAS που έχουν οδηγήσει σε μη ευαισθησία στην πενικιλίνη σε άλλα είδη στρεπτόκοκκου προκαλεί σημαντική ανησυχία. Η ανάπτυξη ενός ασφαλούς και αποτελεσματικού εμβολίου GAS για τη μείωση του φόρτου της νόσου του GAS αναγνωρίζεται πλέον σαφώς ως προτεραιότητα από τον ΠΟΥ, τους κατασκευαστές εμβολίων και άλλους βασικούς ενδιαφερόμενους φορείς. Η εμπορευματοποίηση, η διανομή και η ευρεία απορρόφηση ενός τέτοιου εμβολίου θα συνέβαλλε πολύ στη μείωση της επιβάρυνσης της νόσου του GAS, το άθροισμα του οποίου είναι η κύρια αιτία θανάτων από μολυσματικές νόσους παγκοσμίως.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Walker, MJ et al. Εκδηλώσεις νόσου και παθογόνοι μηχανισμοί του στρεπτόκοκκου της ομάδας Α. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ et al. Ενημερωμένο μοντέλο πρωτεϊνών στρεπτόκοκκου Μ της ομάδας Α βασισμένο σε μια ολοκληρωμένη παγκόσμια μελέτη. Clin. Microbiol. Μολύνω. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Παγκόσμια κατανομή τύπου emm των στρεπτόκοκκων της ομάδας Α: συστηματική ανασκόπηση και επιπτώσεις για την ανάπτυξη εμβολίου. Lancet Infect. Dis. 9, 611–616 (2009).

4. Lynskey, ΝΝ et al. Η εμφάνιση του κυρίαρχου τοξιγονικού κλώνου M1T1 Streptococcus pyogenes κατά τη διάρκεια της αυξημένης δραστηριότητας του οστρακιού στην Αγγλία: μια πληθυσμιακή μοριακή επιδημιολογική μελέτη. Lancet Infect. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Αυτό το έγγραφο αναφέρει μια κυρίαρχη νέα σειρά emm1 GAS (M1UK) που χαρακτηρίζεται από αυξημένη παραγωγή SpeA, η οποία μπορεί να συμβάλλει στην έξαρση της οστρακιάς και των επεμβατικών λοιμώξεων στην Αγγλία.

5. Tse, Η. et al. Μοριακός χαρακτηρισμός της εστίας της οστρακιάς στο Χονγκ Κονγκ το 2011. J. Infect. Dis. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR et al. Η εμφάνιση των κλώνων της οστρακιάς Streptococcus pyogenes emm12 στο Χονγκ Κονγκ σχετίζεται με την απόκτηση τοξινών και την αντοχή σε πολλά φάρμακα. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, CE et al. Η έξαρση του οστρακιού στην Αγγλία και η μοριακή-γενετική ανάλυση στο Βορειοδυτικό Λονδίνο, 2014. Emerg. Μολύνω. Dis. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. et αϊ. Η στρεπτοκοκκική πυρετογόνος εξωτοξίνη Β διασπά το GSDMA και πυροδοτεί την πυρόπτωση. Nature 602, 496–502 (2022). Αυτό το έγγραφο αναφέρει ότι το SpeB πυροδοτεί την πυρόπτωση των κερατινοκυττάρων διασπώντας το GSDMA, παρέχοντας έναν μηχανισμό για τη διέγερση της φλεγμονώδους απόκρισης στο στρώμα των επιθηλιακών κυττάρων.

9. LaRock, DL et al. Ο στρεπτόκοκκος της ομάδας Α προκαλεί πυρόπτωση που εξαρτάται από το GSDMA στα κερατινοκύτταρα. Nature 605, 527–531 (2022). Αυτή η εργασία καταδεικνύει τους ρόλους του SpeB στην ανεξάρτητη 1-ενεργοποίηση της κασπάσης του GSDMA στα κύτταρα του δέρματος.

10. Emgård, J. et al. Τα κύτταρα MAIT είναι κύριοι συνεισφέροντες στην απόκριση κυτοκίνης στο σύνδρομο τοξικού σοκ στρεπτοκοκκικού σοκ Ομάδας Α. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM et αϊ. Η μειωμένη in vitro ευαισθησία του Streptococcus pyogenes στα αντιβιοτικά -λακτάμης που σχετίζονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο pbp2x είναι γεωγραφικά διαδεδομένη. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Παραλλαγή περιορισμένης αλληλουχίας σε πρωτεΐνες που δεσμεύουν πενικιλίνη Streptococcus pyogenes. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Ο πληθυσμός και ο χαρακτηρισμός με βάση την αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος των επεμβατικών στρεπτόκοκκων της ομάδας Α ανακτήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Αυτή η εργασία παρουσιάζει έναν λεπτομερή γονιδιωματικό χαρακτηρισμό με βάση τον πληθυσμό μεγάλης κλίμακας των επεμβατικών απομονώσεων GAS στις Ηνωμένες Πολιτείες.

14. Vannice, KS et al. Η μετάλλαξη pbp2x του Streptococcus pyogenes προσδίδει μειωμένη ευαισθησία στα αντιβιοτικά -λακτάμης. Clin. Μολύνω. Dis. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. et al. Επεμβατική ομάδα Α στρεπτοκοκκική πρωτεΐνη που δεσμεύει την πενικιλλίνη 2x παραλλαγές που σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στα αντιβιοτικά -λακτάμης στις Ηνωμένες Πολιτείες, 2015–2021. Αντιμικροβιακό. Agents Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR & Kim Η πορεία προς τα εμβόλια στρεπτόκοκκου της ομάδας Α: Ο οδικός χάρτης τεχνολογίας έρευνας και ανάπτυξης της ΠΟΥ και προτιμώμενα χαρακτηριστικά προϊόντος. Clin. Μολύνω. Dis. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR et αϊ. Άτλας των υποψηφίων εμβολίων για στρεπτόκοκκο της Ομάδας Α που συντάχθηκε με χρήση συγκριτικής γονιδιωματικής μεγάλης κλίμακας. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Αυτή η μελέτη χρησιμοποιεί παγκόσμια σύνολα γονιδιωματικών δεδομένων GAS για την ανάπτυξη μιας πλατφόρμας για

18. Σχεδιασμός εμβολίου με πληροφόρηση για τη γονιδιωματική. Dale, JB & Walker, MJ Ενημέρωση για την ανάπτυξη εμβολίου για τον στρεπτόκοκκο της ομάδας Α. Curr. Γνώμη. Μολύνω. Dis. 33, 244–250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, Τ. et al. Ένα πειραματικό εμβόλιο για τον στρεπτόκοκκο της ομάδας Α που μειώνει τη φαρυγγίτιδα και την αμυγδαλίτιδα σε ένα μοντέλο πρωτευόντων πλην του ανθρώπου. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et αϊ. Ένα μοντέλο ελεγχόμενης ανθρώπινης μόλυνσης της φαρυγγίτιδας από Streptococcus pyogenes (CHIVAS-M75): μια μελέτη παρατήρησης, εύρεσης δόσης. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Αυτό το έγγραφο ορόσημο αναφέρει το πρώτο μοντέλο ελεγχόμενης ανθρώπινης μόλυνσης από GAS φαρυγγίτιδας.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Group A Streptococcus. στο Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (eds Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et al. Το παγκόσμιο βάρος του πονόλαιμου και της φαρυγγίτιδας από στρεπτόκοκκο ομάδας Α: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et al. Τα οικονομικά και υγειονομικά βάρη των ασθενειών που προκαλούνται από τον στρεπτόκοκκο της ομάδας Α στη Νέα Ζηλανδία. Int. J. Infect. Dis. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, Ρ. et al. Επιβάρυνση ρευματικών καρδιακών παθήσεων, τάσεις και ανισότητες στην Αμερική, 1990–2017: μια πληθυσμιακή μελέτη. Lancet Glob. Health 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, Μ. et αϊ. Η παγκόσμια επιβάρυνση της ρευματικής καρδιοπάθειας και η συσχέτισή της με την κοινωνικοοικονομική κατάσταση ανάπτυξης, 1990–2019. Ευρώ. J. Προηγ. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR et al. Ρευματική καρδιοπάθεια στις Ηνωμένες Πολιτείες: ξεχασμένη αλλά δεν έχει εξαφανιστεί: αποτελέσματα μιας 10-ετής πολυκεντρικής ανασκόπησης. Μαρμελάδα. Καρδιάς Αναπλ. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et al. Οι προηγούμενες λοιμώξεις του δέρματος και του λαιμού από στρεπτόκοκκο της ομάδας Α συνδέονται μεμονωμένα με οξύ ρευματικό πυρετό: στοιχεία από τη Νέα Ζηλανδία. BMJ Glob. Health 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et al. Πρωτόκολλο μελέτης που λείπει: προοπτική επιτήρηση για τον προσδιορισμό της επιδημιολογίας της στρεπτοκοκκικής φαρυγγίτιδας της ομάδας Α και του κηρίου στην απομακρυσμένη Δυτική Αυστραλία. BMJ Open 12, e057296 (2022).

29. Park, DW et al. Επίπτωση και χαρακτηριστικά της οστρακιάς, Νότια Κορέα, 2008-2015. Emerg. Μολύνω. Dis. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF & Thoon, KC Ένα 12-χρόνιο ξέσπασμα οστρακιάς στη Σιγκαπούρη. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, Τ. et al. Αναζωπύρωση της οστρακιάς στην Αγγλία, 2014–16: μια μελέτη παρακολούθησης με βάση τον πληθυσμό. Lancet Infect. Dis. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Αναγνώριση επιδημικών στελεχών οστρακιά Ομάδας Α Streptococcus στον παιδιατρικό πληθυσμό του Χιούστον, Τέξας, ΗΠΑ. Πρόσβαση. Microbiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ et al. Ανίχνευση στρεπτόκοκκου ομάδας Α επιδημικής οστρακιάς στην Αυστραλία. Clin. Μολύνω. Dis. 69, 1232–1234 (2019).

34. Watts, V. et al. Αυξημένος κίνδυνος για επεμβατική νόσο του στρεπτόκοκκου ομάδας Α για οικιακές επαφές κρουσμάτων οστρακιάς, Αγγλία, 2011–2016. Emerg. Μολύνω. Dis. 25, 529–537 (2019).

35. Ron, Μ. et αϊ. Επεμβατικό πολυανθεκτικό emm93.0 Στέλεχος Streptococcus pyogenes που φιλοξενεί ένα νέο γονιδιωματικό νησί, Ισραήλ, 2017–2019. Emerg. Μολύνω. Dis. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης της διηθητικής νόσου του στρεπτόκοκκου ομάδας Α στον πληθυσμό των πρώτων εθνών, Αλμπέρτα, Καναδάς, 2003–2017. Emerg. Μολύνω. Dis. 27, 443–451 (2021).

37. Valenciano, SJ et al. Διηθητικές στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις της ομάδας Α μεταξύ ατόμων που κάνουν ενέσιμα ναρκωτικά και ατόμων που βιώνουν έλλειψη στέγης στις Ηνωμένες Πολιτείες, 2010–2017. Clin. Μολύνω. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M πρωτεΐνη: -ελικοειδές τυλιγμένο πηνίο δομή και διάταξη στην επιφάνεια του κυττάρου. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 4689–4693 (1981).

39. Li, Ζ. et αϊ. Μια σειρά από υποτύπους γονιδίου πρωτεΐνης Μ σε 1064 πρόσφατα επεμβατικά στελέχη στρεπτόκοκκου της ομάδας Α ανακτήθηκαν από την παρακολούθηση του ενεργού βακτηριακού πυρήνα. J. Infect. Dis. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA et al. Η στρεπτοκοκκική πρωτεΐνη Μ της ομάδας Α ενεργοποιεί το φλεγμονώδες NLRP3. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Αυτή η περιεκτική αναφορά καταδεικνύει ότι η πρωτεΐνη Μ1 πυροδοτεί την ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων NLRP3 που εξαρτάται από την κασπάση 1-, οδηγώντας σε πυροπτωτικό θάνατο των κυττάρων των μακροφάγων.

41. Richter, J. et al. Οι στρεπτολυσίνες είναι οι κύριοι ενεργοποιητές φλεγμονής στα μακροφάγα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από Streptococcus pyogenes. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, Ν., Liszewski, ΜΚ, Atkinson, JP & Caparon, Μ. Η πρωτεΐνη συμπαράγοντα μεμβράνης (CD46) είναι ένας υποδοχέας κερατινοκυττάρων για την πρωτεΐνη Μ της Ομάδας Α Streptococcus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 2489–2493 (1995).