Μέρος 2ο Η εχινακοσίδη προκαλεί θάνατο από αποπτωτικά καρκινικά κύτταρα αναστέλλοντας το απολυμαντικό ένζυμο νουκλεοτιδίων MTH1

Μέρος Δεύτερο Πώς η εχινακοσίδη αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων και βελτιώνει τη μνήμη

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήστε με ali.ma@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το πρώτο μέρος

Συζήτηση

Εχινακοσίδηείναι μια φυσική ένωση που απομονώνεται από τα φαρμακευτικά φυτάCistancheκαι Echinacea. 51,52 Έχει αποδειχθεί ότι διαθέτει ευέλικτες ιδιότητες προαγωγής της υγείας και πρόληψης ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νευρικής προστασίας, της ηπατοπροστασίας και της αντιφλεγμονώδους δράσης, της καταπολέμησης της κόπωσης, της αντιγήρανσης, του διαβήτη και των όγκων.53–58 Η πιο γνωστή και αποδεκτή βιοδραστικότητα τουΕχινακοσίδηείναι η αντιοξειδωτική και σαρωτική δράση του ROS·44,45 ωστόσο, έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί οξειδωτικές βλάβες στο DNA στα καρκινικά κύτταρα, με τους υποκείμενους μηχανισμούς να παραμένουν ασαφείς.58 Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία προσυμπτωματικού ελέγχου υψηλής απόδοσης Το βρήκαμεΕχινακοσίδηανέστειλε αποτελεσματικά την ενζυμική αντίδραση που καταλύεται από ΜΤΗ1-. Η αύξηση της ποσότητας του ενζύμου MTH1 μείωσε τον βαθμό αναστολής ενώ η αύξηση της ποσότητας της ανόργανης πυροφωσφατάσης δεν επηρέασε την αναστολή, υποδεικνύοντας ότιΕχινακοσίδηανέστειλε ειδικά τη δραστηριότητα της MTH1 στην in vitro δοκιμασία. Θεραπεία διαφορετικών ανθρώπινων καρκινικών κυτταρικών γραμμών μεΕχινακοσίδηπροκάλεσε σημαντική αύξηση του κυτταρικού επιπέδου 8-oxoG χωρίς αλλαγή του επιπέδου κυτταρικού ROS. Δεδομένου ότι η ίδια η εχινακοσίδη είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το αυξημένο ενδοκυτταρικό επίπεδο 8-oxoG πιθανότατα προήλθε από την αναστολή της κυτταρικής MTH1 απόΕχινακοσίδη.

Κάντε κλικ στο Βιταμίνη Cistanche για μνήμη

Θεραπεία μεΕχινακοσίδηπροκάλεσε εκτεταμένες βλάβες στο DNA και σημαντική ανοδική ρύθμιση του αναστολέα G1/S-CDK p21, που ακολουθήθηκαν από έντονο αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο και καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ειδικά στον καρκίνο αλλά όχι στα μη καρκινικά κύτταρα. Επιπλέον, μια σημαντική απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης μετάΕχινακοσίδηθεραπεία έδειξε ενεργοποίηση της ενδογενούς οδού απόπτωσης. Βλάβες στο DNA που προκαλούνται από την εχινακοσίδη και ανοδική ρύθμιση της ρ21 παρατηρήθηκαν εντός 5 ωρών από τη θεραπεία, ενώ η απόπτωση των καρκινικών κυττάρων, η διάσπαση του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης και η αναστολή της ανάπτυξης παρατηρήθηκαν 12 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η απόπτωση των καρκινικών κυττάρων και η αναστολή της ανάπτυξης ήταν τα αποτελέσματα των εκτεταμένων βλαβών στο DNA που προκλήθηκαν από την αναστολή της MTH1. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η μείωση του μεγέθους της δεξαμενής κυτταρικού dNTP θα μπορούσε επίσης να προκαλέσει στρες αντιγραφής του DNA και βλάβες στο DNA.59,60 Ωστόσο, 200 τοις εκατό αύξηση στο επίπεδο 8-oxoG στα καρκινικά κύτταρα που έλαβαν εχινακοσίδη υποστηρίζει ότι η πιθανότητα μειωμένου μεγέθους δεξαμενής dNTP και Bcl2, μιας πρωτεΐνης που μειώνει το μέγεθος της δεξαμενής dNTP,60 μειώθηκε σημαντικά στα καρκινικά κύτταρα SW480 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με Echinacoside. εν μέρει υπεύθυνος για τις βλάβες στο DNA και τις κυτταρικές επιδράσεις που προκαλούνται από την Echinacoside. Η δεξαμενή dNTP είναι ένας κρίσιμος στόχος των ROS και τα οξειδωμένα dNTP είναι σημαντικές πηγές οξειδωτικών βλαβών του DNA. 61 και επίσης χρησιμεύει ως φραγμός για την ογκογένεση. Έτσι, η μείωση των βλαβών στο DNA που προκαλούνται από τα αντιοξειδωτικά πιστεύεται ότι είναι ευεργετική για τη συνολική υγεία. Ωστόσο, αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιοξειδωτικά θα μπορούσαν επίσης να προάγουν την ανάπτυξη ορισμένων τύπων καρκίνου.62-64 Τα καρκινικά κύτταρα παράγουν πολύ υψηλότερα ROS και εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την αποτελεσματική εξάλειψη των οξειδωμένων νουκλεοτιδίων για επιβίωση και πολλαπλασιασμό.3,30,32 ,33

Η υπερέκφραση της MTH1 είναι η πιο σημαντική στρατηγική που χρησιμοποιούν τα καρκινικά κύτταρα για να αντιμετωπίσουν το θανατηφόρο φορτίο των οξειδωμένων dNTPs.23,24,26-28 Η αναστολή της MTH1 σκότωσε αποτελεσματικά καρκινικά κύτταρα,3,29,30,32,33 ενώ στοχεύει την MTH1 σε φυσιολογικά Τα κύτταρα δεν είχαν κανένα αντίκτυπο στην επιβίωση, τα ποντίκια με νοκ-άουτ 32,33 και MTH1 ήταν σε μεγάλο βαθμό φυσιολογικά.65 Κατά συνέπεια, δείξαμε επίσης ότι η θεραπεία με Echinacoside προκάλεσε απόπτωση και κατέστειλε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ειδικά στον καρκίνο αλλά όχι σε μη καρκινικά κύτταρα. Έτσι, σε αντίθεση με τις τρέχουσες χημειοθεραπείες και ακτινοθεραπείες που στοχεύουν αδιακρίτως φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα, η αναστολή της MTH1 σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα εξαιρετικά επιλεκτικά χρησιμοποιώντας τους άφθονους οξειδωμένους πρόδρομους νουκλεοτιδίου στους όγκους. Από την άλλη πλευρά, οι θεραπείες που στοχεύουν τις διαφορές γονότυπου μεταξύ φυσιολογικών και συγκεκριμένων τύπων καρκίνου σε μια εξατομικευμένη προσέγγιση έχουν δείξει εντυπωσιακά αποτελέσματα, αλλά περιορίζονται επίσης από τον υψηλό βαθμό ετερογένειας εντός του όγκου και τα υψηλά ποσοστά μετάλλαξης στα καρκινικά κύτταρα. Αντίθετα, η αναστολή της MTH1 στοχεύει έναν φαινότυπο που διακρίνει τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα από τα φυσιολογικά κύτταρα και ως εκ τούτου αντιπροσωπεύει μια νέα αντικαρκινική στρατηγική που δεν περιορίζεται από γενετικές προσαρμογές. Είναι ενδιαφέρον ότι μικρομοριακούς ανταγωνιστές της αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης Bcl266,67 και αγωνιστές της προαπόπτωσης Bax68 έχουν αναπτυχθεί και αποδείχθηκε ότι είναι πολλά υποσχόμενοι νέοι αντικαρκινικοί παράγοντες. Δεδομένων των συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης τους, ο συνδυασμός αναστολέων MTH1 και χημικών ουσιών που προάγουν την απόπτωση θα δημιουργούσε μια συναρπαστική νέα γενιά αντικαρκινικών φαρμάκων. Για πρώτη φορά, επιδείξαμε μια νέα λειτουργία για το Echinacoside ως μια αντικαρκινική φυσική ένωση. Στην in vitro δοκιμασία, η Echinacoside ανέστειλε την MTH1 με IC50 7,01 μM. Αυτή η τιμή IC50 είναι υψηλότερη από αυτή των αναστολέων MTH1 που έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα.32,33,69 Χρησιμοποιώντας το (S)-crizotinib ως θετικό μάρτυρα, δείξαμε ότι η δοκιμασία μας είναι επταπλάσια λιγότερο ευαίσθητη από αυτή που χρησιμοποιήθηκε από τους Huber et al.33 Έτσι , η πραγματική IC50 του Echinacoside είναι πιθανό να είναι χαμηλότερη. Ωστόσο, για να αναπτυχθεί ως θεραπευτικός παράγοντας, η αποτελεσματικότητα του φυσικού μορίου Echinacoside θα πρέπει πιθανώς να βελτιωθεί. Ως φυσικό προϊόν που έχει χρησιμοποιηθεί ως φυτικό φάρμακο για μεγάλο χρονικό διάστημα, το Echinacoside θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένα καλό χημικό ικρίωμα για την ανάπτυξη αποτελεσματικών και πιθανώς ασφαλών αναστολέων MTH1.37,70 Δεδομένου ότι τα φυσικά προϊόντα ήταν μια πλούσια πηγή νέων χημικών ικριωμάτων για ορθολογικό σχεδιασμό φαρμάκων με βάση τη δομή,70 προσεγγίσεις παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιήσαμε εδώ, μαζί με τα τεράστια ενδιαφέροντα για φυσικά προϊόντα για την ανακάλυψη φαρμάκων, θα είναι χρήσιμες για την εύρεση νέων φαρμάκων με βάση τους στόχους, αποτελεσματικά και ασφαλή.

Αναγνώριση

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από ένα ταμείο startup από το Πανεπιστήμιο Jilin.

Αποκάλυψη

Οι συγγραφείς δεν αναφέρουν σύγκρουση συμφερόντων σε αυτό το έργο.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Topal MD, Baker MS. Δεξαμενή προδρόμου DNA: σημαντικός στόχος για Ν-μεθυλ-Ν-νιτροζουρία σε κύτταρα κλώνου 8 C3H/10T1/2. Proc Natl Acad Sci US A. 1982;79(7):2211–2215.

2. Ichikawa J, Tsuchimoto D, Oka S, et al. Η οξείδωση των δεξαμενών μιτοχονδριακών δεοξυνουκλεοτιδίων με έκθεση σε νιτροπρωσσικό νάτριο προκαλεί κυτταρικό θάνατο. Επιδιόρθωση DNA (Amst). 2008; 7 (3): 418-430.

3. Rai P, Onder TT, Young JJ, et al. Η συνεχής εξάλειψη των οξειδωμένων νουκλεοτιδίων είναι απαραίτητη για την πρόληψη της ταχείας έναρξης της κυτταρικής γήρανσης. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(1):169–174.

4. Katafuchi A, Nohmi T. Πολυμεράσες DNA που εμπλέκονται στην ενσωμάτωση οξειδωμένων νουκλεοτιδίων στο DNA: η αποτελεσματικότητά τους και η προτίμηση βάσης εκμαγείου. Mutat Res. 2010; 703 (1): 24–31.

5. Freudenthal BD, Beard WA, Perera L, et al. Αποκάλυψη της επαγόμενης από πολυμεράση κυτταροτοξικότητας ενός οξειδωμένου νουκλεοτιδίου. Φύση. 2015;517(7536):635–639.

6. Dizdaroglu M. Οξειδωτικά επαγόμενη βλάβη του DNA και επιδιόρθωση του στον καρκίνο. Mutat Res Rev Mutat Res. 2015; 763:212-245.

7. Nakabeppu Y. Τα κυτταρικά επίπεδα 8-οξογουανίνης είτε στο DNA είτε στη δεξαμενή νουκλεοτιδίων παίζουν καθοριστικό ρόλο στην καρκινογένεση και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Int J Mol Sci. 2014, 15(7):12543–12557.

8. van Loon B, Markkanen E, Hubscher U. Το οξυγόνο ως φίλος και εχθρός: πώς να καταπολεμήσετε το δυναμικό μετάλλαξης της 8-οξο-γουανίνης. Επιδιόρθωση DNA (Amst). 2010; 9 (6): 604-616.

9. Pfeifer GP, Besaratinia A. Mutational spectra of human cancer. Hum Genet. 2009;125(5–6):493–506.

10. Russo MT, Blasi MF, Chiera F, et al. Η δεξαμενή οξειδωμένου τριφωσφορικού δεοξυνουκλεοζίτη συμβάλλει σημαντικά στη γενετική αστάθεια σε κύτταρα με έλλειψη επιδιόρθωσης ασυμφωνίας. ΜοΙ Cell ΒίοΙ. 2004, 24 (1): 465–474.

11. Kamiya H. Μεταλλαξιογένεση προδρόμων οξειδωμένων DNA σε ζωντανά κύτταρα: ρόλοι απολύμανσης δεξαμενών νουκλεοτιδίων και ενζύμων επιδιόρθωσης DNA και πολυμερασών DNA σύνθεσης μετατροπής. Mutat Res. 2010; 703 (1): 32–36.

12. Nagy GN, Leveles I, Vértessy BG. Προληπτική επιδιόρθωση του DNA με απολύμανση της κυτταρικής δεξαμενής τριφωσφορικών (δεοξυ)νουκλεοζιτών. FEB J. 2014;281(18):4207–4223.

13. McLennan AG. Η υπεροικογένεια Nudix hydrolase. Cell ΜοΙ Life Sci. 2006;63(2):123–143.

14. Fujikawa Κ, Kamiya Η, Yakushiji Η, Nakabeppu Υ, Kasai Η. Η ανθρώπινη πρωτεΐνη MTH1 υδρολύει το οξειδωμένο ριβονουκλεοτίδιο, 2-υδροξυ-ΑΤΡ. Nucleic Acids Res. 2001;29(2):449–454. 15. Nakabeppu Y, Oka S, Sheng Z, Tsuchimoto D, Sakumi K. Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από βλάβη της δεξαμενής νουκλεοτιδίων και η πρόληψή του από ομόλογο MutT-1 (MTH1) με οξειδωμένη πουρινική νουκλεοσιδική τριφωσφατάση. Mutat Res. 2010; 703 (1): 51–58.

16. Dizdaroglu M. Οξειδωτικά επαγόμενη βλάβη του DNA: μηχανισμοί, επιδιόρθωση και ασθένεια. Cancer Lett. 2012; 327 (1–2): 26–47.

17. Bridge G, Rashid S, Martin SA. Επιδιόρθωση ασυμφωνίας DNA και οξειδωτική βλάβη του DNA: συνέπειες για τη βιολογία και τη θεραπεία του καρκίνου. Καρκίνοι (Βασιλεία). 2014; 6(3): 1597–1614. 18. Caldecott KW. Επισκευή μονόκλωνου σπασίματος και γενετική ασθένεια. Nat Rev Genet. 2008;9(8):619–631.

19. Klement K, Goodarzi AA. Αποκρίσεις θραύσης διπλού κλώνου DNA και αλλοιώσεις χρωματίνης μέσα στο γερασμένο κύτταρο. Exp Cell Res. 2014; 329 (1): 42–52.

20. Schulze A, Harris AL. Πώς ο μεταβολισμός του καρκίνου είναι συντονισμένος για πολλαπλασιασμό και είναι ευάλωτος σε διαταραχές. Φύση. 2012;491(7424):364–373. 21. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Ρύθμιση του μεταβολισμού των καρκινικών κυττάρων. Nat Rev Καρκίνος. 2011; 11 (2): 85–95.

22. Rai P. Human Mut T ομόλογο 1 (MTH1): εμπόδιο για τις ογκοκατασταλτικές επιδράσεις των ογκογόνων ROS που προκαλούνται από Ras. Μικρές GTPases. 2012; 3 (2): 120–125.

23. Kennedy CH, Cueto R, Belinsky SA, Lechner JF, Pryor WA. Υπερ-πίεση του hMTH1 mRNA: ένας μοριακός δείκτης οξειδωτικού στρες στα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα. FEBS Lett. 1998; 429:17-20.

24. Lida T, Furuta A, Kawashima M, Nishida J, Nakabeppu Y, Iwaki T. Συσσώρευση 8-οξο-2'-δεοξυγουανοσίνης και αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης hMTH1 σε όγκους εγκεφάλου. Neuro Oncol. 2001; 3:73-81.

25. Coskun Ε, Jaruga Ρ, Jemth AS, et αϊ. Ο εθισμός στην πρωτεΐνη MTH1 έχει ως αποτέλεσμα την έντονη έκφραση στον ανθρώπινο ιστό καρκίνου του μαστού, όπως μετράται με φασματομετρία μάζας σε συνδυασμό με υγρή χρωματογραφία-ισότοπο-αραίωση. Επιδιόρθωση DNA (Amst). 2015; 33:101–110. 26. Tudek B, Winczura A, Janik J, Simek A, Foksinski M, Olinski R. Συμμετοχή του οξειδωτικά κατεστραμμένου DNA και επιδιόρθωση στην ανάπτυξη του καρκίνου και τη γήρανση. Am J Transl Res. 2010; 2 (3): 254–284.

27. Spina Ε, Arczewska KD, Jackowski D, et al. Συμβολή της hMTH1 στη διατήρηση των επιπέδων 8-οξογουανίνης στο DNA του πνεύμονα ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. J Natl Cancer Inst. 2005;97(5):384–395.

28. Kennedy CH, Pass HI, Mitchell JB. Έκφραση ανθρώπινης πρωτεΐνης ομόλογου MutT (hMTH1) σε πρωτογενή μη μικροκυτταρικά καρκινώματα πνεύμονα και ιστολογικά φυσιολογικό περιβάλλοντα ιστό. Free Radic Biol Med. 2003, 34(11):1447–1457.

29. Rai P, Young JJ, Burton DG, Giribaldi MG, Onder TT, Weinberg RA. Η ενισχυμένη αποβολή νουκλεοτιδίων οξειδωμένης γουανίνης αναστέλλει την ογκογόνο βλάβη του DNA που προκαλείται από Ras και την πρόωρη γήρανση. Ογκογόνο. 2011; 30 (12): 1489–1496.

30. Sakumi Κ, Tominaga Υ, Furuichi Μ, et αϊ. Ογκογένεση πνεύμονα που σχετίζεται με νοκ-άουτ Ogg1 και καταστολή του από διαταραχή του γονιδίου Mth1. Cancer Res. 2003; 63:902-905.

31. Patel Α, Burton DG, Halvorsen Κ, et αϊ. Το ομόλογο MutT 1 (MTH1) διατηρεί πολλαπλές προ-κακοήθεις οδούς καθοδηγούμενες από KRAS. Ογκογόνο. 2015;34(20):2586–2596.

32. Gad Η, Koolmeister Τ, Jemth AS, et αϊ. Η αναστολή της MTH1 εξαλείφει τον καρκίνο αποτρέποντας την υγιεινή της δεξαμενής dNTP. Φύση. 2014; 508(7495):215–221.

33. Huber KV, Salah E, Radic Β, et al. Στερεοειδική στόχευση της MTH1 από το (S)-crizotinib ως αντικαρκινική στρατηγική. Φύση. 2014; 508 (7495): 222–227.

34. Giribaldi MG, Munoz A, Halvorsen K, Patel A, Rai P. Απαιτείται έκφραση MTH1 για αποτελεσματικό μετασχηματισμό από ογκογόνο HRAS. Oncotarget. 2015; 6(13):11519–11529.

35. Bauer A, Bronstrup M. Βιομηχανική χημεία φυσικών προϊόντων για ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων. Nat Prod Rep. 2014; 31(1):35–60.

36. Orlova B, Legrand N, Panning J, Dicato M, Diederich M. Αντιφλεγμονώδη και αντικαρκινικά φάρμακα από τη φύση. Cancer Treat Res. 2014; 159:123-143.

37. Li JW, Vederas JC. Ανακάλυψη ναρκωτικών και φυσικά προϊόντα: τέλος εποχής ή ατελείωτα σύνορα; Επιστήμη. 2009;325(5937):161–165.

38. Liu EH, Qi LW, Wu Q, Peng YB, Li P. Αντικαρκινικοί παράγοντες που προέρχονται από φυσικά προϊόντα. Mini Rev Med Chem. 2009;9(13):1547–1555.

39. Nobili S, Lippi D, Witort Ε, et αϊ. Φυσικές ενώσεις για τη θεραπεία και την πρόληψη του καρκίνου. Pharmacol Res. 2009; 59 (6): 365-378.

40. Hsiao WL, Liu L. Ο ρόλος των παραδοσιακών κινεζικών φυτικών φαρμάκων στη θεραπεία του καρκίνου – από τη θεωρία TCM έως τις μηχανιστικές ιδέες. Planta Med. 2010;76(11):1118–1131.

41. Baykov AA, Evtushenko OA, Avaeva SM. Μια διαδικασία πράσινου μαλαχίτη για τον προσδιορισμό ορθοφωσφορικών και τη χρήση του σε ενζυμική ανοσοδοκιμασία με βάση την αλκαλική φωσφατάση. Anal Biochem. 1988, 171(2):266–270.

42. Struthers L, Patel R, Clark J, Thomas S. Άμεση ανίχνευση 8-οξοδεοξυγουανοσίνης και 8-οξογουανίνης από αβιδίνη και τα ανάλογα της. Anal Biochem. 1998, 255 (1): 20-31.

43. Sheng Z, Oka S, Tsuchimoto D, et al. 8-Η οξογουανίνη προκαλεί νευροεκφυλισμό κατά την επιδιόρθωση της εκτομής βάσης DNA με τη μεσολάβηση MUTYH. J Clin Invest. 2012;122(12):4344–4361.

44. Xiong Q, Kadota S, Tani T, Namba T. Antioxidative effect of phenylethanoids fromCistanche deserticola. Biol Pharm Bull. 1996, 19(12): 1580–1585.

45. Hu C, Kitts DD. Μελέτες για την αντιοξειδωτική δράση του εκχυλίσματος ρίζας Echinacea. J Agric Food Chem. 2000;48(5):1466–1472.

46. ​​Wallace SS, Murphy DL, Sweasy JB. Επισκευή εκτομής βάσης και καρκίνος. Cancer Lett. 2012; 327 (1–2): 73–89. 47. Caldecott KW. Επιδιόρθωση μονόκλωνου σπασίματος DNA. Exp Cell Res. 2014; 329(1):2–8.

48. Schultz LB, Chehab ΝΗ, Malikzay Α, Halazonetis TD. Η πρωτεΐνη 1 που δεσμεύει το p53 (53BP1) είναι ένας πρώιμος συμμετέχων στην κυτταρική απόκριση σε θραύσματα διπλού κλώνου DNA. J Cell ΒίοΙ. 2000, 151(7):1381–1390.

49. Li YY, Wang L, Lu CD. Μια θέση E2F στην περιοχή του 5'-προαγωγέα συμβάλλει στην εξαρτώμενη από τον ορό ρύθμιση προς τα πάνω του γονιδίου του πυρηνικού αντιγόνου του ανθρώπινου πολλαπλασιαζόμενου κυττάρου. FEBS Lett. 2003;544(1–3):112–118.

50. González Besteiro MA, Gottifredi V. Το πιρούνι και η κινάση: μια ιστορία αντιγραφής DNA από μια προοπτική CHK1. Mutat Res Rev Mutat Res. 2015; 763:168–180.

51. Wang Υ, Hao Η, Wang G, et αϊ. Μια προσέγγιση για τον εντοπισμό διαδοχικών μεταβολιτών ενός τυπικού φαινυλαιθανοειδούς γλυκοζίτη, της εχινακοσίδης, με βάση την ανάλυση φασματομετρίας μάζας ιόντων υγρής χρωματογραφίας-χρόνος πτήσης. Ταλάντα. 2009; 80 (2): 572–580.

52. Hudson JB. Εφαρμογές του φυτοϊατρικού Echinacea purpurea (μωβ κωνοφόρα) σε λοιμώδεις νόσους. J Biomed Biotechnol. 2012; 2012:769896.

53. Mulani SK, Guh JH, Mong KK. Μια γενική συνθετική στρατηγική και οι ιδιότητες κατά του πολλαπλασιασμού σε κυτταρικές γραμμές καρκίνου του προστάτη για φυσικούς φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες. Org Biomol Chem. 2014, 12(18):2926–2937.

54. Kuo YY, Jim WT, Su LC, et αϊ. Ο φαιναιθυλεστέρας του καφεϊκού οξέος είναι ένας πιθανός θεραπευτικός παράγοντας για τον καρκίνο του στόματος. Int J Mol Sci. 2015; 16(5): 10748–10766.

55. Li X, Gou C, Yang Η, Qiu J, Gu T, Wen Τ. Η εχινακοσίδη βελτιώνει την οξεία ηπατική βλάβη που προκαλείται από την D-γαλακτοζαμίνη συν λιποπολυσακχαρίτη σε ποντικούς μέσω της αναστολής της απόπτωσης και της φλεγμονής. Scand J Gastroen-terol. 2014;49(8):993–1000.

56. Gai XY, Tang F, Ma J, et αϊ. Αντιπολλαπλασιαστική δράση της εχινακοσίδης σε λεία μυϊκά κύτταρα πνευμονικής αρτηρίας αρουραίου υπό υποξία. J Pharmacol Sci. 2014;126(2):155–163.

57. Zhu M, Lu C, Li W. Η παροδική έκθεση στην εχινακοσίδη είναι επαρκής για να ενεργοποιήσει τη σηματοδότηση Trk και να προστατεύσει τα νευρωνικά κύτταρα από τη ροτενόνη. J Neurochem. 2013; 124 (4): 571–580.

58. Dong L, Yu D, Wu Ν, et αϊ. Η εχινακοσίδη επάγει απόπτωση σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου SW480 με επαγωγή οξειδωτικών βλαβών στο DNA. Int J Mol Sci. 2015; 16(7):14655–14668.

59. Bester AC, Roniger Μ, Oren YS, et αϊ. Η ανεπάρκεια νουκλεοτιδίων προάγει τη γονιδιωματική αστάθεια στα αρχικά στάδια ανάπτυξης καρκίνου. Κύτταρο. 2011; 145 (3): 435–446.

60. Xie Μ, Yen Y, Owonikoko TK, et al. Το Bcl2 επάγει το στρες αντιγραφής του DNA αναστέλλοντας τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση. Cancer Res. 2014; 74 (1): 212–223.

61. Ventura I, Russo MT, De Luca G, Bignami Μ. Οξειδωμένα νουκλεοτίδια πουρίνης, αστάθεια γονιδιώματος και νευροεκφυλισμός. Mutat Res. 2010; 703(1):59–65.

62. DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, et al. Η επαγόμενη από ογκογονίδιο μεταγραφή Nrf2 προάγει την αποτοξίνωση των ROS και την ογκογένεση. Φύση. 2011;475(7354):106–109.

63. Santos MA, Faryabi RB, Ergen AV, et al. Προκαλούμενη από βλάβη του DNA διαφοροποίηση λευχαιμικών κυττάρων ως αντικαρκινικός φραγμός. Φύση. 2014;514(7520):107–111.

64. Sayin VI, Ibrahim MX, Larsson E, Nilsson JA, Lindahl P, Bergo MO. Τα αντιοξειδωτικά επιταχύνουν την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα σε ποντίκια. Sci Transl Med. 2014;6(221):221ra215.

65. Egashira Α, Yamauchi Κ, Yoshiyama Κ, et al. Εξειδίκευση μετάλλαξης ποντικών ελαττωματικών στα γονίδια MTH1 και/ή MSH2. Επιδιόρθωση DNA (Amst). 2002, 1(11):881–893.

66. Vaillant F, Merino D, Lee L, et al. Στόχευση BCL-2 με το μιμητικό BH3 ABT-199 στον θετικό σε υποδοχέα οιστρογόνων καρκίνο του μαστού. Καρκινικό Κύτταρο. 2013; 24 (1): 120–129.

67. Han B, Park D, Li R, et al. Ανταγωνιστής Bcl2 BH4 μικρού μορίου για θεραπεία καρκίνου του πνεύμονα. Καρκινικό Κύτταρο. 2015;27(6):852–863.

68. Xin Μ, Li R, Xie Μ, et αϊ. Μικρομοριακοί αγωνιστές Bax για θεραπεία καρκίνου. Nat Commun. 2014; 5:4935.

69. Streib M, Kraling K, Richter K, Xie X, Steuber H, Meggers E. Ένας οργανομεταλλικός αναστολέας για το ανθρώπινο επιδιορθωτικό ένζυμο 7,8- διυδρο-8-τριφωσφατάση δεοξυγουανοσίνης. Angew Chem Int Ed Engl. 2014; 53 (1): 305–309.

70. Szychowski J, Truchon JF, Bennani YL. Φυσικά προϊόντα στην ιατρική: μετασχηματιστικό αποτέλεσμα της συνθετικής χημείας. J Med Chem. 2014; 57 (22): 9292–9308.