Μέρος Δεύτερο Οι ρόλοι του υδρόθειου στη φυσιολογία των νεφρών και τις καταστάσεις της νόσου

Ο ρόλος του H2S στην οξεία νεφρική βλάβη

Το H2S παίζει διάφορους ρόλους στην εμφάνιση και την ανάπτυξη της νεφρικής νόσου. Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) είναι ένα κλινικό σύνδρομο που προκαλείται από ταχεία μείωση της νεφρικής λειτουργίας λόγω διαφόρων αιτιών, η οποία μπορεί να συμβεί σε ασθενείς χωρίς νεφρική νόσο ή με βάση την αρχική νεφρική νόσο. Τα κύρια χαρακτηριστικά αυτού του τύπου τραυματισμού είναι η ταχεία μείωση του GFR, η αύξηση της κρεατινίνης ορού, η ολιγουρία, ακόμη και η ανουρία. Περίπου το 20 τοις εκατό των νοσηλευόμενων ασθενών εμφανίζουν AKI, αν και, μεταξύ των βαρέως πασχόντων ασθενών, το ποσοστό μπορεί να φτάσει το 50 τοις εκατό. Το ΑΚΙ χωρίζεται σε διαφορετικούς τύπους ανάλογα με την αιτιολογία και το στάδιο και οι προγνώσεις και οι θεραπείες διαφέρουν μεταξύ των τύπων. Ωστόσο, οι κύριες επιπλοκές περιλαμβάνουν υπερφόρτωση όγκου, επιπλοκές ουραιμία και διαταραχές ηλεκτρολυτών. Το AKI προκαλεί 2 εκατομμύρια θανάτους ετησίως, επιβαρύνοντας τεράστια βάρη στην κοινωνία και το ιατρικό σύστημα [33,34].

Κάντε κλικ εδώ για να αγοράσετε συμπλήρωμα Cistanche και Cistanche

1. Ο ρόλος του H2S στη νεφρική ισχαιμία/ τραυματισμό επαναιμάτωσης

Η βλάβη σε μικροαγγειακά και παρεγχυματικά όργανα που προκαλείται από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI) συμβαίνει κυρίως μέσω ROS, όπως έχει αποδειχθεί σε πολλά όργανα. Οι νεφροί είναι τα κύρια όργανα-στόχοι αυτού του τύπου τραυματισμού, που έχει ως αποτέλεσμα το κλινικό σύνδρομο της ΑΚΙ. Η παραγωγή ROS μπορεί να οδηγήσει όχι μόνο σε κυτταρική νέκρωση και απόπτωση, αλλά και σε υπεροξείδωση λιπιδίων και μείωση του ATP [35,36]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το H2S σχετίζεται ισχυρά με την νεφρική IRI. Οι Han et al. [37] διαπίστωσαν ότι η έκφραση και η δραστηριότητα των CSE και CBS στους νεφρούς μειώθηκαν και ότι τα επίπεδα του H2S μειώθηκαν επίσης σε ποντικούς που υποβλήθηκαν σε αμφοτερόπλευρη νεφρική ισχαιμία για 30 λεπτά. Η θεραπεία με NaHS αποκατέστησε τη νεφρική λειτουργία και επιτάχυνε την επιστροφή της σωληναριακής μορφολογίας στο φυσιολογικό. Επιπλέον, η θεραπεία NaHS βελτίωσε τη νεφρική λειτουργία μειώνοντας το OS. Οι Eelke et al. [38] αποκάλυψε ότι το CSE συμμετέχει στη βελτίωση της νεφρικής ισχαιμίας, πιθανότατα μέσω της παραγωγής H2S για τον μετριασμό του OS. Οι Azizi et al. [39] διαπίστωσε ότι το H2S μπορεί να προστατεύσει από την ισχαιμία/επαγόμενη από επαναιμάτωση AKI μειώνοντας το OS.

Το H2S μπορεί να ασκεί τις επιδράσεις του στη βελτίωση της νεφρικής IRI μέσω αρκετών μηχανισμών. Η ισχαιμία έχει βαθιές επιπτώσεις στο νεφρικό ενδοθήλιο, με αποτέλεσμα μικροαγγειακή δυσρύθμιση και συνεχιζόμενη ισχαιμία και περαιτέρω τραυματισμό [40]. Στον πρώτο μηχανισμό, το H2S διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία στον λείο μυϊκό ιστό των νεφρών, ενεργοποιώντας τα κανάλια Kþ ATP, αυξάνοντας έτσι τη νεφρική ροή αίματος, η οποία είναι χρήσιμη για την ανάκτηση των νεφρικών σωληναρίων [15]. Συγκεκριμένα, έχει επιβεβαιωθεί σε προηγούμενες μελέτες ότι το H2S μπορεί να μειώσει το νεφρικό φορτίο σε ποντίκια με υπέρταση που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη (Ang) II, ενώ το IRI μπορεί να ενεργοποιήσει το σύστημα RAAS [41]. Έτσι, εικάζουμε ότι στον δεύτερο μηχανισμό, το H2S αναστέλλει το σύστημα RAAS και προστατεύει τις νεφρικές λειτουργίες. Στον τρίτο μηχανισμό, το H2S προστατεύει τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Η θεραπεία με δότες H2S μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμο υπομεταβολισμό. Ο προτεινόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει μειώσεις της μιτοχονδριακής δραστηριότητας μέσω αναστρέψιμης σύνδεσης με την οξειδάση του κυτοχρώματος c. Υπό συνθήκες υποξίας, η ακεραιότητα και η λειτουργία των μιτοχονδρίων διαταράσσεται, αλλά αυτή η βλάβη μετριάζεται μετά τη χορήγηση του H2S. Επομένως, το H2S μειώνει τη χρήση του O2, προστατεύει τους ιστούς από την υποξία και το σοκ και προστατεύει τα όργανα από την IRI [42,43]. Στον τέταρτο μηχανισμό, η ομοκυστεΐνη μπορεί να αναχθεί σε κυστεΐνη στα κύτταρα για τη σύνθεση γλουταθειόνης. Το H2S μπορεί να ενισχύσει τη μεταφορά της ομοκυστεΐνης, να αυξήσει την παραγωγή γλουταθειόνης, να αναστείλει τη δραστηριότητα της οξειδάσης της νικοτιναμίδης αδενινο δινουκλεοτιδικής φωσφορικής (NADPH), να παίξει ρόλο στη σάρωση των ελεύθερων ριζών και να αυξήσει τη δραστηριότητα των αντιοξειδωτικών ενζύμων [1,44]. Επιπλέον, το A39, ως δότης H2S που στοχεύει τα μιτοχόνδρια, έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με τη μείωση του κυτταρικού OS και ότι ασκεί δοσοεξαρτώμενα προστατευτικά αποτελέσματα έναντι βλάβης των νεφρικών επιθηλιακών κυττάρων in vitro και IRI in vivo [45].

Εκχύλισμα Cistanche

2. Ο ρόλος του H2S στην οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα

Τα φάρμακα είναι σημαντικά μέσα πρόληψης και θεραπείας της νόσου, αλλά μπορούν επίσης να προκαλέσουν AKI. Πολλά είδη νεφροτοξικών φαρμάκων μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με μεμονωμένα ή πολλαπλά φάρμακα. Η παθογένεση της επαγόμενης από το φάρμακο AKI ποικίλλει αλλά περιλαμβάνει κυρίως οξεία σωληναριακή/σωληνοενδιάμεση βλάβη. Οι παράγοντες υψηλού κινδύνου περιλαμβάνουν τη χρήση ναρκωτικών και τους παράγοντες ασθενών [46].

Η σισπλατίνη (Cisp) είναι ένας χημειοθεραπευτικός παράγοντας που χρησιμοποιείται ευρέως για συμπαγείς όγκους [47]. Έχει αναφερθεί ότι περίπου το 25% -30% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Cisp αναπτύσσουν μορφές νεφροτοξικότητας, όπως το AKI. Η πιο κοινή βλάβη που προκαλείται από το Crisp είναι ο τραυματισμός του DNA, ο οποίος μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει την αποπτωτική οδό και να προκαλέσει βλάβη σε άλλα οργανίδια μέσω OS και φλεγμονής. Η πιο σοβαρή βλάβη συμβαίνει στο ER και στα μιτοχόνδρια [48]. Το Crisp απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά και συσσωρεύεται στα εγγύς νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, οδηγώντας σε επακόλουθο θάνατο των σωληναριακών κυττάρων και AKI [49]. Η μιτοχονδριακή απορρύθμιση είναι κεντρική στον σωληναριακό τραυματισμό. Ορισμένες έρευνες έχουν δείξει ότι το Cisp συσσωρεύεται στα μιτοχόνδρια των εγγύς νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και βλάπτει την ισορροπία της οξειδοαναγωγής των μιτοχονδρίων, οδηγώντας τελικά σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [50,51]. Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν ότι σε ποντίκια με ποντίκια AKI που προκαλούνται από Crisp, τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια όχι μόνο διακυβεύουν τον κυτταρικό μεταβολισμό της ενέργειας αλλά επίσης προκαλούν μιτοχονδριακό κατακερματισμό και υπερπαραγωγή ROS, που καθόρισε τον βαθμό τραυματισμού και θανάτου των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων [52]. Προηγούμενες μελέτες έχουν προτείνει ότι το H2S ανακουφίζει το AKI που προκαλείται από το Cisp και το AKI που προκαλείται από την αντίθεση [53]. Ωστόσο, ο υποκείμενος μηχανισμός παραμένει σε μεγάλο βαθμό ασαφής. Yuan et al. [54] διαπίστωσε ότι το H2S αυξάνει την έκφραση του Sirtuin 3 (SIRT3) και ενισχύει τη δραστηριότητα της αποακετυλάσης με θειώδη ενυδάτωση του SIRT3 σε δύο μοτίβα δακτύλων ψευδάργυρου CXXC. Το SIRT3 υπάρχει κυρίως στα μιτοχόνδρια και είναι μια εξαρτώμενη από NADþ αποακετυλάση. Ως μία από τις κύριες μιτοχονδριακές αποακετυλάσες, η SIRT3 βελτιώνει τη μιτοχονδριακή βιοενεργητική και αναστέλλει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μεσολαβώντας στην αποακετυλίωση των πρωτεϊνών-στόχων του [55]. Ως εκ τούτου, συνήχθη το συμπέρασμα ότι το H2S ανακουφίζει το AKI σε ποντίκια που προκαλούνται από Cisp [54]. Πρόσφατες αναφορές έχουν δείξει ότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις H2S διεγείρουν τη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση και αναστέλλουν την παραγωγή μιτοχονδριακών οξειδωτικών [56]. Οι Akram et al. [57] διαπίστωσε επίσης ότι το H2S αποτρέπει την εξέλιξη της νεφροτοξικότητας του Cisp σε αρουραίους, πιθανώς μέσω των αντιοξειδωτικών του ιδιοτήτων.

Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι το H2S μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από το Cisp. Οι Francescato et al. [58] χρησιμοποίησε DL-προπαργυλγλυκίνη (PAG) για να αναστείλει την ενδογενή παραγωγή H2S σε αρουραίους Wistar και διαπίστωσε ότι η φλεγμονή μειώθηκε και η βλάβη των νεφρών ανακουφίστηκε. Οι Liu et al. διαπίστωσε ότι ο δότης H2S βραδείας απελευθέρωσης GYY4137 επιδείνωσε την επαγόμενη από το Cisp νεφρική βλάβη, η οποία συσχετίστηκε με φλεγμονή, OS και απόπτωση. Συγκεκριμένα, η δόση του GYY4143 που χρησιμοποίησαν ήταν μάλλον χαμηλή (21 mg/kg), γεγονός που μπορεί να οδήγησε σε ανεπαρκή ή ακόμη και έλλειψη παραγωγής H2S [59]. Μια μελέτη αποκάλυψε επίσης ότι στο πλαίσιο της νεφρικής βλάβης που προκαλείται από τη δοξορουβικίνη, το PAG ασκεί την προστατευτική του δράση μειώνοντας την παραγωγή H2S και μειώνοντας το OS και τη φλεγμονή στους νεφρούς [60].

Το H2S παίζει σημαντικό ρόλο στην επαγόμενη από φάρμακα AKI, αλλά προηγούμενες μελέτες έχουν δώσει αρκετά διαφορετικά αποτελέσματα. Οι διαφορές μπορεί να σχετίζονται με τις διαφορετικές συγκεντρώσεις H2S που χρησιμοποιήθηκαν στα πειράματα, κάτι που χρήζει περαιτέρω μελέτης και συζήτησης.

Σκόνη κιστάνς

3. Ο ρόλος του H2S στην οξεία νεφρική βλάβη που σχετίζεται με τη σήψη

Η πιθανότητα σήψης σε κρίσιμους ασθενείς με ΑΚΙ είναι περίπου 40% -50%. Όταν η σήψη και η AKI εμφανίζονται ταυτόχρονα, μια κατάσταση γνωστή ως AKI που σχετίζεται με τη σήψη (SA–AKI), η θνησιμότητα μπορεί να φτάσει το 70 τοις εκατό [61]. Η νεφρική υποαιμάτωση είναι ο κύριος συντελεστής της SA–AKI. Η παθογένεση του SA-AKI είναι περίπλοκη και περιλαμβάνει διαταραχές της νεφρικής μακροκυκλοφορίας και της μικροκυκλοφορίας, αυξήσεις σε φλεγμονώδεις δείκτες και ενεργοποίηση καταρράκτη OS και πήξης [62].

Ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS), ο TNF-a και η ιντερλευκίνη (IL)-1b, που είναι τυπικές φλεγμονώδεις κυτοκίνες που λειτουργούν μέσω οδών σηματοδότησης του υποδοχέα 4 τύπου Toll, έχει βρεθεί ότι συμμετέχουν στην παραγωγή OS σε ένα μοντέλο ποντικού AKI. Η υπερβολική παραγωγή OS οδηγεί σε δυσλειτουργία των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων. Το NaHS βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία και εξασθενεί τις ιστοπαθολογικές αλλαγές των νεφρών, τη φλεγμονή που προκαλείται από το LPS και το OS. Οι Chen et al. [63] διαπίστωσε ότι τα επίπεδα H2S στο πλάσμα μειώνονται σε κουνέλια με SA–AKI και ότι το εξωγενές H2S μπορεί να καταστείλει τη δραστηριότητα NF–jB και TNF– και να αυξήσει την περιεκτικότητα σε IL–10, καθυστερώντας έτσι τη νεφρική βλάβη. Caitlyn et al. [64] πρότεινε επίσης ότι η μετενεργοποίηση NF-jB μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή και υπερπερατότητα κυττάρων και ότι το σύστημα CSE/H2S μπορεί να εμποδίσει τη μετενεργοποίηση NF-jB.

Αντίθετα, ο ρόλος του H2S στη σήψη δεν είναι ξεκάθαρος. Οι συγκεντρώσεις H2S στο πλάσμα είναι υψηλές σε ασθενείς με σηπτικό σοκ. Σε ένα μοντέλο ποντικού φλεγμονής που προκαλείται από LPS, η έγχυση LPS έχει βρεθεί ότι αυξάνει τη γονιδιακή έκφραση της CSE στους νεφρούς. Η χορήγηση PAG πριν από την ένεση LPS μειώνει την περιεκτικότητα σε H2S και τη διήθηση λευκοκυττάρων στους νεφρούς. Μετά την ένεση NaHS, τα επίπεδα του TNF στο πλάσμα-αυξάνονται σημαντικά [65]. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να αποσαφηνιστεί ο συγκεκριμένος ρόλος του H2S στο SA–AKI. Ο ρόλος του H2S στο AKI συνοψίζεται στον Πίνακα 1 [37–39,54,57,65–69].

Εμπλοκή του H2S σε χρόνια νεφρική νόσο

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) ορίζεται ως η εμφάνιση νεφρικής δομικής αλλοίωσης και δυσλειτουργίας με πολλαπλές αιτίες για περισσότερους από τρεις μήνες. Τα χαρακτηριστικά της ΧΝΝ περιλαμβάνουν μη φυσιολογικά αποτελέσματα εξετάσεων αίματος ή ούρων, παθολογική βλάβη στη δομή και τη λειτουργία των νεφρών και μια ανεξήγητη μείωση του GFR, όπως μείωση σε επίπεδο μικρότερο από 60 mL/min. Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) και η υπέρταση είναι κοινές αιτίες ΧΝΝ. Η ΧΝΝ δεν μπορεί να θεραπευτεί. Ακόμη και αν οι εξωτερικοί παθογόνοι παράγοντες έχουν αφαιρεθεί, η ΧΝΝ τείνει να επιδεινώνεται εσωτερικά και η σπειραματική και η νεφρική σωληναριακή βλάβη συνεχίζει να επιδεινώνεται, έτσι ώστε η ΧΝΝ να εξελίσσεται τελικά σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Σε αυτό το πλαίσιο, οι δομικές αλλαγές των νεφρών σε ασθενείς οδηγούν σε OS και το υπερβολικό OS μπορεί να ενεργοποιήσει ευαίσθητους στην οξειδοαναγωγή προφλεγμονώδεις μεταγραφικούς παράγοντες και οδούς μεταγωγής σήματος, έτσι ώστε το σύστημα να πυροδοτεί μια φλεγμονώδη απόκριση, με αποτέλεσμα μια παρατεταμένη έξαρση της νεφρικής βλάβης [70 ]. Τα τελευταία χρόνια, η εξέλιξη της ΧΝΝ μπόρεσε να καθυστερήσει με αυστηρό έλεγχο της ΑΠ και της γλυκόζης του αίματος, την καταστολή της πρωτεϊνουρίας και την καταστολή της νεφρικής βλάβης. Οι επιπλοκές της ΧΝΝ περιλαμβάνουν ανωμαλίες όγκου και ηλεκτρολυτών, αναιμία, ανωμαλίες μετάλλων και οστών, ενδοκρινικές ανωμαλίες, καρδιαγγειακές και εγκεφαλοαγγειακές παθήσεις και ουραιμία [71].

Η ΧΝΝ μπορεί να χωριστεί σε πέντε στάδια σύμφωνα με το GFR και η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (CRF) αντιστοιχεί στα στάδια 3-5. Μεταξύ των ασθενών με CRF και νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, η νοσηρότητα και η θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα αυξάνονται σημαντικά [72]. Επομένως, σε σύγκριση με ασθενείς με άλλες χρόνιες ασθένειες, οι ασθενείς με CRF τείνουν να απαιτούν μεγαλύτερες και συχνότερες νοσηλείες [73]. Το CRF έχει γίνει ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας παγκοσμίως και τα παθολογικά του θεμέλια είναι η απώλεια νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και η ίνωση. Η φλεγμονή, το OS και η υπερβολική αυτοφαγία είναι οι κύριες αιτίες ανίατης νόσου ή συνεχούς εξέλιξης [74].

Και στα μοντέλα ασθενών και ζώων, τα επίπεδα του H2S στο πλάσμα είναι χαμηλότερα σε άτομα με CRF από ότι σε φυσιολογικά άτομα [75]. Το ένζυμο που παράγει H2S στους υπολειπόμενους νεφρούς ρυθμίζεται προς τα κάτω και η παραγωγή H2S μειώνεται επίσης σημαντικά, γεγονός που σχετίζεται με αυξημένη φλεγμονή και OS [76]. Mohammad et al. [76] διαπίστωσαν ότι οι αρουραίοι με νεφρεκτομή 5/6 (5/6-Nx) εμφάνισαν έντονο OS, φλεγμονή, μείωση της συνθάσης GSH και ανοδική ρύθμιση της οξειδάσης NADPH. Η θεραπεία με NaHS μείωσε την ΑΠ και αύξησε την κάθαρση κρεατινίνης. Το NaHS έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα μηλονοδιαλδεΰδης και αυξάνει τη δραστηριότητα της υπεροξειδικής δισμουτάσης [77].

Η απόπτωση είναι ένα εγγενές πρόγραμμα κυτταρικής αυτοκτονίας που είναι κρίσιμο για την κανονική ανάπτυξη και διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών σε πολυκύτταρους οργανισμούς [78]. Πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι τα υψηλά επίπεδα ROS μπορούν να οδηγήσουν σε ανισορροπίες στις αντιδράσεις οξειδοαναγωγής, προκαλώντας απόπτωση ή κυτταρική νέκρωση [79]. Οι πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl-2 εμπλέκονται σε αποπτωτικά μονοπάτια σηματοδότησης και περιλαμβάνουν προαποπτωτικά και αντιαποπτωτικά μέλη [79]. Στους νεφρικούς ιστούς των αρουραίων με CRF, η απόπτωση είναι σημαντικά αυξημένη, όπως υποδεικνύεται από στοιχεία που περιλαμβάνουν αυξημένη ρύθμιση της έκφρασης του προαποπτωτικού παράγοντα Bax και μείωση της έκφρασης του αντιαποπτωτικού παράγοντα Bcl-2 [80].

Cistanche tubulosa

Μια μελέτη έδειξε ότι το H2S μπορεί να αναστείλει αποτελεσματικά τη δραστηριότητα της διασπασμένης κασπάσης-3 και έτσι να μειώσει την έκταση της νεφρικής απόπτωσης [77]. Ως εκ τούτου, προβλέπουμε ότι η μείωση της διασπασμένης δραστηριότητας της κασπάσης-3 μπορεί να είναι ένα βασικό βήμα για το H2S να διαδραματίσει έναν αντιαποπτωτικό ρόλο, αλλά χρειάζεται ακόμη μεγάλος αριθμός πειραμάτων για την επαλήθευση αυτής της υπόθεσης [81]. Το Beclin, το LC3A/B και το mTOR είναι χαρακτηριστικοί δείκτες της αυτοφαγίας και μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η έκφραση αυτών των δεικτών αυξήθηκε αναμφίβολα σε αρουραίους 5/6-Nx. Μετά τη χορήγηση του NaHS, αυτοί οι δείκτες επέστρεψαν στα φυσιολογικά επίπεδα. Η μελέτη πρότεινε επίσης ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ H2S και NO συμβάλλει στις νεφρικές λειτουργίες. Η χρόνια νεφρική βλάβη ανέστειλε την έκφραση του ενδοθηλίου NOS (eNOS) ενώ προκάλεσε έκφραση επαγώγιμης συνθάσης ΝΟ (iNOS), αλλά η θεραπεία με H2S ανέστρεψε αυτές τις αλλαγές [74].

Σε αρουραίους με CRF που προκαλείται από αδενίνη, η χορήγηση H2S όχι μόνο μειώνει τις συγκεντρώσεις του αζώτου της ουρίας στο αίμα και του Scr αλλά μειώνει επίσης την έκταση της αναιμίας. Επιπλέον, το H2S μπορεί να αναστείλει την απόπτωση και τη φλεγμονή σε αυτούς τους αρουραίους μέσω των σηματοδοτικών μονοπατιών ROS/μιτογόνου ενεργοποιούμενης πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK) και NF-jB [82].

Το H2S βελτιώνει την CRF αναστέλλοντας το OS, τη φλεγμονή και την αυτοφαγία και αλληλεπιδρώντας με το ΝΟ. Ωστόσο, ο συγκεκριμένος μηχανισμός πρέπει ακόμη να αποδειχθεί.

βιβλιογραφικές αναφορές

[33] Levey AS, James MT. Οξεία νεφρική βλάβη. Ann Intern Med. 2017;167(9):ITC66–ITC80.

[34] Farrar A. Οξεία νεφρική βλάβη. Nurs Clin North Am. 2018; 53 (4): 499–510.

[35] Banaei S. Νέος ρόλος των microRNAs στη βλάβη νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Ρεν Φάιλ. 2015;37(7):1073–1079.

[36] Casey TM, Arthur PG, Bogoyevitch MA. Νεκρωτικός θάνατος χωρίς μιτοχονδριακή δυσλειτουργία καθυστερημένος θάνατος καρδιακών μυοκυττάρων μετά από οξειδωτικό στρες. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(3):342–351.

[37] Han SJ, Kim JI, Park JW, et al. Το υδρόθειο επιταχύνει την ανάκτηση των νεφρικών σωληναρίων μετά από τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2015; 30 (9): 1497–1506.

[38] Bos EM, Wang R, Snijder PM, et al. Η c-lyase της κυσταθειονίνης προστατεύει από την νεφρική ισχαιμία/επαναιμάτωση ρυθμίζοντας το οξειδωτικό στρες. J Am Soc Nephrol. 2013; 24 (5): 759–770.

[39] Azizi F, Seifi B, Kadkhodaee M, et al. Η χορήγηση υδρόθειου προστατεύει την οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από ισχαιμία επαναιμάτωσης μειώνοντας το οξειδωτικό στρες. Ir J Med Sci. 2016; 185 (3): 649–654.

[40] Verma SK, Molitoris BA. Νεφρική ενδοθηλιακή βλάβη και μικροαγγειακή δυσλειτουργία σε οξεία νεφρική βλάβη. Semin Nephrol. 2015; 35 (1): 96–107.

[41] Snijder PM, Frenay AR, Koning AM, et al. Το θειοθειικό νάτριο εξασθενεί την επαγόμενη από την αγγειοτενσίνη ΙΙ υπέρταση, πρωτεϊνουρία και νεφρική βλάβη. Νιτρικό οξύ. 2014; 42:87–98.

[42] Bos EM, Leuvenink HG, Snijder PM, et al. Ο υπομεταβολισμός που προκαλείται από το υδρόθειο αποτρέπει τον τραυματισμό της νεφρικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. J Am Soc Nephrol. 2009; 20(9):1901–1905.

[43] Elrod JW, Calvert JW, Morrison J, et al. Το υδρόθειο εξασθενεί τον τραυματισμό της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου με τη διατήρηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 2007;104(39):15560–15565.

[44] Parsanathan R, Jain SK. Το υδρόθειο αυξάνει τη βιοσύνθεση της γλουταθειόνης και την πρόσληψη και τη χρήση γλυκόζης σε μυοσωληνάρια ποντικού C(2)C(12). Free Radic Res. 2018; 52 (2): 288–303.

[45] Ahmad A, Olah G, Szczesny B, et al. Το AP39, ένας μιτοχονδριακά στοχευμένος δότης υδρόθειου, ασκεί προστατευτικά αποτελέσματα σε νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα που υποβάλλονται σε οξειδωτικό στρες in vitro και σε οξεία νεφρική βλάβη in vivo. Αποπληξία. 2016; 45 (1): 88–97.

[46] Perazella MA. Οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα: διαφορετικοί μηχανισμοί σωληναριακής βλάβης. Curr Opin Crit Care. 2019; 25 (6): 550–557.

[47] Holditch SJ, Brown CN, Lombardi AM, et al. Πρόσφατες εξελίξεις σε μοντέλα, μηχανισμούς, βιοδείκτες και παρεμβάσεις στην οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από σισπλατίνη. Int J Mol Sci. 2019; 20 (12): 3011.

[48] ​​Manohar S, Leung N. Νεφροτοξικότητα σισπλατίνης: ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. J Nephrol. 2018; 31 (1): 15–25.

[49] Ciarimboli G. Μεταφορείς μεμβράνης ως μεσολαβητές των παρενεργειών της σισπλατίνης. Anticancer Res. 2014; 34 (1): 547–550.

[50] Tsushida K, Tanabe K, Masuda K, et al. Ο υποδοχέας α που σχετίζεται με τα οιστρογόνα είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής ακεραιότητας σε οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από σισπλατίνη. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 498 (4): 918–924.

[51] Bajwa A, Rosin DL, Chroscicki P, et al. Ο υποδοχέας φωσφορικής σφιγγοσίνης 1--1 ενισχύει τη μιτοχονδριακή λειτουργία και μειώνει τον τραυματισμό των σωληναρίων που προκαλείται από τη σισπλατίνη. J Am Soc Nephrol. 2015; 26 (4): 908–925.

[52] Liu Z, Li H, Su J, et al. Η εξάντληση του μουδιάσματος προάγει την Drp1-Μεσολαβούμενη μιτοχονδριακή σχάση και επιδεινώνει τον κατακερματισμό και τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων σε οξεία νεφρική βλάβη. Σήμα αντιοξειδωτικής οξειδοαναγωγής. 2019; 30(15):1797–1816.

[53] Yan L, Jiaqiong L, Yue G, et al. Η ατορβαστατίνη προστατεύει από την οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από σκιαγραφική ουσία μέσω της ανοδικής ρύθμισης του ενδογενούς υδρόθειου. Ρεν Φάιλ. 2020; 42 (1): 270–281.

[54] Yuan Y, Zhu L, Li L, et al. Η S-Sulfhydration του SIRT3 από υδρόθειο εξασθενεί τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από σισπλατίνη. Σήμα αντιοξειδωτικής οξειδοαναγωγής. 2019; 31 (17): 1302–1319.

[55] Wang T, Cao Y, Zheng Q, et al. Το SENP1-Η σηματοδότηση Sirt3 ελέγχει την ακετυλίωση και το μεταβολισμό της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης. ΜοΙ Cell. 2019;75(4):823–834 e5.

[56] Ger} o D, Torregrossa R, Perry A, et al. Οι νέοι δότες υδρόθειου (H(2)S) με στόχο τα μιτοχόνδρια AP123 και AP39 προστατεύουν από υπεργλυκαιμική βλάβη σε μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro. Pharmacol Res. 2016; 113 (Pt A): 186–198.

[57] Ahangarpour A, Abdollahzade Fard A, Gharibnaseri MK, et al. Το υδρόθειο βελτιώνει τη νεφρική δυσλειτουργία και τη βλάβη στη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από σισπλατίνη σε αρουραίους. Vet Res Forum. 2014; 5 (2): 121–127.

[58] Della Coletta Francescato H, Cunha FQ, Costa RS, et al. Η αναστολή του σχηματισμού υδρόθειου μειώνει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από τη σισπλατίνη. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2011; 26 (2): 479-488.

[59] Liu M, Jia Z, Sun Y, et al. Ο δότης AH 2 S GYY4137 επιδεινώνει τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη σε ποντικούς. Μεσολαβητές Φλεγμονή. 2016; 2016: 8145785.

[60] Francescato HD, Marin EC, Cunha Fde Q, et al. Ο ρόλος του ενδογενούς υδρόθειου στη νεφρική βλάβη που προκαλείται από την ένεση αδριαμυκίνης. Arch Toxicol. 2011; 85(12):1597–1606.

[61] Hoste EA, Bagshaw SM, Bellomo R, et al. Επιδημιολογία οξείας νεφρικής βλάβης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς: η πολυεθνική μελέτη AKI-EPI. Intensive Care Med. 2015, 41 (8): 1411–1423.

[62] Shum HP, Yan WW, Chan TM. Πρόσφατες γνώσεις σχετικά με την παθοφυσιολογία της σηπτικής οξείας νεφρικής βλάβης: μια αφηγηματική ανασκόπηση. J Crit Care. 2016; 31 (1): 82–89.

[63] Chen X, Xu W, Wang Y, et al. Το υδρόθειο μειώνει τον τραυματισμό των νεφρών λόγω σηψαιμίας που προέρχεται από τα ούρα αναστέλλοντας την έκφραση του NF-jB, μειώνοντας τα επίπεδα TNF-a και αυξάνοντας τα επίπεδα IL-10. Exp Ther Med. 2014; 8(2):464–470.

[64] Bourque C, Zhang Y, Fu M, et al. Το H(2)S προστατεύει τη φλεγμονή που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες αναστέλλοντας τη μετενεργοποίηση του NFjB στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Toxicol Appl Pharmacol. 2018; 338:20–29.

[65] Li L, Bhatia M, Zhu YZ, et al. Το υδρόθειο είναι ένας νέος μεσολαβητής της φλεγμονής που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες στο ποντίκι. FASEB J. 2005;19(9):1196–1198.

[66] Cao X, Xiong S, Zhou Y, et al. Νεφρική προστατευτική δράση του υδρόθειου σε νεφροτοξικότητα που προκαλείται από σισπλατίνη. Σήμα αντιοξειδωτικής οξειδοαναγωγής. 2018; 29 (5): 455–470.

[67] Sun HJ, Leng B, Wu ZY, et al. Το πολυσουλφίδιο και το υδρόθειο βελτιώνουν τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη και τη νεφρική φλεγμονή μέσω της υπερθείωσης των STAT3 και IKKb. Int J Mol Sci. 2020; 21 (20): 7805.

[68] Chen Y, Jin S, Teng X, et al. Το υδρόθειο εξασθενεί την οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από το LPS αναστέλλοντας τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες. Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018: 6717212.

[69] Li T, Zhao J, Miao S, et al. Προστατευτική επίδραση του H(2)S στην επαγόμενη από LPS AKI προάγοντας την αυτοφαγία. Mol Med Rep. 2022;25(3)

[70] Akchurin OM, Kaskel F. Ενημέρωση για τη φλεγμονή στη χρόνια νεφρική νόσο. Καθαρισμός αίματος. 2015; 39 (1–3): 84–92.

[71] Girndt M. Διάγνωση και θεραπεία χρόνιας νεφρικής νόσου. Παθολόγος. 2017, 58 (3): 243–256.

[72] Padmanabhan Α, Gohil S, Gadgil NM, et al. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: μελέτη αυτοψίας. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017; 28 (3): 545–551.

[73] Lian Y, Xie L, Chen M, et al. Επιδράσεις ενός συνδυασμού πολυσακχαρίτη astragalus και ρηίνης στην απόπτωση σε αρουραίους με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:271862.

[74] Shirazi MK, Azarnezhad A, Abazari MF, et al. Ο ρόλος της σηματοδότησης του μονοξειδίου του αζώτου στις επαναπροστατευτικές επιδράσεις του υδρόθειου έναντι της χρόνιας νεφρικής νόσου σε αρουραίους: εμπλοκή οξειδωτικού στρες, αυτοφαγία και απόπτωση. J Cell Physiol. 2019; 234(7):11411–11423.

[75] Perna AF, Lanza D, Sepe I, et al. Αγγειοδιαστολή που προκαλείται από ενδογενές υδρόθειο σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. G Ital Nefrol. 2013;30(2):gin/30.2.2.

[76] Aminzadeh MA, Vaziri ND. Μείωση των ενζύμων που παράγουν νεφρικό και ηπατικό υδρόθειο (H2S) και ικανότητα στη χρόνια νεφρική νόσο. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2012;27(2):498–504.

[77] Askari H, Seifi B, Kadkhodaee M, et al. Προστατευτικές επιδράσεις του υδρόθειου στη χρόνια νεφρική νόσο με τη μείωση του οξειδωτικού στρες, της φλεγμονής και της απόπτωσης. Excli J. 2018; 17:14–23.

[78] Wu D, Si W, Wang M, et al. Υδρόθειο στον καρκίνο: φίλος ή εχθρός; Νιτρικό οξύ. 2015; 50:38–45.

[79] Circu ML, Aw TY. Αντιδραστικά είδη οξυγόνου, κυτταρικά συστήματα οξειδοαναγωγής και απόπτωση. Free Radic Biol Med. 2010;48(6):749–762.

[80] Tu Y, Sun W, Wan YG, et al. Το αφέψημα Dahuang Fuzi βελτιώνει την απόπτωση του σωληναριακού επιθηλίου και τη νεφρική βλάβη μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης της οδού σηματοδότησης του TGF-b1-JNK in vivo. J Ethnopharmacol. 2014; 156: 115–124.

[81] Ford A, Al-Magableh M, Gaspari TA, et al. Η χρόνια θεραπεία NaHS είναι αγγειοπροστατευτική σε ποντίκια ApoE (–/–) που τρέφονται με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Int J Vasc Med. 2013; 2013: 915983.

[82] Wu D, Luo N, Wang L, et al. Το υδρόθειο βελτιώνει τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε αρουραίους αναστέλλοντας την απόπτωση και τη φλεγμονή μέσω των οδών σηματοδότησης ROS/MAPK και NF-jB. Sci Rep. 2017;7(1):455.

Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li και Shixiang Wang

Τμήμα Νεφρολογίας, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Πεκίνο, Κίνα