Μέρος Ⅰ Ρόλοι της βλάβης του μιτοχονδριακού DNA στις νεφρικές παθήσεις: Ένας νέος βιοδείκτης

Αφηρημένη

Ο νεφρός είναι ένα όργανο πλούσιο σε μιτοχόνδρια και οι ασθένειες των νεφρών αναγνωρίζονται ως παθολογίες που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια. Το άθικτο μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) διατηρεί τη φυσιολογική μιτοχονδριακή λειτουργία. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που προκαλείται από βλάβη του mtDNA, συμπεριλαμβανομένης της εξασθενημένης αντιγραφής του mtDNA, της μετάλλαξης του mtDNA, της διαρροής του mtDNA και της μεθυλίωσης του mtDNA, εμπλέκεται στην εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων. Στο παρόν, εξετάζουμε τους ρόλους της βλάβης του mtDNA σε διαφορετικά περιβάλλοντα νεφρικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης (AKI) και της χρόνιας νεφρικής νόσου (CKD). Σε μια ποικιλία νεφρικών παθήσεων, η βλάβη του mtDNA συνδέεται στενά με την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας. Το επίπεδο του mtDNA στον περιφερικό ορό και στα ούρα αντικατοπτρίζει επίσης την κατάσταση της νεφρικής βλάβης. Η ανακούφιση της βλάβης του mtDNA μπορεί να προωθήσει την ανάκτηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας με εξωγενή φαρμακευτική αγωγή και έτσι να μειώσει τον τραυματισμό των νεφρών. Εν συντομία, συμπεραίνουμε ότι η βλάβη του mtDNA μπορεί να χρησιμεύσει ως νέος βιοδείκτης για την αξιολόγηση της νεφρικής βλάβης σε διάφορες αιτίες νεφρικής δυσλειτουργίας, η οποία παρέχει μια νέα θεωρητική βάση για παρέμβαση στοχευμένη στο mtDNA ως θεραπευτική επιλογή για νεφρικές παθήσεις.

Λέξεις-κλειδιά

μιτοχονδριακό DNA; Νεφρικές παθήσεις? αντιγραφή mtDNA; μετάλλαξη mtDNA; Διαρροή mtDNA; Μεθυλίωση mtDNA.

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετε τα οφέλη του Cistanche

Εισαγωγή

Ο νεφρός απομακρύνει τα απόβλητα μεταβολικά προϊόντα μέσω του φραγμού σπειραματικής διήθησης και διατηρεί την ισορροπία νερού-ηλεκτρολύτη μέσω νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης. Ως όργανο με υψηλή ζήτηση ενέργειας, ο νεφρός έχει άφθονα μιτοχόνδρια για να παράγει ATP για να διατηρήσει την εσωτερική του ομοιόσταση. Ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει αποκαλύψει ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παίζει ζωτικό ρόλο στην εμφάνιση και την εξέλιξη νεφρικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης (AKI) και της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) [1,2]. Ωστόσο, ο μηχανισμός της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας παραμένει απροσδιόριστος.

Το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) είναι ένα δίκλωνο κυκλικό DNA που είναι ανεξάρτητο από το πυρηνικό DNA. Κανονικά, το mtDNA με μήκος 16.596 ζευγών βάσεων βρίσκεται στη μιτοχονδριακή μήτρα. Το mtDNA διαθέτει το δικό του μεταγραφικό και μεταφραστικό σύστημα και κωδικοποιεί 2 rRNA, 22 tRNA και 13 πολυπεπτίδια. Αυτά τα πολυπεπτίδια περιλαμβάνουν τα ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 και ATPase8, τα οποία εμπλέκονται στη σύνθεση των μιτοχονδριακών αναπνευστικών συμπλεγμάτων για τη διατήρηση της ακεραιότητας της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) και του σταθερότητα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OXPHOS) [3]. Η λειτουργία του OXPHOS παρέχει τη φυσιολογικά απαιτούμενη ενέργεια στα κύτταρα και τα όργανα και το ETC είναι η κύρια πηγή παραγωγής ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS). Η βλάβη του mtDNA οδηγεί σε αναποτελεσματική μιτοχονδριακή λειτουργία, όπως υπερπαραγωγή ROS, μειωμένη παραγωγή ATP και αλλοιωμένα προφίλ μεταβολιτών [4]. Το κατεστραμμένο mtDNA συνοδεύτηκε από ενεργοποίηση οξειδωτικού στρες και μειωμένη μιτοχονδριακή μάζα [5]. Είναι σημαντικό ότι η ακεραιότητα του mtDNA σχετίζεται στενά με τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Εκτός από τον απευθείας προσδιορισμό της μιτοχονδριακής λειτουργίας, το mtDNA μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως ενδογενής παθογόνος παράγοντας. Περιέργως, οι τελευταίες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η διαρροή mtDNA στο κυτταρόπλασμα μπορεί να λειτουργήσει ως φλεγμονώδης μεσολαβητής και να ενεργοποιήσει τη φυσική ανοσοφλεγμονώδη απόκριση [6,7].

Η διαδικασία της μεταγραφής και αντιγραφής του DNA συνοδεύεται συχνά από μεταλλάξεις, διαγραφές, εισαγωγές, μετατοπίσεις και θραύσματα κλώνου. Αυτές οι βλάβες θα μπορούσαν να αποκαλυφθούν γρήγορα από το πυρηνικό σύστημα επιδιόρθωσης DNA για την προώθηση της γονιδιωματικής ακεραιότητας (8]. Ho

Το wevermtDNA απουσιάζει από ώριμες σηματοδοτικές ανιχνεύσεις βλάβης και προστατευτικές ιστόνες. Η υπερβολική παραγωγή ROS προκαλεί βλάβη από οξειδωτικό στρες στα κύτταρα και μπορεί επίσης να επιδεινώσει τις μεταλλάξεις του mtDNA, τις θραύσεις και τις διαγραφές του κλώνου, δημιουργώντας έναν φαύλο κύκλο βλάβης του mtDNA (9]Επομένως, είναι πιο ευαίσθητο στο να επηρεαστεί από εσωτερικούς και εξωτερικούς δυσμενείς παράγοντες.

Οι ρόλοι της βλάβης του mtDNA σε πολλαπλές ασθένειες, όπως καρκίνοι, καρδιαγγειακές παθήσεις, ηπατικές ασθένειες και νευρολογικές παθήσεις, έχουν προσελκύσει μεγάλη προσοχή (10-13Ομοίως, έχει αναφερθεί ότι η βλάβη του mtDNA, συμπεριλαμβανομένων των μειωμένων μεταλλάξεων αναπαραγωγής mtDNA, του mtDNA η διαρροή και η τροποποίηση του mtDNA διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων (Εικόνα 1) Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τους ρόλους της βλάβης του mtDNA σε νεφρικές παθήσεις και υπογραμμίζουμε την πιθανή αξία για διαγνωστικούς και θεραπευτικούς στόχους.

Εικόνα 1. Κοινοί τύποι βλάβης mtDNA. Η βλάβη του mtDNA περιλαμβάνει εξασθενημένη αντιγραφή του mtDNA, μεταλλάξεις mtDNA, διαρροή mtDNA και μεθυλίωση του mtDNA. Η αντιγραφή του mtDNA λειτουργεί με ημι-συντηρημένο τρόπο και περιέχει πολλαπλά ένζυμα, όπως τα TWINKLE, Pol y, POLRMT και mtSSB, τα οποία μπορεί να εμποδίσουν την αναπαραγωγή του mtDNA όταν διαταραχθούν. Οι συνήθεις τύποι μετάλλαξης mtDNA περιλαμβάνουν την υποκατάσταση, τη μετατόπιση, την εισαγωγή και τη διαγραφή. Το mtDNA που έχει διαρρεύσει μπορεί να μεταφερθεί στο περιφερικό πλάσμα και στα ούρα μέσω του κυκλοφορικού και του ουροποιητικού συστήματος, αντίστοιχα υπό τη δράση των DNMls, οι ενώσεις δοτών μεθυλίου που προέρχονται από το SAM μεταφέρονται στο CpGislands για να σχηματίσουν 5'-μεθυλοκυτοσίνη. (OriH, η αρχή της αντιγραφής βαρέων κλώνων· OriL, η αρχή της αντιγραφής ελαφρού κλώνου· Pol y, γάμμα πολυμεράσης· POLRMT, μιτοχονδριακή RNA πολυμεράση· mtSSB μιτοχονδριακή μονόκλωνη πρωτεΐνη δέσμευσης· SAM, S-αδενοσυλ-L-μεθειονίνη· SAH, S-αδενοσυλ-L.ομοκυστεΐνη· SAMC, φορέας S-αδενοσυλ μεθειονίνης· DNMTs και DNA μεθυλτρανσφεράσες).

Εκχύλισμα Cistanche

Κοινοί τύποι βλάβης mtDNA

1. Εξασθενημένη αντιγραφή mtDNA

Η σταθερότητα του mtDNA είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της υγιούς λειτουργίας των μιτοχονδρίων εντός των κυττάρων. Η αντιγραφή και η κατανομή του mtDNA μέσα στα μιτοχονδριακά δίκτυα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της μιτοχονδριακής ομοιόστασης. Παρόμοια με την αντιγραφή του πυρηνικού DNA, η αντιγραφή του mtDNA λειτουργεί με ημι-συντηρημένο τρόπο και συνεπάγεται πολλαπλούς τύπους μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων μετατόπισης κλώνου και συζευγμένων κλώνων [14]. Σε κάθε κυτταρικό κύκλο, το mtDNA αντιγράφεται πολλές φορές και η αντιγραφή και των δύο κλώνων, της βαριάς και της ελαφριάς αλυσίδας, δεν συγχρονίζεται. Η αντιγραφή του mtDNA σχετίζεται στενά με τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό και η δραστηριότητά του θα μπορούσε να επηρεαστεί από αλλαγές σε συγκεκριμένους μιτοχονδριακούς μεταβολίτες, όπως τα νουκλεοτίδια και το NAD plus. Είναι ενδιαφέρον ότι η εξωγενής συμπλήρωση με τον πρόδρομο NAD συν, το μονονουκλεοτίδιο β-νικοτιναμιδίου, αύξησε τη δεξαμενή των μιτοχονδριακών νουκλεοτιδίων και προώθησε την αντιγραφή του mtDNA [15]. Ο μειωμένος αριθμός αντιγράφων mtDNA σχετίζεται με αυξημένο οξειδωτικό στρες μέσω της υπερπαραγωγής ROS, που οδηγεί περαιτέρω σε μεταβολικές διαταραχές και απόπτωση που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια [16].

Μια ποικιλία σχετικών ενζύμων και ρυθμιστικών παραγόντων εμπλέκονται στην αντιγραφή του mtDNA, όπως η πολυμεράση mtDNA (POL), η μιτοχονδριακή πρωτεΐνη μονής έλικος (mtSSB), η μιτοχονδριακή ελικάση TWINKLE, η τοποϊσομεράση και ο μιτοχονδριακός μεταγραφικός παράγοντας Α (TFAM) [17,18 ]. Όλοι αυτοί οι παράγοντες κωδικοποιούνται κυρίως από πυρηνικά γονίδια. Επομένως, η αντιγραφή του mtDNA ρυθμίζεται τόσο από το δικό του όσο και από το πυρηνικό DNA. Τα ανεπαρκή κύτταρα POL παρουσιάζουν σοβαρή διαγραφή του mtDNA, το οποίο διασώζεται με την ενίσχυση της παραγωγής τριφωσφορικού δεοξυριβονουκλεοζίτη μιτοχονδρίου [19]. Ο ενεργοποιητικός μεταγραφικός παράγοντας που σχετίζεται με το στρες 1 (ATFS-1) απουσιάζει σε υγιή μιτοχόνδρια λόγω της αποικοδόμησής του από τη δεσμευμένη στο mtDNA πρωτεάση Lon πεπτιδάση 1 (LONP-1), αλλά συσσωρεύεται σε κατεστραμμένα μιτοχόνδρια. Η αναστολή LONP{10}} αυξάνει τη δέσμευση ATFS-1 και PLO στο mtDNA και προάγει την αντιγραφή του mtDNA βελτιώνοντας έτσι την αναλογία ετεροπλασίας του mtDNA και αποκαθιστώντας το OXPHOS [20]. Το mtSSB απαιτείται κρίσιμα για τον περιορισμό της έναρξης μεταγραφής για τη βελτιστοποίηση του σχηματισμού εκκινητών RNA σε δύο απαρχές αντιγραφής του mtDNA και οι μεταλλάξεις του επηρεάζουν την αντιγραφή του mtDNA και προκαλούν διαγραφή του mtDNA [21,22]. Η ανεπάρκεια TFAM επιδεινώνει τη μείωση του αριθμού αντιγράφων του mtDNA και του OXPHOS [23]. Συνοπτικά, η πλήρης αντιγραφή του mtDNA είναι μια τακτική διαδικασία. Όταν κάποιο από αυτά τα βήματα διακόπτεται, μπορεί να προκαλέσει εξασθενημένη αναπαραγωγή του mtDNA.

Τυποποιημένο Cistanche

2. Μεταλλάξεις mtDNA

Το mtDNA φαίνεται να είναι πιο συχνό και ευαίσθητο σε μεταλλάξεις από το πυρηνικό DNA. Οι μεταλλάξεις του mtDNA εντοπίζονται συνήθως σε μητρικά κληρονομικά νοσήματα και οι δυσμενείς περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν επίσης να προκαλέσουν σποραδικές μεταλλάξεις του mtDNA [24]. Τόσο η περιοχή κωδικοποίησης γονιδίου όσο και ο βρόχος μετατόπισης (D-loop), που παίζει ρόλο στη μεταγραφική ρύθμιση, μπορούν να μεταλλαχθούν στο mtDNA, επηρεάζοντας έτσι τις ζωτικές περιοχές του γονιδιώματος.

Επειδή κάθε μιτοχόνδριο περιέχει διαφορετική ποσότητα αντιγράφων mtDNA, οι τύποι μεταλλάξεων mtDNA μπορούν να χωριστούν σε ομοιογενείς και ετερογενείς μεταλλάξεις. Οι ομογενείς μεταλλάξεις αναφέρονται στη μετάλλαξη όλων των mtDNA στα μιτοχόνδρια, ενώ οι ετερογενείς μεταλλάξεις αναφέρονται στη συνύπαρξη μεταλλαγμένου και άγριου τύπου mtDNA. Οι μεταλλάξεις του mtDNA έχουν τη αθροιστική επίδραση της ελαττωματικής μιτοχονδριακής λειτουργίας, προκαλώντας βλάβη της κυτταρικής παροχής ενέργειας [25]. Οι βιολογικές συνέπειες των μεταλλάξεων εξαρτώνται από την αναλογία του μεταλλαγμένου mtDNA και τον τύπο της μετάλλαξης που φέρουν τα κύτταρα. Ο ελάχιστος αριθμός αντιγράφων των μεταλλάξεων του mtDNA που προκαλούν δυσλειτουργία σε συγκεκριμένους ιστούς και όργανα ονομάζεται τιμή κατωφλίου και όσο χαμηλότερη είναι η τιμή κατωφλίου, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου [26]. Η τιμή κατωφλίου μετάλλαξης έχει σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική εκδήλωση της ενεργειακής εξάρτησης και της νόσου και η τιμή κατωφλίου είναι διαφορετική μεταξύ μεμονωμένων ιστών και οργάνων.

Με τη συνεχή βελτίωση των τεχνολογιών ανίχνευσης, οι ασθένειες που σχετίζονται με τη μετάλλαξη του mtDNA ανακαλύπτονται και κερδίζουν όλο και περισσότερο την προσοχή μελετητών και κλινικών γιατρών. Μελέτες έχουν βρει ότι οι μεταλλάξεις του mtDNA σχετίζονται με την ανάπτυξη πολλών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων, των νεφρικών παθήσεων, των όγκων και της γήρανσης [27-30]. Επί του παρόντος, υπάρχει έλλειψη αποτελεσματικής θεραπείας για ασθένειες που σχετίζονται με τη μετάλλαξη του mtDNA, η οποία επικεντρώνεται κυρίως στη βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων. Ως εκ τούτου, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να ανιχνεύονται με ακρίβεια οι θέσεις των μεταλλάξεων του mtDNA.

Σκόνη κιστάνς

3. Διαρροή mtDNA

Η μιτοχονδριακή μεμβράνη είναι παρόμοια με την κυτταρική μεμβράνη και έχει δομή διπλής στιβάδας για να διατηρεί την ακεραιότητα των μιτοχονδρίων. Τα λιπίδια και οι πρωτεΐνες είναι τα κύρια συστατικά της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (IMM) και της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (OMM). Η διαφορά στη σύνθεσή τους καθορίζει ότι το IMM και το OMM έχουν διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το OMM περιέχει μεγάλο αριθμό ενσωματωμένων μεμβρανικών πρωτεϊνών που ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή διαπερατότητα. Αντίθετα, το IMM αποτελείται από μια ποικιλία πρωτεϊνών-φορέων και ενζύμων που σχετίζονται με το μεταβολισμό που είναι υπεύθυνα για πολύπλοκες μιτοχονδριακές βιοχημικές αντιδράσεις. Κανονικά, το mtDNA είναι ενθυλακωμένο στη μιτοχονδριακή μήτρα. Μόλις διαταραχθεί η δομική ακεραιότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης, το mtDNA απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα. Η ελαττωματική δομή της μιτοχονδριακής μεμβράνης και η αυξημένη διαπερατότητα είναι βασικές αιτίες της διαρροής του mtDNA. Η αλλοιωμένη σύνθεση λιπιδίων στη μιτοχονδριακή μεμβράνη οδηγεί σε αυξημένη μιτοχονδριακή διαπερατότητα και διαρροή mtDNA [31]. Η μιτοχονδριακή βλάβη που προκαλείται από πολλούς παράγοντες συνοδεύεται συχνά από διαρροή mtDNA. Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν ότι το mtDNA μπορεί να απελευθερωθεί στο κυτταρόπλασμα μέσω πολλών οδών, όπως ο πόρος BAK/BAX, ο πόρος ολιγομερούς καναλιού ανιόντων που εξαρτάται από την τάση (VDAC) και ο μεταβατικός πόρος μιτοχονδριακής διαπερατότητας (mPTP) [32-34], όπως φαίνεται στο Σχήμα 2. Ωστόσο, αυτές οι διαδικασίες έχουν μελετηθεί σε ασυνεπή βαθμό μεταξύ διαφορετικών ασθενειών.

Εικόνα 2. Η διαρροή mtDNA προκαλεί ενεργοποίηση φλεγμονής. Το mtDNA απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα μέσω πολλών οδών, όπως ο πόρος BAK/BAX, ο πόρος ολιγομερούς VDAC και το tDNA mPTP που απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα ενεργοποιεί τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις μέσω πολλαπλών οδών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονών cGAS-STING, TLR9, NLRP3 και AIM2. (cGAS, κυκλική συνθάση GMP-AMP, STING, διεγέρτης γονιδίων ιντερφερόνης, CGAMP, κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη-μονοφωσφορική αδενοσίνη, p-TBK1, κινάση δέσμευσης φωσφο-TANK-1, TLR9, υποδοχέας τύπου toll, 9 TRIF, 9. IFN B που επάγει τον προσαρμογέα που περιέχει την περιοχή TIR, MyD88, πρωτεΐνη διαφοροποίησης μυελοειδούς 88, πυρίνη 3 υποδοχέα τύπου NLRP3, ASC, πρωτεΐνη παρόμοια με κουκκίδα που σχετίζεται με απόπτωση, AlM2, απουσιάζει στο μελάνωμα2, VDAC, εξαρτώμενη από την τάση, ικανότητα διέλευσης ανιόντων σε michondrP. πόρος;INFa, παράγοντας νέκρωσης όγκου α. IL-6, ιντερλευκίνη{-6· IL-18, ιντερλευκίνη-18· IL-1B, ιντερλευκίνη{{30} }Β· NF-KB.πυρηνικός παράγοντας κάπα-Β· p-IRF3, ρυθμιστικός παράγοντας φωσφο-ιντερφερόνης-3· IFN, ιντερφερόνη).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. Η ραχοκοκαλιά της φωσφολιπάσης του DNA συνδέεται με το cGAS με τρόπο που δεν εξαρτάται από την αλληλουχία και προκαλεί αλλαγές διαμόρφωσης [38]. Το mtDNA που απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα ή στην περιφερική κυκλοφορία αναγνωρίζεται από το cGAS και καταλύει τη δημιουργία του δεύτερου αγγελιοφόρου κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης-μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cGMP), η οποία ενεργοποιεί περαιτέρω μονοπάτια που σχετίζονται με το STING, συμπεριλαμβανομένης της απόκρισης ιντερφερόνης τύπου 1 (IFN) και της κλασσικής Η φλεγμονώδης οδός NF-κB, ενεργοποιώντας έτσι τη φλεγμονή του ανοσοποιητικού [39]. Το TLR9 είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που βρίσκεται κυρίως στο ενδοπλασματικό δίκτυο, το οποίο περιέχει μια εξωκυτταρική περιοχή που αναγνωρίζει μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με το παθογόνο (PAMPs) και μια ενδοκυτταρική περιοχή που περιλαμβάνει μια δομή υποδοχέα toll/ιντερλευκίνης-1 (TIR) ​​για σηματοδότηση κατάντη. Το TLR9 μπορεί να λειτουργήσει ως υποδοχέας αναγνώρισης DNA και να συμμετέχει στη φυσική ανοσολογική απόκριση στο ανθρώπινο σώμα. Ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών υποδηλώνει ότι το TLR9 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων [40,41]. Το TLR9 είναι μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών TLR που σχετίζονται στενότερα με το mtDNA [42]. Το mtDNA ενεργοποιεί το TLR9 και εμπλέκεται στην παραγωγή κυτοκίνης, στην απόπτωση του σπλήνα και στη νεφρική βλάβη στη σήψη [43]. Το TLR9 μεσολαβεί στο σχηματισμό φλεγμονωδών αποκρίσεων ενεργοποιώντας τη φλεγμονώδη οδό NF-κB μέσω του παράγοντα διαφοροποίησης μυελοειδούς 88 (MyD88) [44]. Το NLRP3 ενεργοποιεί την κασπάση-1 και τη γαστρίνη D (GSDMD), απελευθερώνοντας μεγάλες ποσότητες φλεγμονωδών παραγόντων και ξεκινώντας την πυρόπτωση, έναν νέο τακτοποιημένο τρόπο κυτταρικού θανάτου [45]. Το NLRP3 μπορεί να αναγνωρίσει τόσο τα PAMP όσο και τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τον κίνδυνο (DAMPs) και να ενεργοποιήσει το φλεγμονώδες NLRP3, το οποίο αποτελείται από πρωτεΐνη υποδοχέα NLRP3, πρωτεΐνη τύπου στίγματος που σχετίζεται με την απόπτωση (ASC) και πρόδρομη πρωτεΐνη κασπάσης{35} (προ- κασπάση-1). Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η διαρροή mtDNA στο κυτταρόπλασμα ενεργοποιεί το φλεγμονώδες NLRP3 στον καφέ λιπώδη ιστό, το οποίο εμπλέκεται στην αντίσταση στην ινσουλίνη που προκαλείται από την παχυσαρκία και διαταράσσει τη θερμογένεση [46]. Ο δίκλωνος υποδοχέας DNA AIM2 αναγνωρίζει επίσης το mtDNA που απελευθερώνεται μέσω των πόρων BAK/BAX και πυροδοτεί την έκκριση IL-1 και την πυρόπτωση [47].

Cistanche tubulosa

4. Μεθυλίωση mtDNA

Η μεθυλίωση του DNA είναι ένας από τους πιο ευρέως μελετημένους επιγενετικούς μηχανισμούς. Υπό τη δράση των μεθυλοτρανσφερασών του DNA (DNMTs), οι ενώσεις δοτών μεθυλίου που προέρχονται από την S-αδενοσυλμεθειονίνη (SAM) μεταφέρονται στα νησιά CpG για να σχηματίσουν 50 -μεθυλοκυτοσίνη (50 -mC), που είναι ο πιο κοινός τύπος της μεθυλίωσης του DNA. Τα DMNTs περιλαμβάνουν δύο κύριες ομάδες, το DNMT3a και το DNMT3b, που καταλύουν την de novo μεθυλίωση των μη μεθυλιωμένων διπλών DNA και το DNMT1, το οποίο διατηρεί την κατάσταση μεθυλίωσης του DNA μετά από ημι-συντηρημένη αντιγραφή. Αναφέρεται ότι τα DNMT παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των μεταβολιτών του τρικαρβοξυλικού οξέος, της μιτοχονδριακής αναπνοής και του οξειδωτικού στρες [48,49].

Πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι το mtDNA μπορεί επίσης να μεθυλιωθεί και το μεθυλιωμένο mtDNA αποτελεί τη βάση της εξέλιξης της νόσου [50]. Τα επίπεδα μεθυλίωσης του mtDNA μπορεί να επηρεαστούν από διάφορους ενδοκυτταρικούς ή εξωκυτταρικούς παράγοντες. Σημαντικές ανωμαλίες στη μεθυλίωση του mtDNA εμφανίζονται σε μια ποικιλία ασθενειών, ιδιαίτερα σε ασθένειες που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια [51]. Η μεθυλίωση του μιτοχονδριακού γονιδιώματος θα μπορούσε να οδηγήσει στην αιτιολογία της ανθρώπινης νόσου και τα αλλαγμένα επίπεδα μεθυλίωσης του mtDNA αξιολογήθηκαν σε ζωικά μοντέλα και ανθρώπινο ιστό από ασθενείς με παχυσαρκία, διαβήτη, καρκίνο και καρδιαγγειακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες [14]. Η υπερμεθυλίωση των γονιδίων mtDNA προκαλεί επίσης συστηματική αντίσταση στην ινσουλίνη και σχετική μεταβολική διαταραχή [52].

Η μεθυλίωση του mtDNA είναι ένα αναδυόμενο και ατελώς κατανοητό φαινόμενο που ρυθμίζει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Η μεθυλίωση του mtDNA μετατοπίζεται σε διαφορετικές θέσεις των κωδικοποιητικών γονιδιακών τόπων με αποτέλεσμα μειωμένο αριθμό αντιγράφων mtDNA και αλλοιωμένη γονιδιακή έκφραση [53]. Ο βαθμός μεθυλίωσης του mtDNA συσχετίστηκε αρνητικά με το περιεχόμενο του mtDNA [54]. Η μεθυλίωση του mtDNA μπορεί να θεωρηθεί πρώιμο μοριακό συμβάν και πιθανός βιοδείκτης για αποτελεσματική πρόβλεψη και διάγνωση ασθενειών. Η μεθυλίωση του mtDNA είναι μια αναστρέψιμη επιστατική τροποποίηση, καθιστώντας την έναν σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Η γονιδιακή επεξεργασία της μεθυλίωσης του mtDNA βρίσκεται ακόμα στο βασικό ερευνητικό και πρώιμο κλινικό στάδιο και, ως εκ τούτου, τα θέματα ασφάλειας δεν μπορούν να αγνοηθούν. Ελπίζεται ότι η ανάπτυξη της τεχνολογίας επεξεργασίας μιτοχονδριακών γονιδίων θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε περαιτέρω πώς το mtDNA μεθυλιώνεται.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Tang, C.; Cai, J.; Γιν, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Μιτοχονδριακός ποιοτικός έλεγχος σε νεφρική βλάβη και αποκατάσταση. Nat. Αιδ. Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, Α.; Choi, ME Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε νεφρική βλάβη, φλεγμονή και νόσο: Πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Kidney Res. Clin. Πρ. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; Magistrate, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, Ε.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae ως εργαλείο για τη μελέτη μεταλλάξεων σε πυρηνικά γονίδια που εμπλέκονται σε ασθένειες που προκαλούνται από αστάθεια του μιτοχονδριακού DNA. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; et al. Η πρώιμη βλάβη του μιτοχονδριακού DNA έχει ως αποτέλεσμα ισόβια ελλείμματα στην παραγωγή ενέργειας που διαμεσολαβούνται από σηματοδότηση οξειδοαναγωγής στο Caenorhabditis elegans. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; Star, BS; van Meurs, Μ.; Henning, RH; Moser, J.; Το Bouma, HR Sepsis σχετίζεται με βλάβη του μιτοχονδριακού DNA και μειωμένη μιτοχονδριακή μάζα στο νεφρό ασθενών με σήψη-ΑΚΙ. Κριτ. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, Β.; Armando, Ι.; Han, F. Μιτοχονδριακή φλεγμονή που προκαλείται από το DNA σε οξεία νεφρική βλάβη και χρόνια νεφρική νόσο. Oxid Med. Cell Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Μέλκη, Ι.; Allaeys, I.; Tessandier, Ν.; Levesque, Τ.; Cloutier, Ν.; Laroche, Α.; Vernoux, Ν.; Becker, Υ.; Benk-Fortin, Η.; Zufferey, Α.; et al. Τα αιμοπετάλια απελευθερώνουν μιτοχονδριακά αντιγόνα στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Sci. Μετάφρ. Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, Β.; Lee, R.; Musmaker, Κ.; Malkova, A. Repair of DNA Breaks by Break-Induced Replication. Annu. Rev. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X.; Wu, Χ.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Ζ.; Ren, J. Μιτοχονδριακό DNA στη φλεγμονή του ήπατος και το οξειδωτικό στρες. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Ναι, CT; Lin, WR Λειτουργικός ρόλος του μιτοχονδριακού DNA στην εξέλιξη του καρκίνου. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, Α.; Calvo, Ε.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, Α.; Bagwan, Ν.; Bonzon-Kulichenko, Ε.; et al. Η ετεροπλασία των παραλλαγών του μιτοχονδριακού DNA άγριου τύπου σε ποντίκια προκαλεί μεταβολική καρδιακή νόσο με πνευμονική υπέρταση και ευπάθεια. Κυκλοφορία 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Ζ.; Xu, J.; Sun, Υ.; Hu, Η.; Wang, Ρ.; Xia, Υ.; Pan, Χ.; Tang, W.; Chen, Ζ.; et al. Η ελαττωματική μιτοφαγία σε ηλικιωμένους μακροφάγους προάγει τη διαρροή του μιτοχονδριακού DNA από το κυτταρόπλασμα για την ενεργοποίηση της σηματοδότησης STING κατά τη διάρκεια της στείρας φλεγμονής του ήπατος. Aging Cell 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Υ.; Murley, Α.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, Κ.; Chinnery, PF Ετεροπλασματικές μεταλλάξεις μιτοχονδριακού DNA στον μετωποκροταφικό λοβιακό εκφυλισμό. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, Α.; Coppede, F. Μιτοχονδριακό DNA Methylation, and Human Diseases. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, Τ.; Setoyama, D.; Yasukawa, Τ.; Το Kang, D. Mitochondria metabolomics αποκαλύπτει ένα ρόλο του μεταβολισμού του μονονουκλεοτιδίου βήτα-νικοτιναμιδίου στην αντιγραφή του μιτοχονδριακού DNA. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Sun, J.; Guallar, Ε.; Arking, DE Σκέψη έξω από τον πυρήνα: αριθμός αντιγράφου μιτοχονδριακού DNA σε υγεία και ασθένεια. Mitochondrion 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, Α.; Kandettu, Α.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Αντιγραφή και επιδιόρθωση ελαττωμάτων του μιτοχονδριακού DNA: Κλινικοί φαινότυποι και θεραπευτικές παρεμβάσεις. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Μανίνη, Α.; Abati, Ε.; Comi, GP; Corti, S.; Ronchi, D. Βλάβη της ομοιόστασης του μιτοχονδριακού DNA και ντοπαμινεργική δυσλειτουργία: Μια ισορροπία που τρέμει. Aging Res. Αναθ. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, Χ.; et al. Οι αυξημένες δεξαμενές dNTP διασώζουν την εξάντληση του mtDNA σε ανθρώπινους ινοβλάστες με έλλειψη POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, Ρ.; Anderson, NS; Shpilka, Τ.; Du, Υ.; Naresh, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Luk, Κ.; Lavelle, J.; et al. Το LONP-1 και το ATFS-1 διατηρούν τη δηλητηριώδη ετεροπλασία προάγοντας την αντιγραφή του mtDNA σε δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, Ε.; Tarres-Sole, Α.; Pequignot, Μ.; Hensen, F.; Quiles, Μ.; Manes, G.; Chakraborty, Α.; Senechal, Α.; Bocquet, Β.; et al. Οι κυρίαρχες μεταλλάξεις στο γονίδιο διατήρησης του mtDNA SSBP1 προκαλούν οπτική ατροφία και ομοιοπαθητική. J. Clin. Ερευνήστε. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, Μ.; Xie, Χ.; Zhu, Χ.; Jiang, S.; Milenkovic, D.; Misic, J.; Shi, Υ.; Tandukar, Ν.; Li, Χ.; Atanassov, Ι.; et al. Η μονόκλωνη πρωτεΐνη σύνδεσης DNA των μιτοχονδρίων είναι απαραίτητη για την έναρξη της αντιγραφής του mtDNA. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, Α.; Kamps, R.; Lindsey, Ρ.; Gerards, Μ.; Pendeville-Samain, Η.; Muller, Μ.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown Results in Reduction of mtDNA Copy Number, OXPHOS Deficiency and Normalities in Zebrafish Embryos. Εμπρός. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Mitochondrial DNA Dynamics in Reprogramming to Pluripotency. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, Τ.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, Μ.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, Α.; Nagoya, Η.; Mori, T. Μια νέα μετάλλαξη του μιτοχονδριακού DNA ND1 κληρονομείται από τη μητέρα στη διαγένεση της αυξητικής ορμόνης σε σολομό amago (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, Κ.; Srivastava, S. Quantitative Variation in m.3243A > G Mutation Produce Discrete Changes in Energy Metabolism. Sci. Απ. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, Η.; Liu, Χ.; Zhou, J.; Li, T. Το μιτοχονδριακό DNA είναι μια ζωτική κινητήρια δύναμη σε τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε καρδιαγγειακές παθήσεις. Οξείδιο. Med. Cell Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>Το C στα μιτοχόνδρια tRNAPhe προάγει μεμονωμένη χρόνια νεφρική νόσο και υπερουριχαιμία. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, Χ.; Guo, W.; Gu, Χ.; Guo, S.; Zhou, Κ.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Υ.; Guo, Χ.; Huang, Q.; et al. Το προφίλ μετάλλαξης της περιοχής ελέγχου του mtDNA αποκαλύπτει την ειδική για τον όγκο εξελικτική επιλογή που εμπλέκεται στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Ενδεχόμενο και επιλογή στη δυναμική του μιτοχονδριακού γονιδιώματος. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Ζ.; Xu, Ρ.; Yadavalli, Ν.; Leonzino, Μ.; Tharkeshwar, AK; Ferguson, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. Η πρωτεΐνη μεταφοράς λιπιδίων ER-λυσοσώματος VPS13C/PARK23 αποτρέπει την ανώμαλη σηματοδότηση STING που εξαρτάται από το mtDNA. J. Cell ΒίοΙ. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, Κ.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; et al. Οι μακροπόροι BAK/BAX διευκολύνουν τη μιτοχονδριακή κήλη και την εκροή mtDNA κατά την απόπτωση. Science 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, Α.; Wang, Κ.; Zhu, J.; Γιουν, ΑΥΤΟΣ; Wang, X.; Kerkhofs, Μ.; et al. Τα ολιγομερή VDAC σχηματίζουν μιτοχονδριακούς πόρους για να απελευθερώσουν θραύσματα mtDNA και να προάγουν τη νόσο που μοιάζει με λύκο. Science 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, Ρ.; Louis, C.; Low, R.;Mockingg, J.; De Nardo, D.; et al. Το TDP-43 Ενεργοποιεί την απελευθέρωση μιτοχονδριακού DNA μέσω mPTP για να ενεργοποιήσει το cGAS/STING στο ALS. Cell 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, Χ.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Ανάπτυξη μιας ενίσχυσης με τη βοήθεια ανασυνδυασμού σε συνδυασμό με δοκιμασία ράβδου πλάγιας ροής για την ταχεία ανίχνευση του ιού της αφρικανικής πανώλης των χοίρων. Biomed. Περιβάλλω. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, Ε.; Al-Azab, Μ.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, Τ.; Steiner, Α.; Laohamonthonkul, Ρ.; Davidson, S.; Yu, CH; Booty, L.; et al. Οργανική ομοιόσταση και έμφυτη ανοσολογική αίσθηση. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleufer, Α.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, Μ.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Το Paludan, SR cGAS ενεργοποιείται από το DNA με τρόπο που εξαρτάται από το μήκος. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Κάτω, Κ.; Omura, Η.; Ishitani, R.; Nureki, O. Cyclic GMP-AMP as an Endogenous Second Messenger in Innate Immune Signaling by Cytosolic DNA. Annu. Rev. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Γαρέλης, Β.Ε. Onia, L.; McWhirter, SM; Katibah, GE; Καλαμπόκι, JE; Woodward, JJ; et al. Το SLC19A1 μεταφέρει ανοσοαντιδραστικά κυκλικά δινουκλεοτίδια. Nature 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, Ρ.; Tan, Q.; Wei, Ζ.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Η ανεπάρκεια του υποδοχέα 9 που μοιάζει με Toll προκαλεί απώλεια οστεοκλαστικής οστικής μάζας μέσω συστηματικής χρόνιας φλεγμονής που σχετίζεται με τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Bone Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, Ν.; Lowin, Τ.; Opgenoorth, Β.; Shaabani, Ν.; Lautwein, Α.; Teijaro, JR; Schneider, Μ.; Pongratz, G. Οι ενδογενώς παραγόμενες κατεχολαμίνες βελτιώνουν τη ρυθμιστική λειτουργία .n των ενεργοποιημένων Β κυττάρων με TLR9-. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, Μ.; Singh, P. Μιτοχόνδρια ως μεσολαβητές συστημικής φλεγμονής και διασταύρωσης οργάνων σε οξεία νεφρική βλάβη. Είμαι. J. Physiol. Ρεν. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, Ν.; Tsuji, Τ.; Ohashi, Ν.; Kato, Α.; Fujigaki, Υ.; Yasuda, H. Role of Mitochondrial DNA in Septic AKI via Toll-Like Receptor. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, Ρ.; Toy, R.; Jhita, Ν.; Atalis, Α.; Pandey, Β.; Παραλία, Α.; Blanchard, EL; Moore, SG; Gaul, DA; Santangelo, PJ; et al. Η κινητική του TRAF6-IRF5, το TRIF και οι βιοφυσικοί παράγοντες οδηγούν σε συνεργιστικές εγγενείς αποκρίσεις στην παρουσίαση MPLA-CpG με τη μεσολάβηση σωματιδίων. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, Α.; Solodka, Κ.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, Μ.; Pinti, M. Molecular Mechanisms of mtDNA-Mediated Inflammation. Cells 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Υ.; Zhou, JH; Zhang, Η.; Canfran-Duque, Α.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Brown λιπώδης ανεπάρκεια TRX2 ενεργοποιεί το mtDNA-NLRP3 για να βλάψει τη θερμογένεση και να προστατεύσει από την αντίσταση στην ινσουλίνη που προκαλείται από τη διατροφή. J. Clin. Επενδύω. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, Τ.; Yang, S.; Sun, L.; Zhao, Ζ.; Li, L.; She, Y.; Zheng, Υ.; Ye, X.; Bao, Q.; et al. Οι ρύποι της ουσίας υπερφθοροαλκυλίου ενεργοποιούν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα μέσω του φλεγμονώδους σώματος AIM2. Nat. Commun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, Τ.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, Τ.; Zuscik, MJ; McAlinden, Α.; O'Keefe, RJ DNA μεθυλτρανσφεράση 3b ρυθμίζει την ομοιόσταση του αρθρικού χόνδρου αλλάζοντας τον μεταβολισμό. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Εσύ, Δ. Jung, π.Χ. Palacios, HH; Tcheau, Τ.; Adams, CM; Kang, S. Ένας απαραίτητος ρόλος του DNMT3A στην άσκηση αντοχής μέσω καταστολής. g ALDH1L1-προκαλούμενο οξειδωτικό στρες. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, Η.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, Χ.; Li, ΡΗ; Tang, Ν.; Guo, Χ.; Deng, F.; Wu, S. Επιδράσεις της βραχυπρόθεσμης προσωπικής έκθεσης στην ατμοσφαιρική ρύπανση στα επίπεδα μεθυλίωσης του μιτοχονδριακού DNA των αιμοπεταλίων και ο πιθανός μετριασμός με συμπλήρωμα L-αργινίνης. J. Hazard. Μητήρ. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Υ.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Υ.; Zhang, G.; Peng, Χ.; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; et al. Βιολογικές και επιγενετικές αλλοιώσεις των μιτοχονδρίων που εμπλέκονται στην κυτταρική αντιγραφή και την επαγόμενη από υπεροξείδιο του υδρογόνου πρόωρη γήρανση των ανθρώπινων εμβρυϊκών πνευμονικών ινοβλαστών. Ecotoxicol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, Κ.; Lv, W.; Wang, X.; Dong, S.; Liu, Χ.; Yang, Τ.; Xu, J.; Zeng, Μ.; Ζου, Χ.; Zhao, D.; et al. Η υπερμεθυλίωση του ηπατικού μιτοχονδριακού ND6 προκαλεί συστηματική αντίσταση στην ινσουλίνη. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Υ.; Song, F.; Yang, Υ.; Yang, S.; Jiang, Μ.; Zhang, W.; Ma, Ζ.; Gu, X. Μετατόπιση μεθυλίωσης μιτοχονδριακού DNA και μετεγχειρητικό παραλήρημα σε ποντικούς. Ευρώ. J. Anaesthesiol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, Χ.; Sun, R.; Ren, Ζ.; Wang, W.; Yang, Μ.; Li, G.; Gao, D.; et al. Η μειωμένη μεθυλίωση της περιοχής του μιτοχονδριακού βρόχου D προκαλεί αύξηση του αριθμού αντιγράφων του μιτοχονδριακού DNA στο CADASIL. Clin. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 και Guohua Ding 1,2,

1 Division of Nephrology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

2 Ερευνητικό Ινστιτούτο Νεφρολογίας και Ουρολογίας του Πανεπιστημίου Γουχάν, Γουχάν 430060, Κίνα