Μέρος Πρώτο Γενετική της Νεφροπάθειας: Ο Απροσδόκητος Ρόλος των Σπάνιων Διαταραχών

Αφηρημένη

Εκατοντάδες διαφορετικές γενετικές αιτίες της χρόνιας νεφρικής νόσου έχουν πλέον αναγνωριστεί και, αν και είναι σπάνιες μεμονωμένα, μαζί συνεισφέρουν σημαντικά τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικές παθήσεις. Οι παραδοσιακές γενετικές προσεγγίσεις βασίστηκαν σε μεγάλο βαθμό στον εντοπισμό μεγάλων οικογενειών με πολλά προσβεβλημένα μέλη και ήταν θεμελιώδεις για τον εντοπισμό γενετικών νεφρικών παθήσεων. Με την αυξημένη χρήση μαζικά παράλληλης αλληλουχίας και βελτιώσεις στον καταλογισμό γονότυπου, μπορούμε να αναλύσουμε σπάνιες παραλλαγές σε μεγάλες κοόρτες άσχετων ατόμων, οδηγώντας σε εξατομικευμένη φροντίδα ασθενών και σημαντικές ερευνητικές προόδους. Αυτή η ανασκόπηση αξιολογεί τη συμβολή των σπάνιων διαταραχών στη φροντίδα των ασθενών και τη μελέτη των γενετικών νεφρικών παθήσεων και υπογραμμίζει τις βασικές εξελίξεις που χρησιμοποιούν νέες τεχνικές για τη βελτίωση της ικανότητάς μας να εντοπίζουμε νέους συσχετισμούς γονιδιακής νόσου.

Λέξεις-κλειδιά

γενετική νεφρική νόσος, ανάλυση κατάρρευσης, ιατρική ακριβείας, μαζικά παράλληλη αλληλουχία, γονιδιωματική, χρόνια νεφρική νόσος

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετεποια είναι τα οφέλη του Cistanche

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι μια σύνθετη κατάσταση που περιλαμβάνει πολλές μεμονωμένες ασθένειες που χαρακτηρίζονται από ανωμαλίες στη δομή ή τη λειτουργία των νεφρών (1). Παγκοσμίως, η νεφρική νόσος είναι κοινή, με εκτιμώμενο επιπολασμό 9 τοις εκατό , και συμβάλλει σημαντικά στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα (2). Παρόμοια με άλλες κοινές ασθένειες, η ΧΝΝ έχει σχετικά υψηλή κληρονομικότητα, με εκτιμήσεις ευρείας λογικής κληρονομικότητας που κυμαίνονται από 19 τοις εκατό έως 54 τοις εκατό ανάλογα με τον βιοδείκτη που χρησιμοποιείται (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] και σπάνιες παραλλαγές (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Οι σπάνιες παραλλαγές που εμπλέκονται στη νεφρική νόσο είναι διαφορετικές ως προς την κατηγορία, την κληρονομικότητα, το προσβεβλημένο γονίδιο και τον κλινικό φαινότυπο. Για παράδειγμα, σπάνιες δομικές παραλλαγές και παραλλαγές στον αριθμό των αντιγράφων γονιδίων έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη συγγενών ανωμαλιών του νεφρού και του ουροποιητικού συστήματος (CAKUT) και οι παραλλαγές ενός νουκλεοτιδίου και οι μικρές εισαγωγές και διαγραφές (indels) έχουν συνδεθεί με νεφρικές παθήσεις σε όλο το φαινοτυπικό φάσμα (14, 15). Σπάνιες σωματικές παραλλαγές έχουν εμπλακεί ως δεύτερο χτύπημα στην ανάπτυξη κύστης στην αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών (ADPKD) και ως παραλλαγές-οδηγοί στην κλωνική αιμοποίηση απροσδιόριστου δυναμικού (CHIP), μια μη κακοήθη κατάσταση που σχετίζεται με την ηλικία που μπορεί να προκαλέσει αυξημένη κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας και επιπλοκών της ΧΝΝ (16, 17). Οι σπάνιες παραλλαγές μωσαϊκού επηρεάζουν επίσης τη σοβαρότητα του συνδρόμου Alport που συνδέεται με Χ, υποδηλώνοντας περαιτέρω πολυπλοκότητα στον προσδιορισμό της επίδρασης μιας παραλλαγής (18).

Σε αυτή την ανασκόπηση, περιγράφουμε τον ρόλο που παίζουν οι σπάνιες παραλλαγές στη γενετική της νεφρικής νόσου. Εξετάζουμε την κεντρική τους θέση στις διαγνωστικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων για τη φροντίδα των ασθενών και τη χρήση γενετικών εξετάσεων στην πρόγνωση και τη θεραπεία. Στη συνέχεια διερευνούμε τις τυπικές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούνται για τον εντοπισμό και την επικύρωση νέων συσχετισμών σπάνιων παραλλαγών με νόσο. Ολοκληρώνουμε με τη διερεύνηση μεγάλων συνόλων δεδομένων και την ενσωμάτωση κλινικών δεδομένων από ηλεκτρονικά αρχεία υγείας, τα οποία προσφέρουν ευκαιρίες για την αξιολόγηση των γενετικών επιδράσεων σε μια κλίμακα που προηγουμένως ήταν αδύνατη.

Συμπληρώματα Cistanche

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΡΥΘΜΙΣΕΙΣ

Η γενετική νεφρική νόσος είναι ένας γενικός όρος που καταγράφει εκατοντάδες σπάνιες διαταραχές με προσδιορισμένη γενετική αιτία. Μέχρι σήμερα, έχουν εντοπιστεί πάνω από 600 μονογονιδιακές διαταραχές με νεφρικούς και ουρολογικούς φαινότυπους (Εικόνα 1) (19). Σχεδόν όλες αυτές οι γενετικές παθήσεις εμφανίζονται σε λιγότερους από 1 στους 2,000 ανθρώπους, αλλά αθροιστικά αντιπροσωπεύουν την πέμπτη πιο κοινή αιτία νεφρικής ανεπάρκειας (20). Ενώ μερικές μονογονικές διαταραχές ευθύνονται για ένα μεγάλο μέρος των περιπτώσεων, οι υπόλοιπες περιπτώσεις οφείλονται σε μεγάλο αριθμό σπάνιων διαταραχών. Αυτή η μακριά ουρά στην κατανομή των μονογονιδιακών νεφρικών παθήσεων έχει σημαντικές επιπτώσεις για τους κλινικούς διαγνωστικούς αλγόριθμους και τις προσπάθειες ανακάλυψης γονιδίων. Έχουν διεξαχθεί αρκετές διαγνωστικές μελέτες για τον καλύτερο προσδιορισμό της διαγνωστικής απόδοσης και των κλινικών επιπτώσεων του γενετικού ελέγχου σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών με νεφρική νόσο. Ένα από τα βασικά ευρήματα σε αυτές τις μελέτες είναι ότι η πλειονότητα των αναγνωρισμένων παθογόνων παραλλαγών είναι πολύ σπάνιες, με μέγιστο (μέγιστο) MAF μικρότερο από 1 × 10–4, ή ιδιωτικές σε μία μόνο οικογένεια.

1. Παιδιατρικές Καταστάσεις

Αρχικά θεωρήθηκε ότι οι γενετικές ασθένειες ήταν κυρίως παιδιατρικές, έτσι οι προηγούμενες διαγνωστικές μελέτες επικεντρώθηκαν στην αξιολόγηση των παιδιατρικών ασθενών (11, 21). Μια τέτοια μελέτη χρησιμοποίησε ES για να αξιολογήσει 187 παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο ανθεκτικό στα στεροειδή και εντόπισε μια γενετική αιτία σε 49 (26 τοις εκατό) περιπτώσεις και 77 διαγνωστικές παραλλαγές (22). Είναι ενδιαφέρον ότι παρά την υπολειπόμενη κληρονομικότητα αυτών των καταστάσεων, όλες οι παραλλαγές ήταν εξαιρετικά σπάνιες. 32 (42 τοις εκατό ) απουσίαζαν από τη βιβλιογραφία, 39 (51 τοις εκατό ) απουσίαζαν από την Exome Aggregation Consortium (ExAC) και άλλα 25 (32 τοις εκατό ) είχαν μέγιστο MAF μικρότερο από 1 × 10− 4. Μια εξαίρεση είναι ένα παιδιατρικό νεφρωσικό σύνδρομο ανθεκτικό στα στεροειδή που προκαλείται από παραλλαγές του NPHS2, το οποίο προσφέρει ένα ενδιαφέρον παράδειγμα της αλληλεπίδρασης κοινών και σπάνιων παραλλαγών της νόσου. Το NPHS2 p.R229Q είναι η πιο συχνά αναγνωρισμένη παθογόνος παραλλαγή σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, με μέγιστο MAF στο ExAC 0,029. Ωστόσο, η παραλλαγή NPHS2 p.R229Q δεν προκαλεί ασθένεια όταν υπάρχει σε ομόζυγη κατάσταση και είναι παθογόνος μόνο όταν συνδυάζεται με ορισμένες άλλες σπάνιες παραλλαγές NPHS2 (23). Στην αναφερόμενη μελέτη, οι επιβλαβείς παραλλαγές που βρέθηκαν σε trans σε NPHS2 p.R229Q σε προσβεβλημένα άτομα ήταν πάντα σπάνιες και συχνά ιδιωτικές, με το NPHS2 p.E264Q να είναι το πιο κοινό στο ExAC, με μέγιστο MAF 0,003. Ομοίως, η αξιολόγηση των γενετικών αιτιών του CAKUT σε 232 οικογένειες εντόπισε 32 διαφορετικές αιτιολογικές παραλλαγές σε 32 περιπτώσεις (14 τοις εκατό) που επηρεάζουν 22 γονίδια με 16 (50 τοις εκατό) από αυτές τις παραλλαγές να απουσιάζουν από τη βιβλιογραφία και 28 (88 τοις εκατό) πολύ σπάνιες ή απούσες. από τη Βάση Δεδομένων Συσσωμάτωσης Γονιδιώματος (gnomAD) (24).

2. Διεύρυνση σε ενήλικες ασθενείς

Το ES έχει χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση διαφορετικών πληθυσμών ασθενών με νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ατόμων με νόσο έναρξης ενηλίκων. Η μεγαλύτερη μελέτη που το έκανε περιελάμβανε 3.315 άτομα με ΧΝΝ από οποιαδήποτε αιτία, από τα οποία 2.144 είχαν αναπτύξει νεφρική ανεπάρκεια και 2.837 ήταν ενήλικες κατά την είσοδο στη μελέτη (15). Αυτή η μελέτη εντόπισε μια μοριακή διάγνωση σε 307 άτομα (9,1 τοις εκατό) που οδήγησε στη διάγνωση 66 διαφορετικών νεφρικών παθήσεων του Μεντελίου. Η μελέτη εντόπισε 343 διαγνωστικές παραλλαγές, από τις οποίες το 340 99 τοις εκατό ) είναι σπάνιες στο gnomAD. Οι περισσότερες παραλλαγές ήταν είτε πολύ σπάνιες, με μέγιστο MAF μικρότερο από 1 × 10−4 (n=84, 24 τοις εκατό ), είτε ιδιωτικές (n=229, 67 τοις εκατό ) (Εικόνα 2α).

3. Επιπτώσεις μιας γενετικής διάγνωσης

Ένα από τα βασικά ευρήματα των διαγνωστικών μελετών είναι ότι οι περισσότερες γενετικές διαγνώσεις επηρεάζουν άμεσα τη φροντίδα των ασθενών, ακόμη και με τον περιορισμένο αριθμό στοχευμένων θεραπειών που είναι διαθέσιμες επί του παρόντος. Οι Groopman et al. (15) διαπίστωσε ότι μια γενετική διάγνωση οδήγησε σε κλινικό αντίκτυπο στο 89 τοις εκατό των περιπτώσεων, συμπεριλαμβανομένου του 76 τοις εκατό των περιπτώσεων όπου υπήρχε υποψία γενετικής νεφρικής νόσου πριν από τη δοκιμή. Αυτές οι κλινικές επιπτώσεις αξιολογήθηκαν αναδρομικά και κυμαίνονταν από την ενημερωτική πρόγνωση έως την αλλαγή των αποφάσεων μεταμόσχευσης και θεραπείας. Είναι σημαντικό ότι μια γενετική διάγνωση σε ασθενείς με ΧΝΝ άγνωστης αιτιολογίας διευκρίνισε την αιτία της νεφρικής νόσου σε όλες τις περιπτώσεις, είχε προγνωστικές επιπτώσεις για το 77 τοις εκατό, ξεκίνησε στοχευμένη υποεξειδικευμένη φροντίδα για το 77 τοις εκατό και άλλαξε θεραπεία για το 62 τοις εκατό. Προοπτικά δεδομένα που υποστηρίζουν την κλινική χρησιμότητα του γενετικού ελέγχου για νεφρική νόσο δημοσιεύθηκαν πρόσφατα σε 204 ασθενείς με υποψία γενετικής νεφρικής νόσου που υποβλήθηκαν σε ES. Ένας άμεσος κλινικός αντίκτυπος αναφέρθηκε για 47 (59 τοις εκατό ) ασθενείς με γενετική διάγνωση και 73 (91 τοις εκατό ) οικογένειες (25). Οι κλινικές επιπτώσεις περιελάμβαναν την πρόληψη 10 βιοψιών νεφρού, αλλαγές στα σχέδια θεραπείας σε 16 περιπτώσεις και τροποποιημένη επιτήρηση σε 35 που οφείλονταν και πάλι σε σπάνιες παραλλαγές (Εικόνα 2β).

Εκχύλισμα Cistanche

4. Πρόγνωση

Η μεταβλητότητα στην κλινική παρουσίαση των γενετικών μορφών νεφρικών παθήσεων έχει περιπλέξει την παροχή προγνωστικών πληροφοριών στους ασθενείς, ακόμη και όταν έχει εντοπιστεί μια γενετική αιτία. Επιπλέον, η πλειονότητα των παθογόνων παραλλαγών που σχετίζονται με τη νεφρική νόσο είναι πολύ σπάνιες ή ιδιωτικές σε μια οικογένεια, γεγονός που περιορίζει την ικανότητά μας να παρέχουμε πρόγνωση με βάση μεμονωμένες παραλλαγές. Ωστόσο, οι συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου αποτελούν μέρος της ανθρώπινης γενετικής από την έναρξή της, χρησιμοποιώντας συχνά γενικεύσιμα χαρακτηριστικά παραλλαγής όπως ο τύπος της επίδρασης στην πρωτεΐνη, οι ιδιότητες του αλλοιωμένου αμινοξέος ή η θέση της παραλλαγής μέσα στην πρωτεΐνη. Στη νεφρολογία, οι δύο πιο ώριμες εφαρμογές αυτής της προσέγγισης εξετάζουν την ADPKD και το σύνδρομο Alport. Για ασθενείς με ADPKD, το σύστημα βαθμολόγησης PROPKD (πρόβλεψη νεφρικών εκβάσεων στην πολυκυστική νόσο των νεφρών) έχει αναπτυχθεί και επικυρωθεί για την πρόβλεψη της διάμεσης ηλικίας ενός ατόμου σε νεφρική ανεπάρκεια ενσωματώνοντας κλινικά και παραλλαγμένα δεδομένα (26). Οι παραλλαγές περικοπής στο PKD1 ενέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας, ακολουθούμενες από τις παραλλαγές PKD1 που δεν περικόπτονται και μετά οι παραλλαγές στο PKD2, και φαίνεται επίσης ότι οι μη περικομμένες εισαγωγές και διαγραφές στο PKD1 που αλλάζουν το μήκος της πρωτεΐνης ενέχουν υψηλότερο κίνδυνο από τις παραλλαγές με λάθος έννοια. 27). Ομοίως, για τους ασθενείς με σύνδρομο Alport, οι παράλογες παραλλαγές φέρουν την πιο σοβαρή πρόγνωση, ενώ οι παραλλαγές ματίσματος και κακής έννοιας προμηνύουν ενδιάμεσους και ήπιους φαινότυπους, αντίστοιχα. Άλλοι παράγοντες, όπως η θέση της παραλλαγής μέσα στο γονίδιο, η θέση της σε σχέση με μη κολλαγονογενείς διακοπές και το υποκατάστατο αμινοξύ έχουν επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την πρόγνωση του ασθενούς (28-30). Τα μελλοντικά εργαλεία μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν προγνωστικές πληροφορίες τόσο από κοινές όσο και από σπάνιες παραλλαγές για τη βελτίωση της ισχύος τους (31). Η διαθεσιμότητα μεγαλύτερων συνόλων δεδομένων θα επέτρεπε την ενσωμάτωση περισσότερων παραλλαγών και ιδανικά πιο διακριτών οικογενειών με τις ίδιες παραλλαγές, στην ανάπτυξη ισχυρών προγνωστικών εργαλείων για καλύτερες προβλέψεις. Τέτοια εργαλεία θα μπορούσαν να επηρεάσουν σημαντικά τις κλινικές δοκιμές, καθώς οι συμμετέχοντες θα μπορούσαν να διαστρωματωθούν με βάση την αναμενόμενη εξέλιξη της νόσου τους.

Χάπια Cistanche

5. Θεραπεία

Διαγνωστικές μελέτες έχουν δείξει ότι η λήψη μιας γενετικής διάγνωσης μπορεί να έχει άμεσο αντίκτυπο στη θεραπεία (Πίνακας 1). Παραδείγματα περιλαμβάνουν τη χρήση συμπληρωμάτων υψηλής δόσης συνενζύμου Q10 (CoQ10) για ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και διαγνωστικές παραλλαγές εντός της οδού CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) και τη χρήση οξειδάσης ξανθίνης με αναστολείς APRT για ασθενείς ανεπάρκεια (φωσφοριβοσυλτρανσφεράση αδενίνης) (32, 33). Μια γενετική διάγνωση μπορεί να περιορίσει την έκθεση σε αναποτελεσματικές θεραπείες. για παράδειγμα, όταν εντοπίζεται μια γενετική αιτία του νεφρωσικού συνδρόμου, συνήθως δεν χρησιμοποιείται ανοσοκαταστολή, καθώς η πλειονότητα των περιπτώσεων γενετικού νεφρωσικού συνδρόμου δεν ανταποκρίνεται και αυτές οι θεραπείες εγκυμονούν σημαντικούς κινδύνους (34). Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να αξιολογήσουν τα οφέλη από την αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η μείωση των κινδύνων μόλυνσης και καρκίνου από τον περιορισμό της ανοσοκαταστολής λόγω γενετικών δοκιμών. Επιπλέον, η ικανότητα ανίχνευσης μη διαγνωσμένων ασθενών με μονογονιδιακές ασθένειες μπορεί να βοηθήσει στη διαστρωμάτωση κινδύνου σε κλινικές δοκιμές για τη βελτιστοποίηση της ισχύος και τη μείωση της έκθεσης σε παρενέργειες.

Απώτερος στόχος είναι η ανάπτυξη θεραπευτικών θεραπειών. Ένα από τα πιο προηγμένα παραδείγματα στη νεφρολογία είναι η εφαρμογή γονιδιακής θεραπείας για τη νόσο Fabry (35). Η νόσος Fabry προκαλείται από περισσότερες από 1,000 διαφορετικές παραλλαγές του γονιδίου GLA, οι περισσότερες πολύ σπάνιες ή ιδιωτικές, που οδηγούν σε μειωμένη δραστηριότητα της γαλακτοσιδάσης Α και στη συσσώρευση γλυκοσφιγγολιπιδίων (36). Η τυπική θεραπεία για αυτήν την ασθένεια είναι η θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT), η οποία απαιτεί τακτικές εγχύσεις και μπορεί να οδηγήσει σε περιοριστικά της θεραπείας αντισώματα κατά των φαρμάκων. Ωστόσο, σε μια πιλοτική μελέτη ασφάλειας, πέντε άρρενες με κλασική νόσο Fabry λόγω πολύ σπάνιων παραλλαγών με λάθος νόημα που υποβλήθηκαν σε σταθερή θεραπεία με ERT υποβλήθηκαν σε θεραπεία με γονιδιακή θεραπεία (35). Υποβλήθηκαν σε ex vivo γονιδιακή θεραπεία με τη μεσολάβηση του φακοϊού, όπου τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα/προγονικά κύτταρα μετατράπηκαν με ένα λειτουργικό γονίδιο GLA και στη συνέχεια επανεισαχθούν μέσω αυτόλογης μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Αυτοί οι ασθενείς επέδειξαν μια διαρκή ομαλοποίηση της δραστηριότητας των λευκοκυττάρων-γαλακτοσιδάσης Α και σταθερά επίπεδα γλυκοσφιγγολιπιδίων που επέτρεψαν σε τρεις (60 τοις εκατό) από αυτούς να διακόψουν την ΕΡΤ τους, με ένα εύλογο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτή η μελέτη μας δίνει την ελπίδα ότι με περαιτέρω βελτίωση, θεραπευτικές θεραπείες μπορεί να είναι διαθέσιμες για περισσότερους από τους ασθενείς μας.

Η νόσος Fabry παρέχει επίσης άλλα ενδιαφέροντα παραδείγματα εξατομικευμένης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας συνοδών και των θεραπευτικών αποφάσεων για γυναίκες ασθενείς. Ένας κοινός μηχανισμός της νόσου σε αυτή την κατάσταση είναι η αλλοιωμένη διακίνηση πρωτεϊνών που οδηγεί σε μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας. Η Migalastat είναι ένα μόριο συνοδού που αποκαθιστά τη λειτουργία των ενζύμων και δείχνει κλινική αποτελεσματικότητα παρόμοια με την ERT στο 35-50 τοις εκατό των ατόμων με επιδεκτική παραλλαγή, αλλά δεν έχει καμία επίδραση σε άτομα με μη ονομαστές παραλλαγές (37, 38). Αυτή η εξειδίκευση της παραλλαγής καθιστά τον γενετικό έλεγχο ένα βασικό βήμα για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας για ασθενείς με νόσο Fabry. Από καιρό πιστευόταν ότι, λόγω της συνδεδεμένης με Χ φύση της νόσου, τα θηλυκά ήταν ανεπηρέαστοι φορείς. Ωστόσο, είναι πλέον σαφές ότι πολλά θηλυκά επηρεάζονται και ότι υπάρχει μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ των συγκεκριμένων χαρακτηριστικών της παραλλαγής και της λοξής αδρανοποίησης του Χ που οδηγεί σε εξαιρετικά ετερογενείς κλινικές εκδηλώσεις (39). Αυτό έχει περιπλέξει την απόφαση για το πότε και πώς να θεραπεύονται γυναίκες ασθενείς με νόσο Fabry, καθώς ορισμένα άτομα επωφελούνται από τη θεραπεία, αλλά δεν έχουμε εργαλεία για να προβλέψουμε την ανταπόκριση πριν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα, υπογραμμίζοντας έναν τομέα που χρειάζεται περαιτέρω έρευνα.

Σκόνη κιστάνς

Άλλες στοχευμένες θεραπείες γίνονται διαθέσιμες για ασθενείς με γενετικές νεφρικές παθήσεις, χρησιμοποιώντας νέες τεχνικές όπως η παρεμβολή RNA (RNAi), τα αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια (ASO) και το CRISPR-Cas9. Το RNAi έχει δείξει μεγάλη υπόσχεση για τη θεραπεία γενετικών νεφρικών παθήσεων, με θετικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ που χρησιμοποιούν πατισιράνη για τη θεραπεία της κληρονομικής αμυλοείδωσης τρανσθυρετίνης λόγω παραλλαγών TTR και λουμασιράνη για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς υπεροξαλουρίας τύπου 1 λόγω παραλλαγών AGT (40, 41). Αυτές οι θεραπείες έχουν σχεδιαστεί για να είναι αγνωστικές, επιτρέποντάς τους να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ατόμων με μια ποικιλία διαφορετικών σπάνιων παραλλαγών. Το CRISPR-Cas9 έχει μελετηθεί σε μια μικρή ομάδα ατόμων με αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης και αποδείχθηκε ότι μειώνει την παραγωγή TTR ορού μέσω στοχευμένης γονιδιακής καταστροφής χρησιμοποιώντας μια τεχνική παροχής in vivo (42). Η θεραπεία με ASO που παραλείπει εξωνίων των παραλλαγών του COL4A5 που κολοβούν έχει αποδειχθεί σε ποντίκια ότι επάγει κλινικές και ιστολογικές βελτιώσεις αλλάζοντας την επίδραση της πρωτεΐνης σε μια διαγραφή εξονίου εντός του πλαισίου (43). Αυτό μπορεί να γίνει μια θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με μια ποικιλία σπάνιων παραλλαγών COL4A5 που κολοβούν, που συνήθως προκαλούν σοβαρή νόσο, αλλά δεν έχουν ακόμη μελετηθεί σε ανθρώπους. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη νεφροπάθεια που σχετίζεται με την APOL{16}}περιλαμβάνουν τη χρήση θεραπειών ASO για τη μείωση της έκφρασης της APOL1 και τη χρήση μικρών μορίων αναστολέων της APOL1 για τη μείωση της λειτουργίας της (44). Αυτές οι στοχευμένες και εξατομικευμένες θεραπείες είναι πιθανό να εφαρμοστούν σε διαφορετικές γενετικές ασθένειες και να προσφέρουν στους ασθενείς μας ελπίδα για καλύτερες θεραπείες στο μέλλον.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Ομάδα εργασίας Νεφρική Νόσος: Βελτίωση Παγκόσμιων Αποτελεσμάτων (KDIGO) ΧΝΝ. KDIGO 2012 Οδηγία κλινικής πρακτικής για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου. Kidney Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov Β, Purcell CA, Levey AS, et αϊ. 2020. Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επιβάρυνση της χρόνιας νεφρικής νόσου, 1990–2017: μια συστηματική ανάλυση για τη μελέτη παγκόσμιας επιβάρυνσης της νόσου 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Σύγκριση κληρονομικότητας εκτιμήσεων νεφρικής λειτουργίας με βάση την κυστατίνη C και κρεατινίνη και τη σχέση τους με την κληρονομικότητα καρδιαγγειακών παθήσεων. Μαρμελάδα. Καρδιάς Αναπλ. 4(1):e001467

4. Wuttke Μ, Li Y, Li M, et αϊ. 2019. Ένας κατάλογος γενετικών τόπων που σχετίζονται με τη λειτουργία των νεφρών από αναλύσεις ενός εκατομμυρίου ατόμων. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et αϊ. 2021. Οικογενής συσσώρευση ΧΝΝ και κληρονομικότητα βιοδεικτών νεφρού στον γενικό πληθυσμό: η μελέτη κοόρτης Lifelines. Είμαι. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et αϊ. 2020. Το φάσμα περιορισμών μετάλλαξης ποσοτικοποιήθηκε από διακύμανση σε 141.456 ανθρώπους. Nature 581(7809):434–43

7. Lek Μ, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Ανάλυση γενετικής παραλλαγής που κωδικοποιεί πρωτεΐνες σε 60.706 ανθρώπους. Nature 536(7616):285–91

8. The 1000 Genomes Proj. Σύζυγος. 2015. Μια παγκόσμια αναφορά για την ανθρώπινη γενετική παραλλαγή. Nature 526(7571):68–74

9. Ars Ε, Ballarin J, Ruiz Ρ, et al. 2011. Κλινική χρησιμότητα του γενετικού ελέγχου σε παιδιά και ενήλικες με νεφρωσικό σύνδρομο ανθεκτικό στα στεροειδή. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 6(5):1139–48

10. Wühl Ε, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης για σπάνιες ασθένειες που επηρεάζουν το νεφρό: ανάλυση του μητρώου ERA-EDTA. Nephrol. Μεταμόσχευση αιμοκάθαρσης. 29(Suppl. 4):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Κλινικός γενετικός έλεγχος σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική νόσο. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Λείπει η κληρονομικότητα σύνθετων ασθενειών: λύθηκε η υπόθεση; Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Αξιολόγηση της συμβολής των σπάνιων παραλλαγών στην κληρονομικότητα σύνθετων χαρακτηριστικών από δεδομένα αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky Μ, Westland R, Perez Α, et αϊ. 2019. Το τοπίο παραλλαγής αριθμού αντιγράφων των συγγενών ανωμαλιών του νεφρού και του ουροποιητικού συστήματος. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa Μ, Cameron-Christie S, et al. 2018. Διαγνωστική χρησιμότητα αλληλουχίας εξωμίου για νεφρική νόσο. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang Τ, Michael A, et al. 2018. Σωματικές μεταλλάξεις σε επιθήλιο νεφρικής κύστης σε αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong Μ, et αϊ. 2022. Συσχέτιση κλωνικής αιμοποίησης απροσδιόριστου δυναμικού με χειρότερη νεφρική λειτουργία και αναιμία σε δύο ομάδες ασθενών με προχωρημένη χρόνια νεφρική νόσο. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu Κ, Kaito Η, et αϊ. 2016. Σωματικός μωσαϊκός και συχνότητα παραλλαγής που ανιχνεύεται με αλληλουχία επόμενης γενιάς στο σύνδρομο Alport που συνδέεται με Χ. Ευρώ. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Η επιβάρυνση των υποψήφιων παθογόνων παραλλαγών για διαταραχές των νεφρών και του ουροποιογεννητικού συστήματος που προκύπτουν από τον προσδιορισμό της αλληλουχίας των εξωμάτων. Αννα. Κρατώ. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst Ο, Knoers NVAM, Remuzzi G, et αϊ. 2014. Σπάνιες κληρονομικές παθήσεις των νεφρών: προκλήσεις, ευκαιρίες και προοπτικές. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. Αποτροπή της κληρονομιάς της νεφρικής νόσου - εστίαση στην παιδική ηλικία. Νεφρού Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska Α, McCarthy HJ, Soderquest Κ, et al. 2017. Το γονιδιωματικό και κλινικό προφίλ μιας εθνικής κοόρτης για το νεφρωσικό σύνδρομο υποστηρίζει μια ιατρική προσέγγιση ακριβείας στη διαχείριση της νόσου. Kidney Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Η εξαρτώμενη από μετάλλαξη παθογένεια του NPHS2 p.R229Q: ένας οδηγός για κλινική αξιολόγηση. Βουητό. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel Η, et al. 2018. Η αλληλουχία ολόκληρου του εξώματος εντοπίζει αιτιολογικές μεταλλάξεις σε οικογένειες με συγγενείς ανωμαλίες του νεφρού και του ουροποιητικού συστήματος. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe Κ, Stark Ζ, Kerr PG, et αϊ. 2021. Κλινική επίδραση του γονιδιωματικού ελέγχου σε ασθενείς με υποψία μονογονιδιακής νεφρικής νόσου. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall Ε, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. Η βαθμολογία PROPKD: ένας νέος αλγόριθμος για την πρόβλεψη της νεφρικής επιβίωσης στην αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et αϊ. 2016. Εξευγενισμός συσχέτισης γονότυπου-φαινοτύπου στην αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang Μ, Shenelli Croos Cabrera Μ, et al. 2022. Συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου για παραλλαγές COL4A3–COL4A5 που οδηγούν σε υποκαταστάσεις Gly στο σύνδρομο Alport. Sci. Απ. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Οι συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου επηρεάζουν την ανταπόκριση στα φάρμακα που στοχεύουν την αγγειοτενσίνη σε Ιάπωνες ασθενείς με σύνδρομο Alport που συνδέεται με άνδρες. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Συσχέτιση γονότυπου-φαινοτύπου στο X-συνδεδεμένο σύνδρομο Alport. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020. Το πολυγονιδιακό υπόβαθρο τροποποιεί τη διείσδυση των μονογονιδιακών παραλλαγών για γονιδιωματικές συνθήκες της βαθμίδας 1. Nat. Commun. 11(1):3635

32. Wang Ν, Zheng Y, Zhang L, et αϊ. 2022. Μια οικογενειακή διαχωριστική θανατηφόρα πρωτογενή ανεπάρκεια συνενζύμου Q10 λόγω δύο νέων παραλλαγών COQ6. Εμπρός. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman Α, et αϊ. 2012. Ανεπάρκεια αδενίνης φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Θεραπεία γενετικών μορφών νεφρωσικού συνδρόμου. Εμπρός. Παιδιατρ. 6:72

35. Khan Α, Barber DL, Huang J, et αϊ. 2021. Γονιδιακή θεραπεία με τη μεσολάβηση Lentivirus για τη νόσο Fabry. Nat. Commun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: μια ανασκόπηση στη νόσο Fabry. Drugs 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls Κ, Shankar SP, et al. 2017. Η από του στόματος φαρμακολογική συνοδός migalastat σε σύγκριση με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης στη νόσο Fabry: 18-μηνιαία αποτελέσματα από την τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III ATTRACT. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls Κ, et al. 2016. Θεραπεία της νόσου του Fabry με το φαρμακολογικό συνοδό migalastat. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina Α, et al. 2019. Η επίδραση της θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης στα κλινικά αποτελέσματα σε γυναίκες ασθενείς με νόσο Fabry—μια συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση από μια ευρωπαϊκή ομάδα ειδικών. ΜοΙ. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, ένα θεραπευτικό RNAi, για την κληρονομική αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, ένα RNAi θεραπευτικό για την πρωτοπαθή υπεροξαλουρία τύπου 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane Ε, Taubel J, et αϊ. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo γονιδιακή επεξεργασία για αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura Τ, Horinouchi Τ, Adachi Τ, et al. 2020. Ανάπτυξη μιας θεραπείας παράκαμψης εξονίων για το X-συνδεδεμένο σύνδρομο Alport με παραλλαγές περικοπής στο COL4A5. Nat. Commun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad Ρ, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Η εξελισσόμενη ιστορία της νεφροπάθειας με απολιποπρωτεΐνη L1: το τέλος της αρχής. Nat. Αιδ. Nephrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 και Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ