(Μέρος II) Προοπτική Φαρμακολογική Δυνατότητα της Ρεσβερατρόλης στην Καθυστέρηση της Γήρανσης των Νεφρών

edmund.chen@wecistanche.com

4.5.Δυσλειτουργία αυτοφαγίαςΗ αυτοφαγία είναι ζωτικής σημασίας για την ομοιόσταση των πρωτεϊνών [121]. Αν και το οξειδωτικό στρες και η δυσλειτουργία της αυτοφαγίας εμπλέκονται άμεσανεφρικές παθήσεις,πολύ λίγα είναι γνωστά για τις διαδικασίες σηματοδότησης που τις συνδέουν [131]. Η αυτοφαγία είναι μια οδός αποδόμησης των λυσοσωμικών πρωτεϊνών με εξαιρετικά ρυθμισμένο τρόπο, όπου λαμβάνει χώρα αφαίρεση συσσωματωμάτων πρωτεΐνης και κατεστραμμένων οργανιδίων για τη διατήρηση της ενδοκυτταρικής ομοιόστασης και της κυτταρικής ακεραιότητας, και ως εκ τούτου, μια εκτροπή αυτής της οδού οδηγεί στην παθογένεση μιας ποικιλίαςνεφρικές παθήσειςκαι γήρανση [132,133]. Για παράδειγμα, η βλάβη/διαταραχές της αυτοφαγικής ροής μπορεί να οδηγήσει σε παθογένεσηνεφρόλιποτοξικότητα,νεφρική βλάβη, λυσοσωμική δυσλειτουργία, AKI, διαβητική νεφροπάθεια, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση, πολυκυστικήΝεφρική Νόσος, καινεφρόγήρανση[134-136]. Ωστόσο, η πρόκληση αυτοφαγίας κατά τη διάρκεια των ποντικών CKDin είναι υπεύθυνη για την εξασθένηση της παραγωγής μιτοχονδρίων και ATP [137].

Η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας παίζει σημαντικό ρόλο κατάνεφρικές παθήσειςκαι τη διαδικασία γήρανσης, ενώ οι sirtuins, στόχος των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (m TOR) και η ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK) είναι οι βασικοί ρυθμιστές της αυτοφαγίας [134,138]. Η ρεσβερατρόλη αναστέλλει τη φλεγμονώδη οδό NLRP3 μέσω της επαγωγής αυτοφαγίας που προκαλείται από AMPK και SIRT1- [139]. Οι επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στην αυτοφαγία φάνηκαν έναντι της διαβητικής νεφροπάθειας, όπου αυτή η ένωση ενίσχυσε την αναλογία πρωτεΐνης LC3-II/LC{3-Ι και μείωσε την έκφραση της διασπασμένης κασπάσης-3 [8l]. Η μακροχρόνια χρήση της ρεσβερατρόλης αναφέρεται ότι μειώνει τη διαβητική νεφροπάθεια τύπου 2, καθώς προάγει την επαγωγή αυτοφαγίας με τη μεσολάβηση SIRT [82]. Επιπλέον, in vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη μείωσε την επαγόμενη από το οξαλικόνεφρόφλεγμονή και οξειδωτικό στρες μέσω της ενεργοποίησης της αυτοφαγίας [140]. Το Pterostilbene, ένα ανάλογο της ρεσβερατρόλης, έχει πολλά οφέλη για την υγεία μέσω της ενεργοποίησης της αυτοφαγίας. Το πτεροστιλβένιο προλαμβάνεινεφρόίνωση μέσω ενεργοποίησης της αυτοφαγίας και εξασθένησης του φλεγμονώδους NLRP3 και του EMT [49]. Επιπλέον, τα νανοσωματίδια ρεσβερατρόλης επάγουν αυτοφαγία και αναστέλλουν τη ΧΝΝ μέσω της αναστολής της παραγωγής φλεγμονωδών σωμάτων NLRP3 και IL-1 [44].

Λέξεις-κλειδιά:αντιοξειδωτικό; αντι γήρανση; AKI; ΧΝΝ; γήρανση των νεφρών? ρεσβερατρόλη

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

4.6. Οξειδωτικό στρες και φλεγμονή Οξειδωτικό στρεςκαι η φλεγμονή είναι δύο κοινοί παθογόνοι παράγοντες που ευθύνονται για τις λειτουργικές αλλαγές στονεφρόκατά τη γήρανση. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και τα προοξειδωτικά χρησιμεύουν ως υπερβολικοί παράγοντες τόσο στη ΧΝΝ όσο και στην ΑΚΙ [141,142]. Η ΧΝΝ/γήρανση, που επιδεινώνεται τόσο από το οξειδωτικό στρες όσο και από τη φλεγμονή, συνεπάγεται σημαντική μείωση του SOD και της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GSH-Px) και μια ξαφνική αύξηση αρκετών προφλεγμονωδών κυτοτοκινών, για παράδειγμα, IL-1, IL -6 και TNF- , μαζί με το CRP και το MDA [143,144]. Η υπερβολική παραγωγή ΝΟ πυροδοτείται από τη συνθάση του ΝΟ που διεγείρεται από τη φλεγμονή, η οποία υπερβάλλει τη δημιουργία ριζών υπεροξειδίου με υψηλή αντίδραση. Επιπλέον, η αντίδραση μεταξύ της περίσσειας NO svnthase και SOD έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό υπεροξινιτρώδους άλατος. Επιπλέον, τα αυξημένα ROS και RNS προκαλούν περισσότερους παράγοντες πρόκλησης ηλικίας, για παράδειγμα, αγγειοτενσίνη Il, χημειοκίνες και ούτω καθεξής [145]. Οι δυσμενείς επιδράσεις που ασκούνται από τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου και αζώτου (RONS) εμποδίζονται από τις αντιοξειδωτικές άμυνες και οποιαδήποτε ασυνέπεια μεταξύ τους οδηγεί σε οξειδωτικό στρες και τελικά σε βλάβη των ιστών με περαιτέρω σύγκρουση που σχετίζεται με την ηλικία l46]. , αγγειακή ασβεστοποίηση, κατάθλιψη, οστεοπόρωση και αδυναμία, που επιταχύνονται από συστηματική φλεγμονή. Από την άλλη πλευρά, η ουραιμική φλεγμονή εμπλέκεται για να αλλάξει τον λειτουργικό μηχανισμό των μιτοχονδρίων, των τελομερών και της αίσθησης θρεπτικών συστατικών [7J. Οι επιδράσεις του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής στο νεφρό προκαλούν υψηλότερη υπεροξείδωση λιπιδίων, ενεργοποίηση NF-KB και μείωση της γλουταθειόνης, οδηγώντας σε απενεργοποίηση του Nrf2 και μειωμένη αντιοξειδωτική άμυνα [147].

Ως άμεσο αντιοξειδωτικό, η ρεσβερατρόλη χρησιμεύει ως ασπίδα για τα κυτταρικά βιομόρια έναντι της οξειδωτικής βλάβης σαρώνοντας διάφορα RONS και δευτερογενείς ρίζες [148]. Η ρεσβερατρόλη βρέθηκε ότι μειώνει το οξειδωτικό στρες ενεργοποιώντας την οδό Nrf2 [83,149], ανακουφίζοντας τη φλεγμονή και τον τραυματισμό των νεφρών, ανακτώντας την αντιοξειδωτική ικανότητα προάγοντας τη δράση της γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης (GST), μετριάζοντας την υπέρταση, μειώνοντας την απόπτωση και καταστέλλοντας το NF μονοπάτι μαζί με καταρράκτες κασπασών [7083,150]. Η θεραπεία με ρεσβερατρόλη έδειξε επίσης τις προστατευτικές της επιδράσεις στα νεφρά αναστέλλοντας τις φλεγμονώδεις cvtokines [151l. Η ρεσβερατρόλη ήταν πιθανό να παρεμποδίσει την εκδήλωση του TNF- και της IL-1 στον ιππόκαμπο [152]. Η έκφραση του mRNA του SIRT1 άκμασε και η σχετιζόμενη με την ηλικία προφλεγμονώδης και προοξειδωτική κατάσταση μειώθηκε ως απόκριση στη θεραπεία με ρεσβερατρόλη [70. Επιπλέον, μια άμεση καταστολή των προφλεγμονωδών cvtokines και. Ταυτόχρονα, η προώθηση της απελευθέρωσης αντιφλεγμονώδους cvtokine (ll-1O) από τη ρεσυερατρόλη εμφανίστηκε εμφανώς [153l. Η ταυτόχρονη εμφάνιση φλεγμονής και η διαταραχή της διαπερατότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων των ιστών των νεφρών από τη ρεσβερατρόλη βελτιώθηκε σημαντικάνεφρική λειτουργία[77]. Η απόφραξη του NF-kB μειώνει τους προφλεγμονώδεις παράγοντες (MCP-1. TNF- και CFB) και η ρεσβερατρόλη ανακουφίζει τη φλεγμονή σε πολυκυστικάΝεφρική Νόσος[85]. Η ρεσβερατρόλη μπορεί να ασκήσει εκπληκτικά αποτελέσματα επαναπροστασίας αναστέλλοντας τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και μειώνοντας το οξειδωτικό στρες μέσω της οδού Nrt27TLR4/NF-KB]l5 Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη διεγείρει την επαγωγή της έκφρασης SOD και αυξάνει το GSH leyel MDA και τον TNF. [78. Η θεραπεία με ρεσβερατρόλη εμποδίζει το οξειδωτικό στρες των νεφρών που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη ενεργοποιώντας το SIRT1 [113].

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

4.7. ΊνωσηΗ γήρανση των νεφρών σχετίζεται σημαντικά με μειωμένη φλοιώδη μάζα και GFR και με σπειραματοσκλήρωση, σωληναριακή ατροφία, διάμεση ίνωση και αρτηριοσκλήρωση [154,155]. Το EMT είναι ο κύριος μηχανισμός της ίνωσης των νεφρών, ενώ το μονοπάτι TGF -1-SMAD και η υποξία είναι γνωστά ως ο κύριος ρυθμιστής του EMT [156,157]. Η νεφρική σωληναριακή EMT είναι ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην νεφρική ίνωση που σχετίζεται με την ηλικία. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του RAS προκαλεί νεφρική ίνωση. Συγκεκριμένα, το Ang ll και οι αντίστοιχοι υποδοχείς του είναι υπεύθυνοι για τη μεσολάβηση της νεφρικής βλάβης, ενώ η αγγειοτενσίνη 1-7 έχει προστατευτικό ρόλο εξουδετερώνοντας τις επιδράσεις του Ang II [10].Η ρεσβερατρόλη είναι ένας αποτελεσματικός θεραπευτικός παράγοντας κατά της διαβητικής ίνωσης των νεφρών [79]. Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη περιορίζει την έκφραση Ang ll και υπερβάλλει την Ang 1-7 με βελτιωμένα ιστολογικά ευρήματα των νεφρών τόσο in vivo όσο και in vitro [10,158]. Αντι-ινωτικές ή προ-ινωτικές επιδράσεις στα νεφρά με βελτιωμένηνεφρική λειτουργίααποδείχθηκαν κατά τη χορήγηση ρεσβερατρόλης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [51 λ. Καθώς η μεταλλοπρωτεϊνάση Κ (MMP) είναι ένας παράγοντας προώθησης στη γήρανση, αξίζει τον κόπο να εντοπιστεί ένας παράγοντας που μπορεί να εμποδίσει την έκφρασή του. Η ρεσβερατρόλη μπορεί να εξασθενήσεινεφρική βλάβηκαι ίνωση μέσω αναστολής της EMT [51]. Επιπλέον, το pterostilbene αποτρέπει τη νεφρική ίνωση και την EMT σε ποντίκια ΧΝΝ που προκαλούνται από δίαιτα υψηλής αδενίνης [49]. Με τη στόχευση τόσο της διαφοροποίησης EMT όσο και ινοβλαστών-μυοϊνοβλαστών (FMD), η ρεσβερατρόλη μπορεί να εμποδίσει επιτυχώς το σχηματισμό ίνωσης και τη μυοϊνοβλαστική δραστηριότητα μέσω της φαινοτυποποίησης τα μονοπάτια σηματοδότησης που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό, όπως τα MAPK, PI3K/Akt και SMAD2/3 [87]. Η ρεσβερατρόλη ανακουφίζει επίσης το EMT που σχετίζεται με την ηλικία σε γηρασμένους νεφρούς [159].

5. Επίδραση της ρεσβερατρόλης σε μηχανισμούς που σχετίζονται με την ηλικίαΥπάρχουν κυρίως τρεις μηχανισμοί που εμπλέκονται στις αντιγηραντικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στους νεφρούς, συμπεριλαμβανομένων των οδών SIRT1, AMPK και NF-kB. Αυτά συζητούνται παρακάτω και συνοψίζονται στα Σχήματα 2-4.

5.1.SIRT1Η υπερέκφραση SIRT2 μπορεί να παρατείνει τη μακροζωία στη ζύμη Saccharomyces cerevisiae κατά 30 τοις εκατό, ενώ η καταστολή του γονιδίου SIRT2 προκαλεί μείωση της διάρκειας ζωής του κατά σχεδόν τα μισά l60L. Στα θηλαστικά, η CR προκαλεί ενεργοποίηση SlRTl, η οποία ρυθμίζει διάφορες φυσιολογικές διεργασίες, όπως η μιτοχονδριακή φυσική κατάσταση, ο μεταβολισμός και η διαδικασία γήρανσης, οδηγώντας σε παράταση της διάρκειας ζωής [161-163]. Στο ζέβρα, η ρεσβερατρόλη μεσολαβεί στην οδό AMPKa-SIRT1-PPAR και στον μεταβολισμό των λιπιδίων 【164】. Σε παχύσαρκα ποντίκια που προκαλούνται από δίαιτα, η ρεσβερατρόλη βελτιώνει τους μεταβολικούς φαινότυπους που σχετίζονται με τη διαδικασία γήρανσης μειώνοντας την cAMP και τις φωσφοδιεστεράσες [165]. Έτσι, τόσο η ρεσβερατρόλη όσο και η CR έχουν ευεργετική επίδραση όσον αφορά τη μεταβολική ρύθμιση [166].

Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει τις ευεργετικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στονεφρόγηράσκων. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η ρεσβερατρόλη προστατεύει από τη σπειραματοσκλήρωση σε ηλικιωμένα ποντίκια, βελτιώνοντας το οξειδωτικό στρες των νεφρών μέσω της έκφρασης klotho με τη μεσολάβηση SIRT [167]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η ρεσβερατρόλη αύξησε το επίπεδο έκφρασης SIRT1, το οποίο τελικά βελτιώνει την ακετυλίωση EMT και Yin yang 1 (YY1) που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη [168]. Η ρεσβερατρόλη μειώνει επίσης τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από το κάδμιο (Cd) και τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων μέσω της ανοδικής ρύθμισης των VDACl, Cyt C, SIRT3. SIRT1. PGC-1 , Nrfl. και TFAM [169]Το μονοπάτι SIRT1 που ενεργοποιείται από τη ρεσβερατρόλη παίζει προστατευτικό ρόλο μέσω της επαγωγής αυτοφαγίας στην επαγόμενη από I/R AKI[170,171]. Η ρεσβερατρόλη διεγείρει τη σύνδεση μεταξύ της πρωτεΐνης O(FoxO)1 και του SIRT1. έτσι, μπορεί να μειωθείνεφρική βλάβη,υπερτροφία μυοκυττάρων και διάμεση ίνωση σε ποντίκια με νεφρεκτομή [172]. Η αποακετυλιωτική δραστηριότητα του μονοπατιού SIRT1 που ενεργοποιείται από τη ρεσβερατρόλη έχει ως αποτέλεσμα αλλοιώσεις σε διάφορους κατάντη ρυθμιστές, όπως το PGC-1 [173]. Τα αυξημένα επίπεδα NAD επήγαγαν το SIRT1, το οποίο οδηγεί σε ενισχυμένη μεταγραφική δραστηριότητα PGC-1 [174]. Στοιχεία από πειράματα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι αυτή η πολυφαινόλη μπορεί να λειτουργήσει ως προστασία για το νεφρό μέσω της διατήρησης του SIKT1-PGCla-FoxOpathway [88]. Μια πρόσφατη μελέτη πρότεινε ότι το PGC-1 μπορεί να είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος κατάνεφρόγήρανση [175]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του SIRT1 με θεραπεία με ρεσβερατρόλη προκάλεσε αποακετυλίωση της ρ53 και ως εκ τούτου εξασθένησε την επαγόμενη από τη σισπλατίνηνεφρική βλάβηκαι σωληναριακή απόπτωση 52]. Η ρεσβερατρόλη προστατεύει από τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από το Cd αναστέλλοντας το IRE-1 και ενεργοποιώντας το SIRT1 [129]. Ο τραυματισμός των νεφρών και η ίνωση εξασθενούν από την επαγόμενη από τη ρεσβερατρόλη οδό σηματοδότησης SIRT1 μέσω της αναστολής του EMT, όπου η αποακετυλίωση του SMAD4 παίζει ζωτικό ρόλο στην αναστολή των TGF- και MMP7[51 86]. Η ρεσβερατρόλη εξασθενεί το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το ROS μέσω της ενεργοποίησης της οδού SIRT1 [119]. Επιπρόσθετα, η θεραπεία με ρεσβερατρόλη εμποδίζει τη γήρανση των κυττάρων στον νεφρό που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη, ενεργοποιώντας το SIRT1 [113]. Το SRT1720 (ένα ανάλογο της ρεσβερατρόλης), ένας ενεργοποιητής του SIRT1, μειώνει τη νεφρική ίνωση μειώνοντας τον TGF- 1 και το οξειδωτικό στρες σε ποντικούς UUO [176]. Όλα αυτά τα στοιχεία υποστηρίζουν το γεγονός ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να γίνει ένα πιθανό θεραπευτικό μέσο κατά της γήρανσης των νεφρών μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1 και των οδών-στόχων του (Εικόνα 2).

5.2. AMPKΈνας πιθανός ρόλος της σηματοδότησης AMPK σε νεφρικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής νεφροπάθειας, της πολυκυστικήςΝεφρική Νόσος, υποολική νεφρεκτομή, νεφρίτιδα λύκου και ίνωση των νεφρών, έχει αναφερθεί [177. Η AMPK επάγει αυτοφαγία μέσω της ανοδικής ρύθμισης πολλών αντιοξειδωτικών, όπως το SOD, η πρωτεΐνη αποσύζευξης 2 (UCP2) και το Nrf2, ενώ ρυθμίζει προς τα κάτω τη νικοτιναμιδική αδενίνη δινουκλεοτιδική φωσφορική (NOX , μια κύρια πηγή ROS), υποδηλώνοντας έναν ρόλο της AMPK στην αναστολή του οξειδωτικού στρες στη νεφρική νόσο [178,179].

Στη διαδικασία της γήρανσης, το AMPK είναι ο κύριος αισθητήρας θρεπτικών συστατικών. Οι παρεμβάσεις υπέρ της μακροζωίας, όπως ο διατροφικός περιορισμός, προκαλούν την ενεργοποίηση της AMPK για τη ρύθμιση της κυτταρικής ομοιόστασης [180-182]Η αντιγηραντική δράση της ρεσβερατρόλης συνδέεται στενά με την ενεργοποίηση της AMPK. Η ενεργοποίηση της AMPK εμπλέκεται στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε υπερτασικά ποντίκια [183]. Στους αγγειακούς λείους μυς, η ρεσβερατρόλη προάγει την κυτταρική διαφοροποίηση μέσω της ενεργοποίησης της οδού AMPK-SIRTl [184]. Στα πρωτογενή ανθρώπινα κερατινοκύτταρα, η ρεσβερατρόλη μειώνει τη γήρανση που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες ενεργοποιώντας το AMPK-FOXO3 [185]. Το AICAR, ένας ενεργοποιητής του AMPK, αυξάνει την ενδογενή Sirte σε εμβρυϊκούς ινοβλάστες ποντικού [186. Η ρεσβερατρόλη είναι ένας αποτελεσματικός θεραπευτικός παράγοντας κατά της ίνωσης του διαβητικού νεφρού μέσω της σηματοδότησης AMPK/NOX4/ROS [79]. Επιπρόσθετα, η ρεσβερατρόλη ανακουφίζει την σχετιζόμενη με την ηλικία EMT στους γηρασμένους νεφρούς μέσω της σηματοδότησης AMPK-mTOR[159]. Όλα αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ρεσβερατρόλη έχει σημαντικές επιδράσεις στην AMPK, η οποία τελικά μπορεί να βοηθήσει στην καταπολέμησηνεφρόγήρανση (Εικόνα 3).

5.3.NF-xBΗ αυξημένη δραστηριότητα του NF-kB έχει εμπλακεί στην παθογένεση του AKI [187]. Επιπλέον, το NF-kB προάγει τη φλεγμονή και ρυθμίζει την απόπτωση. Αυτοί οι δύο παράγοντες σχετίζονται με την εξέλιξη της ΧΝΝ [188]. Σε μια μελέτη σε βίντεο με ποντίκια. η ανοδική ρύθμιση του microRNA-382 στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρών μεσολάβησε από την ενεργοποίηση της σηματοδότησης NF-kB, η οποία αυξάνει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες [189]. Το Ang II και το NF-xB παίζουν ζωτικό ρόλο στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων μέσω της πρωτεΐνης μεμβράνης (Tmem) 63c[190]. Επιπλέον, ο παθογόνος ρόλος του NF-xB στη μεσολάβηση της χρόνιας φλεγμονής σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, ποδοκύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα και μακροφάγα κατά τη διάρκεια της ΧΝΝ έχει ανασκοπηθεί [191].

Σε ένα μοντέλο AKI αρουραίου, η ρεσβερατρόλη αυξάνει το ποσοστό επιβίωσης προάγοντας την αποακετυλίωση του NF-kB-p65 ρυθμίζοντας προς τα πάνω το SIRTl και αναστέλλει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις[192]. Η ρεσβερατρόλη μειώνει το στρες του ER μέσω της καταστολής του IREl και του NF-KB σε τραυματισμό των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων [35]. Η ατροφία των σκελετικών μυών είναι ένα σημαντικό κλινικό χαρακτηριστικό της ΧΝΝ. Η ρεσβερατρόλη μειώνει την ατροφία των σκελετικών μυών μέσω της καταστολής της ενεργοποίησης του NF-KB in vivo μοντέλων[42]. Επιπλέον, το SRT1720 μειώνει την αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του NF-kB της αορτής και τα επίπεδα TNF- σε ηλικιωμένα ποντίκια [193]. Στους ανθρώπους, η ρεσβερατρόλη αναστέλλει την οδό σηματοδότησης του NF-kB, αναστέλλοντας έτσι τη φλεγμονή [194]. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι μέσω της διαμόρφωσης των οδών NF-xB, η ρεσβερατρόλη μπορεί να δράσει ως προστατευτικός παράγοντας έναντι της γήρανσης των νεφρών (Εικόνα 4).

6. Η ρεσβερατρόλη ως επιγενετικός διαμορφωτήςΗ τροποποίηση της επιγενετικής είναι ένας σημαντικός μηχανισμός στη γήρανση [195]. Η ρεσβερατρόλη μεσολαβεί σε τροποποιήσεις σε επιγενετικά ένζυμα, όπως οι μεθυλοτρανσφεράσες του DNA (DNMTs), η οικογένεια ακετυλοτρανσφερασών ιστονών (HATs) και η οικογένεια αποακετυλασών ιστόνης (HDACs), τα οποία τελικά επηρεάζουν τη συνολική υγεία και μακροζωία μας [196]. Ενώ η ρεσβερατρόλη αυξάνει την AMPK, οδηγώντας σε ενεργοποίηση της οδού SIRTl [164], το SIRTl1 καταλύει την αποακετυλίωση των ιστονών και αρκετούς μεταγραφικούς παράγοντες [197]. Έτσι, τα ευεργετικά αποτελέσματα της ρεσβερατρόλης διαμεσολαβούνται μέσω επιγενετικής τροποποίησης με ανοδική ρύθμιση της οδού AMPK/SIRT1. Το SRT1720, ένας συγκεκριμένος ενεργοποιητής SIRTl, μεσολαβεί στην αποακετυλίωση και την ενεργοποίηση της PGC-1, η οποία αποκαθιστά τη σωληναριακή μιτοχονδριακή καταλληλότητα, με αποτέλεσμα τη μείωση του τραυματισμού I/R [198]. Η θέση προτείνεται για την αποακετυλίωση και την αδρανοποίηση της υπομονάδας p65 των NF-kB και STAT3, η οποία μειώνει τη δυσλειτουργία των ποδοκυττάρων σε ποντικούς [199]. Επιπλέον, το SIRT1 βρέθηκε ότι αποακετυλιώνει το FoxO4 και αναστέλλει προ-αποπτωτικά γονίδια, όπως το Bcl2L1l, το οποίο οδηγεί σε μείωση της απόπτωσης των ποδοκυττάρων [199]. Το SIRT1 αυξάνει την αποακετυλίωση του SMAD7, οδηγώντας στην αναστολή της απόπτωσης στα μεσαγγειακά κύτταρα [200]. Η ρεσβερατρόλη εξασθενεί τη διαβητική νεφροπάθεια μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1 σε αρουραίους. Η ανεπάρκεια SIRT1 αναστέλλει αυτές τις επιδράσεις [20l]. Η ρεσβερατρόλη προστατεύει το νεφρό διατηρώντας την οδό SIRT1-PGC1 -FoxO [88l. Η ιστόνη H3.1 είναι μια πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο HISTH3E. Στα πρωτογενή νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα, η επιγενετική ρύθμιση του HIST1H3E έχει συνολική επίδραση στα γονίδια που σχετίζονται με τη γήρανση στον άνθρωπο. Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη μείωσε την έκφραση HIST1H3E και αύξησε το SIRT5 στα μυϊκά κύτταρα [202].Μια πρόσφατη ανασκόπηση προτείνει ότι η ρεσβερατρόλη μεσολαβεί σε νευροπροστατευτικά αποτελέσματα κατά της παθολογίας της νόσου του Αλτσχάιμερ μέσω επιγενετικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων κατά της γήρανσης στον εγκέφαλο [203]. Επιπλέον, μια άλλη μελέτη ανασκόπησε την επιγενετική ρύθμιση της ρεσβερατρόλης έναντι των οφθαλμικών παθήσεων [204].

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ

7. Η ρεσβερατρόλη ως μιμητικό περιορισμού θερμίδωνΗ CR είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για την καθυστέρηση της διαδικασίας γήρανσης και την πρόληψη χρόνιων ασθενειών, όπως η κοιλιακή παχυσαρκία, ο διαβήτης, η υπέρταση και οι καρδιαγγειακές παθήσεις [205]. Η σπειραματοσκλήρωση και η διάμεση ίνωση των νεφρών εμφανίζονται στο γερασμένο νεφρό. Έχει αποδειχθεί ότι η μακροχρόνια CR μειώνει τη νεφρική ίνωση που σχετίζεται με τη γήρανση μειώνοντας τη ρύθμιση του mi-croRNA21[206]. Η βραχυπρόθεσμη CR έχει δυνατότητες για τη θεραπεία της ΑΚΙ [207]. Η πρωτεΐνη θερμικού σοκ 47 (Hsp47) προάγει την ίνωση των νεφρών και τη σπειραματοσκλήρωση σε ένα μοντέλο ΧΝΝ σε αρουραίους, ενώ η CR έχει βρεθεί ότι ρυθμίζει προς τα κάτω αυτήν την πρωτεΐνη, επιβραδύνοντας έτσι τη διαδικασία γήρανσης του νεφρού σε ποντίκια [208,209]. Η ρεσβερατρόλη διαμεσολαβεί αρκετούς μηχανισμούς, όπως η ενεργοποίηση του SIRT1, η ανάπτυξη ευαισθησίας στην ινσουλίνη και η χρήση ενέργειας, που σχετίζονται στενά με τις επιδράσεις του CR. Το συμπλήρωμα ρεσβερατρόλης έχει επιδείξει ευεργετικά αποτελέσματα μεταβάλλοντας τις μεταβολικές δραστηριότητες βελτιώνοντας την ανοχή στην ινσουλίνη και τη γλυκόζη σε ηλικιωμένα ποντίκια [166]. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή αποκάλυψε ότι μεταξύ των ατόμων με διαβήτη που έπαιρναν ρεσβερατρόλη, τα βοήθησε να μειώσουν το επίπεδο της γλυκόζης νηστείας, να μειώσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και να μειώσουν τα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης [210]. Μια διπλή τυφλή μελέτη διασταύρωσης έδειξε ότι η λήψη συμπληρωμάτων ρεσβερατρόλης για ένα μήνα σε 50-άνδρες ετών με παχυσαρκία μεσολάβησε επιδράσεις τύπου CR προκαλώντας ορισμένες αλλαγές στο μεταβολισμό ρυθμίζοντας το AMPK-SIRT1-PGC-l άξονα [211]. Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ότι η ρεσβερατρόλη και η CR έχουν την ίδια επίδραση σε διάφορους στόχους, όπως η αδιπονεκτίνη, το AMPK, το Akt, το MnSOD και το NF-KB, στο καρδιαγγειακό σύστημα στα θηλαστικά [212]. Εκτός από αυτά, η ρεσβερατρόλη και η CR μεσολαβούν παρόμοια αποτελέσματα κατά της γήρανσης των νευρομυϊκών συνδέσεων και των μυϊκών ινών σε ηλικιωμένα ποντίκια [213]. Κατά συνέπεια, η CR μειώνει σημαντικά το άζωτο ουρίας, την κρεατινίνη και την πρωτεΐνη ούρων σε τρωκτικά με ΧΝΝ [214]. Επιδράσεις τύπου CR που προκαλούνται από τη ρεσβερατρόλη μπορεί να ανακουφίσουν την ΕΜΤ που σχετίζεται με την ηλικία σε γηρασμένους νεφρούς μέσω της σηματοδότησης AMPK-mTOR [159]. Έχει παρατηρηθεί σε γενετικά παχύσαρκα ζώα ότι η μειωμένη πρόσληψη τροφής προλαμβάνει ή καθυστερεί μερικώς ορισμένες συγκεκριμένες εκφυλιστικές βλάβες, πιο συγκεκριμένα σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με παχυσαρκία και διαβήτη [215]. Σε άτομα που πάσχουν από διαβήτη τύπου 2 με κοιλιακή παχυσαρκία, η CR έχει δείξει βελτιωμένη σπειραματική υπερδιήθηση , και ένα παρόμοιο αποτέλεσμα έχει επίσης αναφερθεί με τη συμπλήρωση ρεσβερατρόλης, υποδηλώνοντας ότι τόσο η CR όσο και η ρεσβερατρόλη μπορούν να δράσουν ως προστατευτικός παράγοντας έναντι της νεφρικής γήρανσης [79,216l. Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει την έκφραση του microRNA21 και του NF-k, οδηγώντας σε μείωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως TNF-, IL-1 , IL-6 και IL-8 , ενώ ρυθμίζει προς τα κάτω τα MAPK, JNK και AP-1 [217-222]. Αυτά τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να γίνει ένα πιθανό μιμητικό CR για τη βελτίωση της νεφρικής νόσου και της γήρανσης.

8. Η ρεσβερατρόλη στην επέκταση της διάρκειας ζωήςΗ ρεσβερατρόλη αναφέρεται ότι αυξάνει τη διάρκεια ζωής πολλών οργανισμών. Στο Saccharomyces cerevisiae, σχεδόν διπλασίασε τη διάρκεια ζωής του διεγείροντας τη δραστηριότητα του SIRT2 [223]. Η ρεσβερατρόλη αυξάνει επίσης τη διάρκεια ζωής του Caenorhabditis Elegans (C. elegans) μέσω της ενεργοποίησης του SIRT2 χωρίς να μεταβάλλει τη γονιμότητα [224]. Επιπλέον, η κατά βούληση προσθήκη ρεσβερατρόλης στη διατροφή μπορεί να αυξήσει τη διάρκεια ζωής του Apis mellifera [225]. Η ρεσβερατρόλη παρατείνει τη διάρκεια ζωής του N. furzeri μαζί με μια καθυστερημένη μείωση της εγκεφαλικής δράσης που σχετίζεται με την ηλικία, ιδιαίτερα για την κινητική και γνωστική λειτουργία[226]. Στα θηλαστικά, λόγω έλλειψης στοιχείων, δεν μπορεί να ειπωθεί ότι υπάρχει σαφής επίδραση της ρεσβερατρόλης για παράταση της διάρκειας ζωής. Σύμφωνα με τρεις διαφορετικές μελέτες, η ρεσβερατρόλη αυξάνει την επιβίωση και την ευαισθησία στην ινσουλίνη, αυξάνει τη διάρκεια ζωής και βελτιώνει την κινητική δραστηριότητα. Επομένως, μπορεί να είναι μια πιθανή θεραπευτική επιλογή κατά των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, καθώς και να επιμηκύνει τη διάρκεια ζωής και βελτιώνει τη λειτουργία του κινητικού νευρώνα SOD1(G93A) σε ποντίκια [227-229]. Η ρεσβερατρόλη έχει δείξει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι νεφρικών παθήσεων που σχετίζονται με την ηλικία μέσω της ενεργοποίησης της SIRT1, μιας εξαρτώμενης από το NAD(συν) δεακετυλάσης, η οποία μπορεί να είναι μια χρήσιμη συμπληρωματική θεραπεία για την πρόληψη της νεφρικής βλάβης που σχετίζεται με την ηλικία [230]. Έτσι, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί επίσης να παρατείνει τη διάρκεια ζωής στους νεφρούς.

Ωστόσο, μερικές μελέτες υποστηρίζουν το γεγονός ότι η θεραπεία με ρεσβερατρόλη παρατείνει ελάχιστα τη διάρκεια ζωής των C.elegans και D. melanogaster και δεν είχε καμία απολύτως επίδραση στο μοντέλο του καρκινοειδούς Daphnia [231,232]. Μια μελέτη για το D.melanogqaster πρότεινε επίσης ότι η επέκταση της διάρκειας ζωής εξαρτάται αποκλειστικά από το σεξ και τη διατροφή [233]. Επιπλέον, πειράματα με ζωικά μοντέλα έδειξαν ότι η χορήγηση ρεσβερατρόλης για έως και 1 έτος δεν μπορούσε να παρατείνει τη διάρκεια ζωής [234-236]. Σε ηλικιωμένα ποντίκια, η θεραπεία με ρεσβερατρόλη καθυστερεί την επιδείνωση που σχετίζεται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες, στα αγγεία και σκελετικός μυς [234,237]. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι η ρεσβερατρόλη συσχετίστηκε με μειωμένα ποσοστά επιβίωσης σε σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια σε ποντίκια με ξενομοσχεύματα καρκίνου του προστάτη [238].

9. Ο ρόλος της ρεσβερατρόλης στη δυσβίωση του εντέρου και τη σχετιζόμενη παθοβιολογία ΚΝΠΗ μικροχλωρίδα του εντέρου παίζει κρίσιμο ρόλο στην ανοσία και τη φλεγμονή [239]. Τα στοιχεία για την ύπαρξη ενός άξονα εντέρου-νεφρού υποδηλώνουν μια στενή συσχέτιση μεταξύ της ανώμαλης μικροχλωρίδας του εντέρου και της ανάπτυξης ΧΝΝ[240,241]. Η δυσβίωση στη μικροχλωρίδα του εντέρου διαταράσσει την ακεραιότητα του εντέρου και παράγει τοξικούς μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένης της ουρίας και του τριμεθυλαμινο-Ν-οξειδίου (TMAO), οι οποίοι οδηγούν σε ανώμαλη ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού, υπερβολική παραγωγή φλεγμονωδών παραγόντων και διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων που μπορεί να συμβάλλουν σε CKDpathobiology [242].

Τα στοιχεία δείχνουν ότι διάφορες πολυφαινόλες, συμπεριλαμβανομένης της ρεσβερατρόλης, μπορούν να προάγουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου αναστέλλοντας διάφορα βακτηριακά παθογόνα, συγκεκριμένα E, coli και Salmonella., και έτσι μπορούν να βελτιώσουν τη φλεγμονή και να μετριάσουν τη νεφρική βλάβη [243.. Η από του στόματος χορήγηση ρεσβερατρόλης βελτιώνει τη δυσβίωση του εντέρου σε db ποντίκια /db αυξάνοντας τον εντερικό βακτηριακό πληθυσμό, όπως Bacteroides, Alistipes, Rikenella, Odoribacter, Parabacteroides και Alloprevotella. Επιπλέον, η μεταμόσχευση μικροχλωρίδας κοπράνων που προέρχεται από υγιή ποντίκια db/m που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρεσβερατρόλη βρέθηκε ότι μειώνει τη νεφρική δυσλειτουργία, εξισορροπεί το μικροβίωμα του εντέρου και βελτιώνει τη διαπερατότητα του εντέρου και τη φλεγμονή σε ποντίκια λήπτες db/db[244]. Σε μια μελέτη από τον Hu και τους συνεργάτες του, η ρεσβερατρόλη αποδείχθηκε επίσης ότι προάγει το Lactococcus lact είναι αλλά αναστέλλει τον Enterococcus faecalis [245].

Η ρεσβερατρόλη μπορεί επίσης να βοηθήσει στη βελτίωση άλλων παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τη ΧΝΝ, όπως η παχυσαρκία. δυσλιπιδαιμία, αθηροσκλήρωση και καρδιαγγειακή νόσο [246]. Για παράδειγμα, η ρεσβερατρόλη μπορεί να τροποποιήσει τη σχετική αναλογία Bacteroidetes: Firmicutes και να αναστρέψει τη μικροβιακή δυσβίωση του εντέρου που προκαλείται από μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και έτσι να προάγει τον ενεργειακό μεταβολισμό για να παράγει αποτελέσματα κατά της παχυσαρκίας στα τρωκτικά [27l. Οι υψηλές συγκεντρώσεις του TMAO, ενός μεταβολίτη που εξαρτάται από τα μικρόβια του εντέρου της διατροφικής L-καρνιτίνης και χολίνης, είναι ενδεικτικές της ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου και CKD [248]. Το συμπλήρωμα διατροφής με ρεσβερατρόλη αύξησε την αφθονία του Lactobacillus, μείωσε τα επίπεδα του TMAO και κατάργησε τον φαινότυπο της αθηροσκλήρωσης των ποντικών ApoE-/-που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε χολίνη [249]. Μαζί, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η ρεσβερατρόλη ρυθμίζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου και ως εκ τούτου παίζει καθοριστικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του εντέρου και στην πρόληψη της ΧΝΝ.

10. Προοπτικές, Περιορισμοί και ΣυμπεράσματαΗ νεφρική λειτουργία μειώνεται με την ηλικία και οι νεφρικές επιπλοκές που σχετίζονται με τη γήρανση αυξάνονται αναλογικά. Τα υπάρχοντα φάρμακα για τη θεραπεία νεφρικών παθήσεων περιορίζονται από τις παρενέργειές τους, και ως εκ τούτου φυσικές ενώσεις με λιγότερες παρενέργειες αξιολογούνται. Η βιβλιογραφία που τονίζεται σε αυτήν την ανασκόπηση δείχνει ξεκάθαρα ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να ρυθμίσει αρκετούς παθολογικούς παράγοντες που εμπλέκονται στη γήρανση των νεφρών, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες, της ίνωσης, της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, της κυτταρικής γήρανσης, της βράχυνσης των τελομερών, του στρες ER και της δυσλειτουργίας της αυτοφαγίας, και επομένως μπορεί να καθυστερήσει τη διαδικασία γήρανσης στο νεφρό (Εικόνα 5). Οι βιοδείκτες γήρανσης, όπως τα SIRT1, AMPK και NF-kB, και οι σχετικές οδούς σηματοδότησης στοχεύουν κυρίως στην προστασία των νεφρών που διαμεσολαβείται από τη ρεσβερατρόλη. Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη μπορεί να αυξήσει τη διάρκεια ζωής των μοντέλων οργανισμών και να δημιουργήσει επιδράσεις στην υγεία που προκαλούνται από τον περιορισμό των θερμίδων, όπως η ενεργοποίηση του SIRTl, η ανάπτυξη ευαισθησίας στην ινσουλίνη και η χρήση ενέργειας.

Ενώ τα φαρμακολογικά οφέλη της ρεσβερατρόλης στη γήρανση των νεφρών έχουν αποκαλυφθεί, αυτά τα ευρήματα βασίστηκαν κυρίως σε προκλινικές μελέτες. Οι ψηφιακές εφαρμογές της ρεσβερατρόλης περιορίζονται από την κακή βιοδιαθεσιμότητα και την περιορισμένη αντοχή της κατά την παράδοση. Επιπρόσθετα, αρκετές μελέτες έχουν αναγνωρίσει τη ρεσβερατρόλη ως προοξειδωτικό και καταστρέφει τα κύτταρα [250,251]. Έχει χρησιμοποιηθεί μια σειρά τεχνικών σκευασμάτων για να ξεπεραστούν αυτές οι δυσκολίες [252]. Αρκετοί βιοδείκτες ρεσβερατρόλης και νεφρών φορτωμένοι με νανοσωματίδια διερευνώνται επί του παρόντος για αποτελεσματική και σταθερή χορήγηση φαρμάκου με ουσιαστική αποτελεσματικότητα, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως[31,253]. Πρέπει να διεξαχθούν εντατικές κλινικές δοκιμές για την περαιτέρω αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς του, ακολουθούμενες από κατάλληλες στρατηγικές για την επίτευξη εύκολης χορήγησης στο ανθρώπινο σώμα. Αναμένουμε ότι τα σημεία που συζητούνται σε αυτήν την ανασκόπηση θα κατευθύνουν τη μελλοντική έρευνα για την καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι φαρμακολογικές παρεμβάσεις μέσω φυσικών προϊόντων θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τη γήρανση των νεφρών και να βοηθήσουν στην ανάπτυξη της ρεσβερατρόλης ως δυνητικού αντιγηραντικού παράγοντα για τη διαχείριση νεφρικών ανωμαλιών που σχετίζονται με τη γήρανση.