(Μέρος Ι) Ο ρόλος του αραχιδονικού οξέος και των μεταβολιτών του στις βιολογικές και κλινικές εκδηλώσεις του ιδιοπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου
Mar 26, 2022
Αφηρημένη: Μελέτες σχετικά με το ρόλο του αραχιδονικού οξέος (ΑΑ) και των μεταβολιτών του σεΝεφρική Νόσοςείναι σπάνια, και αυτό ισχύει ιδιαίτερα για το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο (INS). είναι μια από τις πιο συχνές σπειραματικές ασθένειες στην παιδική ηλικία. Χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων, μεταβολές των επιπέδων προ- και αντιπηκτικών παραγόντων και αυξημένο αριθμό αιμοπεταλίων και συσσώρευση, που οδηγεί σε θρομβοφιλία. Το ΑΑ και οι μεταβολίτες του εμπλέκονται σε διάφορες βιολογικές διεργασίες. Εδώ, περιγράφουμε τα κύρια πεδία στα οποία μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο, ιδίως όσον αφορά τις επιπτώσεις τους στονεφρόκαι οι μηχανισμοί που κρύβουν το INS.AA και οι μεταβολίτες του επηρεάζουν τη ρευστότητα και τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης, ρυθμίζουν τη δραστηριότητα και την πήξη των αιμοπεταλίων, ρυθμίζουν τη δραστηριότητα και τη φλεγμονή των λεμφοκυττάρων, διατηρούν τη διαπερατότητα του σπειραματικού φραγμού, επηρεάζουν τη φυσιολογία των ποδοκυττάρων και παίζουν ρόλο στηννεφρώνίνωση. Παρέχουμε επίσης προτάσεις σχετικά με διαιτητικά μέτρα που είναι ικανά να αποτρέψουν μια ανισορροπία μεταξύ του αραχιδονικού οξέος και της πατρικής του ένωσης λινολεϊκού οξέος, προκειμένου να εξουδετερωθεί η φλεγμονώδης κατάσταση που χαρακτηρίζει πολλές παθήσεις των νεφρών. Σε αυτή τη βάση, μελέτες της ΑΑ στοΝεφρική Νόσοςεμφανίζονται ως ένα σημαντικό πεδίο προς διερεύνηση, με πιθανά σχετικά αποτελέσματα σε βιολογικό, διαιτητικό και φαρμακολογικό επίπεδο, στην τελική προοπτική για την ΑΑ για τη ρύθμιση των κλινικών εκδηλώσεων του INS.
Λέξεις-κλειδιά:νεφρό; αραχιδονικό οξύ; νεφρωσικό σύνδρομο? Νεφρική Νόσος; νεφρική ίνωση
Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ
1. Εισαγωγή Το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο (INS) είναι μια από τις πιο συχνές σπειραματικές ασθένειες στην παιδική ηλικία [1]. Χαρακτηρίζεται από πρωτεϊνουρία, που προκαλείται από βλάβη των ποδοκυττάρων, υπολευκωματιναιμία, υπερλιπιδαιμία και οίδημα[1]. Αν και η ακριβής αιτία της βλάβης των ποδοκυττάρων δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή [1], είναι γνωστό ότι η υπερλιπιδαιμία σχετίζεται με την απώλεια των πρωτεϊνών μεταφοράς στα ούρα, οι οποίες μεταφέρουν ελεύθερη χοληστερόλη, και με την επακόλουθη αντισταθμιστική αύξηση στη σύνθεση πρωτεϊνών που εμπλέκονται στα τριγλυκερίδια. μεταβολισμού [1]. Δύο θεωρίες έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την παθογένεση του οιδήματος στο INS. Σύμφωνα με την κλασική υπόθεση υποπλήρωσης, η υπολευκωματιναιμία μειώνει την ογκοτική πίεση του πλάσματος, η οποία οδηγεί σε κατακράτηση νατρίου και νερού και διαρροή νερού στο διάμεσο τμήμα |2]. Εν τω μεταξύ, η υπόθεση υπερπλήρωσης υποστηρίζει ότι η πρωτεϊνουρία είναι η κύρια αιτία κατακράτησης νατρίου, με επακόλουθη διόγκωση όγκου και διαρροή περίσσειας υγρού στο διάμεσο ιστό3. Άλλες βιοχημικές αλλοιώσεις περιγράφηκαν επίσης στο INS, όπως αλλαγές στα επίπεδα προ- και αντιπηκτικών παραγόντων και αυξημένος αριθμός και συσσώρευση αιμοπεταλίων, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας [4].
Με βάση την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, τα παιδιά με INS ταξινομούνται ως ευαίσθητοι στα στεροειδή ασθενείς, που περιλαμβάνουν αυτούς με σπάνιες υποτροπές, συχνά υποτροπιάζοντες ή εξαρτώμενους από στεροειδή ασθενείς που παρουσιάζουν ευνοϊκή πρόγνωση ή ανθεκτικούς στα στεροειδή ασθενείς με δυσμενή πρόγνωση. στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η ιστοπαθολογία συνήθως αποκαλύπτει μια ελάχιστη μεταβολή της νόσου, η οποία χαρακτηρίζεται από τη φυσιολογική σπειραματική εμφάνιση στη μικροσκοπία φωτός και από ενδείξεις αλλοιώσεων των διεργασιών του ποδιού του ποδοκυττάρου στην ηλεκτρονική μικροσκοπία. εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση και διάμεση ίνωση μπορεί να εντοπιστούν σε περιπτώσεις ανθεκτικές στα στεροειδή [5,6].
Η παθογένεση του INS δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Εξαιρώντας τα γενετικά αίτια, η κύρια θεωρία για περιπτώσεις που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα περιλαμβάνει τη δυσλειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων, η οποία θα μεταπηδούσε στην παραγωγή ακόμα κακώς καθορισμένων παραγόντων διαπερατότητας που παρεμβαίνουν στην έκφραση ή/και τη λειτουργία βασικών πρωτεϊνών στο ποδοκύτταρο. ένοχοι της πρωτεϊνουρίας [7]. Οι υποψήφιοι για τους κυκλοφορούντες παράγοντες που επηρεάζουν τη σπειραματική διαπερατότητα περιλαμβάνουν το 4(ANGPTL4) τύπου αγγειοποιητίνης, την κυτοκίνη που μοιάζει με κορτικοτροφίνη-1 (CLC-1) και τον διαλυτό υποδοχέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου ουροκινάσης (suPAR) [1]. Το αραχιδονικό οξύ (AA) είναι ένα πολυακόρεστο λιπαρό οξύ μακράς αλυσίδας της ομάδας ωμέγα{10}}και αντιπροσωπεύει το 7 τοις εκατό έως το 10 τοις εκατό των συνολικών κυκλοφορούντων λιπαρών οξέων. είναι το δεύτερο πιο άφθονο ωμέγα-6 λιπαρό οξύ στο ανθρώπινο σώμα[8](Πίνακας 1), με το λινολεϊκό οξύ (LA) να είναι το πρώτο. Το AA συντίθεται ενδογενώς από το LA μέσω τριών σταδίων που διαμεσολαβούνται από δύο ένζυμα, την δεσατουράση και την ελονγκάση, και μπορεί επίσης να προέρχεται από τη διατροφή. Με τη σειρά του, το ΑΑ είναι ένα υπόστρωμα ελονγκασών για τη σύνθεση μακρύτερων λιπαρών οξέων της σειράς ωμέγα-6.
Το ΑΑ μεταβολίζεται από τρεις τύπους οξυγενασών: κυκλοοξυγενάση (COX), λιποξυγενάση (LOX) και κυτόχρωμα P450, οδηγώντας στη δημιουργία εικοσανοειδών, δηλαδή προσταγλανδινών, θρομβοξάνης, λευκοτριενίων και υδροξυεικοσατετραενοϊκών οξέων.
Τα επίπεδα ΑΑ στο αίμα δεν αντικατοπτρίζουν τις οδούς σύνθεσης και μεταβολισμού του (Εικόνα 1), καθώς διατηρούνται σταθερά, ακόμη και εις βάρος άλλων βιολογικών παραγόντων, όπως παρατηρείται σε ασθενείς με επιδερμόλυση bullosa 9], όπου, παρά τον μεγάλο αριθμό ενεργών Μεταβολίτες ΑΑ, το επίπεδο ΑΑ είναι συγκρίσιμο με αυτό των υγιών μαρτύρων. Αυτό το φαινόμενο έχει παρατηρηθεί σε αρκετές άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές, για παράδειγμα, την κυστική ίνωση [10], ακόμη και αν ο ακριβής μηχανισμός πίσω από αυτό είναι ασαφής.
Η ΑΑ εμπλέκεται σε διάφορες βιολογικές διεργασίες, είτε στην υγεία είτε στην ασθένεια. Εδώ, περιγράφουμε τον ρόλο του στο νεφρωσικό σύνδρομο από βιολογική και κλινική άποψη. Το AA επηρεάζει τη ρευστότητα και τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης και ρυθμίζει τη λειτουργία των αιμοπεταλίων και την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Επιπλέον, επηρεάζει τη σπειραματική και σωληναριακή λειτουργία, τη φυσιοπαθολογία των ποδοκυττάρων και τη διαδικασίανεφρώνίνωση. Αναφέρουμε επίσης λεπτομερώς τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ΑΑ και των κοινών φαρμάκων που συνταγογραφούνται για τη θεραπεία με INS. Τέλος, συζητείται ο ρόλος της διατροφικής ισορροπίας ΑΑ και οι διατροφικές πηγές της. Για αυτήν την ανασκόπηση, το PubMed (www.pubmed.gov, πρόσβαση στις 28 Φεβρουαρίου 2021) ήταν η μόνη πηγή των άρθρων. Δεν δόθηκε περιορισμός σχετικά με την ημερομηνία δημοσίευσης των άρθρων και χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: αραχιδονικό οξύ, μεταβολισμός αραχιδονικού οξέος, κυτταρική μεμβράνη, ανοσοποιητικό σύστημα, νεφρωσικό σύνδρομο, μεμβρανικός υποδοχέας, πήξη, αιμοπετάλια, οδός αραχιδονικού οξέος, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI φαρμακογονιδιωματική, κυκλοσπορίνη Α, τακρόλιμους,Νεφρική Νόσος, αραχιδονικό οξύ καινεφρό, ποδοκύτταρο, ποδοκύτταρο και αραχιδονικό οξύ, 20-HETE,20-HETE μεταβολισμός, νεφρικήίνωση, φαρμακογονιδιωματική SNI, CYP και όλες οι λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με τον βιολογικό μηχανισμό που αναφέρονται σε κάθε κεφάλαιο.
2. Ρευστότητα και διαπερατότητα κυτταρικής μεμβράνης Περιγράφηκε πρόσφατα ότι οι μεμβράνες των ερυθροκυττάρων ασθενών με INS διαφέρουν από αυτές των φυσιολογικών ατόμων, ιδιαίτερα λόγω της μειωμένης ρευστότητας της μεμβράνης [11].
Το ΑΑ είναι ένα από τα πιο άφθονα λιπαρά οξέα στην κυτταρική μεμβράνη, στο οποίο προσδίδει κινητικότητα και ευελιξία [12,13]. Η σύνθεση των λιπαρών οξέων καθορίζει το ιξώδες της διπλής στοιβάδας των λιπιδίων του κυττάρου και τη ρευστότητα της μεμβράνης, επηρεάζοντας έτσι άμεσα τη λειτουργία συγκεκριμένων πρωτεϊνών μεμβράνης, όπως, για παράδειγμα, εκείνων που εμπλέκονται στην κυτταρική φλεγμονώδη σηματοδότηση, δηλαδή το αντιγόνο 1 που σχετίζεται με τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων (LFA{{4 }}), το μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης 1 (ICAM-1) και ένα σύμπλεγμα διαφοροποίησης 2 (CD2) [12,13].
Όσον αφορά τη διαπερατότητα της μεμβράνης, το ΑΑ δρα στο φορτίο Ca2 συν κυτταρικό [10] με διπλό αποτέλεσμα: σε χαμηλές μικρομοριακές συγκεντρώσεις, αυξάνει τη δραστηριότητα Ca2 συν -ATPase, ενώ σε υψηλότερες συγκεντρώσεις μειώνει τη δραστηριότητα ATPase. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε μια μη ειδική και μη φυσιολογική ανασταλτική επίδραση στην υδρολυτική δράση της ΑΤΡάσης τύπου Ρ. Οι ΑΤΡάσες είναι μια υπεροικογένεια λιπιδικών αντλιών που εμπλέκονται, μεταξύ άλλων λειτουργιών, στην έκκριση και την απορρόφηση στονεφρόεπίπεδο; Αυτές οι αντλίες μπλοκάρονται από αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης C [14]. Το ΑΑ αυξάνει τη διαπερατότητα της μεμβράνης στο ασβέστιο, το οποίο είναι βασικός παράγοντας για την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων |15].
Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
Το AA μπορεί να δράσει στα κανάλια ιόντων είτε δεσμεύοντας είτε εισάγοντας μεταξύ τους τα μόρια της μεμβράνης, τροποποιώντας έτσι τις μηχανικές ιδιότητες της κυτταρικής μεμβράνης και διαμορφώνοντας τη λειτουργία του καναλιού [16]. Το AA έχει επίσης άμεση επίδραση σε πολλά κανάλια καλίου της μεμβράνης, είτε επιταχύνοντας τους αδρανοποίηση (ιδιαίτερα, τα κανάλια τύπου Α και τα κανάλια καθυστερημένου ανορθωτή) ή με την πρόκληση ενεργοποίησης καναλιών ανεξάρτητων από τάση μεγάλης αγωγιμότητας. Τα κανάλια καλίου της περιοχής δύο πόρων απενεργοποιούνται επίσης από την ΑΑ, σε αντίθεση με αυτό που συμβαίνει συνήθως με τα κλασικά φάρμακα αποκλεισμού διαύλων Κ 16]. Τα κανάλια δυναμικού παροδικού υποδοχέα (TPR) ενεργοποιούνται απευθείας από το ΑΑ και τους μεταβολίτες του που προέρχονται από τη λιποξυγενάση (LOX) [16] (δηλαδή,12-και τα 15-(S)-υδροϋπεροξυ εικοσατετραενοϊκά οξέα,{{12 }}και 15-(S)-υδροξυεικοσατετραενοϊκά οξέα και λευκοτριένιο Β4). Οι μεταβολίτες LOX μπορούν να ενεργοποιήσουν το κανάλι TPR λόγω της δομής τους που μιμείται τη δομή της καψαϊκίνης [17]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι επιδράσεις της ΑΑ και των μεταβολικών παραπροϊόντων της στην ισορροπία ασβεστίου και καλίου σε επίπεδο μεμβράνης έχουν υποτεθεί ότι αποτελούν τη βάση των μοριακών διαταραχών στο INS[6].
Όσον αφορά τη ρευστότητα της μεμβράνης, η λευκωματίνη είναι η κύρια πρωτεΐνη δέσμευσης λιπαρών οξέων στο εξωκυτταρικό υγρό, έχοντας επτά θέσεις δέσμευσης λιπαρών οξέων [18]. Η αλβουμίνη αυξάνει την απελευθέρωση ΑΑ από τις κυτταρικές μεμβράνες με τρόπο που εξαρτάται από τη συγκέντρωση, αλληλεπιδρώντας με τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης στην εξωκυτταρική επιφάνεια. Συγκεκριμένα, τα θετικά φορτισμένα υπολείμματα αργινίνης στις ή κοντά στις θέσεις δέσμευσης της αλβουμίνης για το LCFA αλληλεπιδρούν με το ΑΑ, προσδιορίζοντας την απελευθέρωσή του από τη φωσφολιπιδική στιβάδα19]. Έτσι, η λευκωματίνη μειώνει τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης των ενδοθηλιακών και κυκλοφορούντων κυττάρων στο νερό και τις μικρές διαλυμένες ουσίες [19]. Συμπερασματικά, η ποσότητα του ΑΑ στις κυτταρικές μεμβράνες ρυθμίζει αρκετές κυτταρικές λειτουργίες και όλοι οι παράγοντες που μεταβάλλουν την ποσότητα του ΑΑ στη μεμβράνη μπορεί να παίζουν σημαντικό παθογενετικό ρόλο στηννεφρική νόσο.
3. Συσσώρευση και πήξη αιμοπεταλίων Δύο από τις πιο δραστικές ενώσεις που σχετίζονται με τη λειτουργία των αιμοπεταλίων είναι η θρομβοξάνη και η προστακυκλίνη, και οι δύο μεταβολίτες της ΑΑ [20]. Το ΑΑ απελευθερώνεται από τη μεμβράνη των αιμοπεταλίων από τη φωσφολιπάση Α2(PLA2), η οποία υδρολύει τον δεσμό μεταξύ του δεύτερου λιπαρού οξέος των φωσφολιπιδίων και του μορίου της γλυκερίνης. Το απελευθερωμένο AA στη συνέχεια μεταβολίζεται από την κυκλοοξυγενάση [21], δημιουργώντας προσταγλανδίνη G2, και στη συνέχεια προσταγλανδίνη Η. Στη συνέχεια, μπορούν να λάβουν χώρα δύο διαφορετικές οδοί: η πρώτη, εντός των αιμοπεταλίων, οδηγεί στη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2 (TXA2) και στη συνέχεια Β, (TXB); το δεύτερο, μέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα, οδηγεί στη σύνθεση της προστακυκλίνης (PGl2) (Εικόνα 2).
Το TXA, διεγείρει την ενεργοποίηση και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, μέσω των υποδοχέων IIb 3 που δεσμεύουν το ινωδογόνο των αιμοπεταλίων [4]. Οι προστακυκλίνες, αντίθετα, αναστέλλουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων ενεργοποιώντας τους συζευγμένους με πρωτεΐνη G υποδοχείς στα αιμοπετάλια και στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Κατά τη σύνδεση με τον υποδοχέα της προστακυκλίνης, η PGI, επάγει την παραγωγή cAMP αδενυλοκυκλάσης, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων [22].
Υψηλότερη συχνότητα αυξημένης συσσώρευσης αιμοπεταλίων και θρομβοεμβολής έχει αναφερθεί στο νεφρωσικό σύνδρομο, σε σχέση με σταθερά αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου. και την απομάκρυνση των αναστολέων TXA [23]. Ο ακριβής μηχανισμός που βρίσκεται στη βάση αυτής της διαδικασίας είναι ακόμα άγνωστος, αλλά πιθανώς περιλαμβάνει μια αύξηση της PLA, δραστηριότητας, που σχετίζεται με ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης [24]. Επομένως, το αραχιδονικό οξύ, το οποίο είναι ο πρόδρομος της θρομβοξάνης, μπορεί να θεωρηθεί κρίσιμος παράγοντας στη διαδικασία πήξης που σχετίζεται με τα αιμοπετάλια.
Αξίζει να σημειωθεί ότι σε μια κλινική δοκιμή που στρατολόγησε έξι υγιείς άρρενες εθελοντές, οι οποίοι τράφηκαν για 50 ημέρες με δίαιτα που περιείχε 1,7 gr/ημέρα ΑΑ και έξι μάρτυρες, που τρέφονταν με δίαιτα που περιείχε 210 mg ΑΑ/ημέρα [20], Οι μέτριες προσλήψεις τροφών πλούσιων σε ΑΑ, όπως αυτές της πρώτης ομάδας, είχαν μόνο ήπιες επιδράσεις στην πήξη του αίματος, στη λειτουργία των αιμοπεταλίων και στη σύνθεση των λιπαρών οξέων των αιμοπεταλίων σε σύγκριση με τους ελέγχους. Οι συγγραφείς απέδωσαν την κακή αποτελεσματικότητα του συμπληρώματος αραχιδονικού οξέος στη μέτρια ποσότητα στην οποία χορηγήθηκε. Στα αιμοπετάλια, η PGH2 μεταβολίζεται σε θρομβοξάνη Α2, ενεργοποιώντας την πήξη και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, ενώ στα ενδοθηλιακά κύτταρα, παράγεται η προσταγλανδίνη 2 (PGI2), η οποία έχει αντιπηκτική δράση.
4. Ανοσοποιητικό σύστημα Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Rituximab στην τροποποίηση της πορείας του εξαρτώμενου από στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου υποδηλώνει ότι τα Β κύτταρα διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην παθογένεση του INS. Αυτό επιβεβαιώθηκε πρόσφατα από τις ενδείξεις παθολογικής αύξησης των Β κυττάρων μνήμης στο INS [25]. Επιπλέον, άλλες μελέτες έδειξαν μείωση των κυττάρων Treg [26], απορύθμιση των Τ-κυττάρων [27 λίτρα χαμηλότερα επίπεδα κυττάρων ΝΚ και ΝΚΤ και αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών κατά τη διάρκεια της πρωτεϊνουρίας [28,29]. Αυτές οι μελέτες επιβεβαιώνουν [1] ότι το ανοσοποιητικό σύστημα παίζει καθοριστικό ρόλο στο μη γενετικό INS και συγκεκριμένα στην απώλεια της λειτουργίας του σπειραματικού φραγμού, ενεργοποιώντας τη φλεγμονώδη διαδικασία κατά των ποδοκυττάρων.
Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ
Σε κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως τα λεμφοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα και τα μονοκύτταρα, το ΑΑ αποτελεί περίπου το 20 τοις εκατό των συνολικών λιπαρών οξέων, ενώ το EPA και το DHA αποτελούν το 1 τοις εκατό και το 2,5 τοις εκατό, αντίστοιχα [30]. Αναφέρθηκε ότι η από του στόματος χορήγηση ωμέγα-3 λιπαρών οξέων αλλάζει το πρότυπο παραγωγής εικοσανοειδών, αυξάνοντας την παραγωγή ρεσολβινών, επηρεάζοντας έτσι τη φαγοκυττάρωση, τη σηματοδότηση των Τ-κυττάρων και την ικανότητα παρουσίασης αντιγόνου. Αυτά τα αποτελέσματα φαίνεται να προκαλούνται σε επίπεδο μεμβράνης [30].
Η κατανομή της ΑΑ εντός των ενδοκυτταρικών δεξαμενών λιπιδίων σε φλεγμονώδη κύτταρα έχει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής εικοσανοειδών. Στην πραγματικότητα, μια δεξαμενή ΑΑ εντοπίστηκε στα τριγλυκερίδια των μαστοκυττάρων, των ηωσινόφιλων, των μονοκυττάρων και των αιμοπεταλίων [31].
Όταν ενεργοποιούνται τα φλεγμονώδη κύτταρα, η ΑΑ απελευθερώνεται από τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης στο κύτταρο και ενσωματώνεται εν μέρει στα ενδοκυτταρικά τριγλυκερίδια, έτοιμα να τροφοδοτήσουν ξανά τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης μετά το τέλος της κυτταρικής ενεργοποίησης [32].
Έτσι, οι μεταβολίτες ΑΑ μπορούν να δράσουν με διάφορους τρόπους στη δραστηριότητα των λεμφοκυττάρων, επηρεάζοντας τα επίπεδα φλεγμονής [32-34] (Πίνακας 2) και πιθανώς την πορεία του INS. Όσον αφορά τα Β, ΝΚ και Τ κύτταρα, οι κύριοι μεταβολίτες ΑΑ που εμπλέκονται είναι οι PGE2, LTB4 και TXA2: Η PGE παράγεται σχεδόν από όλα τα κύτταρα του σώματος [35]. Η εκκρινόμενη PGE, δρα με αυτοκρινικό ή παρακρινικό τρόπο μέσω των τεσσάρων συγγενών της συζευγμένων με πρωτεΐνη G υποδοχέων EP1 έως EP4 【36】. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων και των ΝΚ κυττάρων, καθώς και την παραγωγή IFN- και IL{12}} [37], δεσμεύοντας τους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας τους [38]. Η PGE2 αναστέλλει επίσης την ενεργοποίηση των Β-κυττάρων δευτερογενώς στη διέγερση Ι-4 με συγκεκριμένο τρόπο και ενισχύει την παραγωγή IgE και IgG1 [39].
Το LTB ασκεί πλειοτροπικές επιδράσεις στα λεμφοκύτταρα και ρυθμίζει την ανοσολογική απόκριση με δυναμικό τρόπο, εξαρτώμενο από τον κυτταρικό τύπο και το πλαίσιο: LTB, ενισχύει τη στρατολόγηση των Τ-κυττάρων, αναστέλλει τη δημιουργία de Moyo iTreg και αυξάνει την ιντερλευκίνη-17(IL{ {4}}) παραγωγή κυτοκίνης κατά τη διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων. Το LTB ρυθμίζει επίσης τη μετανάστευση διαφόρων τύπων κυττάρων που προέρχονται από λεμφοειδή με διαφορετικούς τρόπους που ποικίλλουν ανάλογα με τη νόσο και τον ιστό [A0]. Το TXA, ένα άλλο προϊόν του μεταβολισμού ΑΑ, αναστέλλει τον αφελή πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων και ασκεί αρκετές επιδράσεις στα ώριμα Τ λεμφοκύτταρα: αναστέλλει την αλληλεπίδραση των Τ-κυττάρων με τα δενδριτικά κύτταρα, αυξάνει τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τοπικά την κυτταροτοξική δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού [37]. Επιπλέον, τα ηωσινόφιλα, τα ιστιοκύτταρα, τα μακροφάγα, τα δενδριτικά κύτταρα και τα Th2 λεμφοκύτταρα έχουν υποδοχείς επιφανειακής μεμβράνης για μεταβολίτες που προέρχονται από αραχιδονικές, ειδικότερα για τα λευκοτριένια D4 και E της προσταγλανδίνης D2 κυστεϊνυλ και τη λιποξίνη A4[33], αλλά αυτά τα ευρήματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί. μέχρι στιγμής σε ασθενείς με ΕΝΣ. Η φαρμακολογική τροποποίηση των μεταβολιτών ΑΑ θα μπορούσε να μειώσει τη φλεγμονώδη βλάβη στο ποδοκύτταρο. Ο παθογενετικός ρόλος της ΑΑ υποστηρίζεται από το γεγονός ότι πρόσφατα χορηγήθηκαν φάρμακα για να στοχεύσουν τον μεταβολισμό της ΑΑ και να μειώσουνφλεγμονή των νεφρών[21,34]. Περιλαμβάνουν ασπιρίνη, νιμεσουλίδη, ισόβια, βαϊκελαΐνη και άλλα. Μερικά από αυτά βρίσκονται στα αρχικά στάδια ανάπτυξης γιανεφρικές παθήσειςόπως η διαβητική νεφροπάθεια, η σπειραματονεφρίτιδα και η ιδιοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια [34].
