Μέρος Ⅰ Διαγνωστική αξία αγγειογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων στη διαφορική διάγνωση της προεκλαμψίας

Αφηρημένη

Ο ορισμός της προεκλαμψίας αλλάζει. Ωστόσο, με την προσθήκη συμπτωμάτων οργάνων στην παρουσία υπέρτασης στην εγκυμοσύνη αντί να βασίζεται μόνο στην πρωτεϊνουρία, δεν έχει επιτευχθεί ακριβέστερη ανίχνευση γυναικών που διατρέχουν κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την προεκλαμψία. Αντίθετα, σύμφωνα με τους νέους ορισμούς του Αμερικανικού Κολλεγίου Μαιευτήρων και Γυναικολόγων και της Διεθνούς Εταιρείας για τη Μελέτη της Υπέρτασης στην Εγκυμοσύνη, περισσότερες γυναίκες ταξινομούνται ως προεκλαμπτικές, με τάση για ηπιότερη νόσο. Επιπλέον, αγγειογενετικοί και αντιαγγειογενετικοί παράγοντες έχουν αναδειχθεί ως βασικά εργαλεία για την πρόβλεψη και τη διάγνωση της προεκλαμψίας με υψηλή ακρίβεια. Εκτός από τις ρίζες τους στην παθοφυσιολογία της νόσου, έχουν αποδειχθεί αξιόπιστα εργαλεία για την πρόβλεψη και τη διάγνωση της νόσου. Επιπλέον, έχουν αξιολογηθεί 2 αποκοπές για το κλινικό περιβάλλον. Όπως φαίνεται στη Μελέτη Πρόβλεψης Βραχυπρόθεσμης Έκβασης σε Έγκυες Γυναίκες με ύποπτη Προεκλαμψία, στην αποκοπή της διαλυτής κινάσης τυροσίνης-1etoeplacental αυξητικού παράγοντα τύπου fms 38, η προεκλαμψία μπορεί να αποκλειστεί για 1 εβδομάδα με αρνητικό προγνωστική αξία 99,3 τοις εκατό (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης, 97,9e99,9) και κυριάρχησε με θετική προγνωστική αξία 36,7 τοις εκατό (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης, 28,4e45,7). Η διαγνωστική αποκοπή των 85 έχει αποδειχθεί ότι εντοπίζει με ακρίβεια γυναίκες με προεκλαμψία, με ευαισθησία έως και 88 τοις εκατό και ειδικότητα 99,5 τοις εκατό. Σε αυτήν την ανασκόπηση, τονίζουμε τον κεντρικό ρόλο των αγγειογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων στη διαφορική διάγνωση γυναικών που παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο της νόσου, όπως ασθενείς με χρόνια υπέρταση ή χρόνια νεφρική νόσο. Θα επικεντρωθούμε στην ικανότητά τους να προβλέπουν τις ανεπιθύμητες εκβάσεις του εμβρύου και της μητέρας που σχετίζονται με την προεκλαμψία. Αυτό είναι δυνατό μόνο όταν εξετάζεται κριτικά η εξέλιξη του ορισμού της «προεκλαμψίας». Δείχνουμε πώς οι αλλαγές σε αυτόν τον ορισμό διαμορφώνουν την κλινική μας εικόνα της πάθησης και πώς μπορούν να συμπεριληφθούν αγγειογόνοι και αντιαγγειογόνοι βιοδείκτες για την καλύτερη αναγνώριση των γυναικών που προορίζονται να αναπτύξουν ανεπιθύμητες εκβάσεις που σχετίζονται με την προεκλαμψία.

Λέξεις-κλειδιά

χρόνια υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσος, διαφορική διάγνωση προεκλαμψίας, προεκλαμψία, εγκυμοσύνη, sFlt-1/PlGF

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα αποτελέσματα του Cistanche και τι είναι το Cistanche

Η Εξέλιξη του Ορισμού της Προεκλαμψίας

Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>300 mg/24 ώρες ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη μεγαλύτερη από ή ίση με 30 mg/mmol) μετά από 20 εβδομάδες κύησης» είχε τη μεγαλύτερη επίδραση στην επιστημονική βιβλιογραφία τα τελευταία 20 χρόνια. Έτσι, μέχρι πρόσφατα, ο όρος Η «προεκλαμψία» υποδηλώνει «υπέρταση και πρωτεϊνουρία.» Αυτό είναι κρίσιμο να κατανοηθεί όταν διευκρινιστεί η επίδραση των αγγειογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων στη διαφορική διάγνωση της ΠΕ.

Η ικανότητα του ορισμού του χρυσού προτύπου να ανιχνεύει ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την προεκλαμψία

Η υπέρταση και η πρωτεϊνουρία είναι 2 κλινικά χαρακτηριστικά της ΠΕ και τα αποτελέσματα ενός πολύπλοκου παθοφυσιολογικού καταρράκτη. Ο στόχος κάθε ασκούμενου μαιευτήρα και μαιευτήρα είναι η έγκαιρη ανίχνευση των γυναικών που διατρέχουν κίνδυνο δυνητικά θανατηφόρων αρνητικών εκβάσεων στη μητέρα ή στο έμβρυο. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η καλύτερη πρακτική για την πρόβλεψη αυτών των δυσμενών εκβάσεων ήταν η χρήση του αντιπροσώπου «υπέρταση και πρωτεϊνουρία», εν μέρει επειδή είναι «βολικά στη μέτρηση» όπως το έθεσε ο James Roberts στη θεμελιώδη εργασία του. Εν τω μεταξύ, είναι ευρέως αποδεκτό ότι η «υπέρταση και πρωτεϊνουρία» έχουν χαμηλή θετική προγνωστική αξία (PPV) για την ανίχνευση σχετικών επιπλοκών. Ο Roberts έχει δείξει ότι το PPV της υπέρτασης και της πρωτεϊνουρίας για την ανίχνευση επιπλοκών που σχετίζονται με την PE είναι περίπου 20 τοις εκατό. Στη δημοσίευσή τους, οι Zhang et al5 δηλώνουν ότι η ΑΠ και η πρωτεϊνουρία δεν είναι αρκετά εξειδικευμένες για να ορίσουν αυτή τη διαταραχή. Επιπλέον, καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι μια υπερδιάγνωση θα αυξήσει την ευαισθησία με το κόστος της συμπερίληψης περισσότερων ψευδώς θετικών ατόμων (μειώνοντας την ειδικότητα) και στη συνέχεια την υπερβολική θεραπεία ασθενών στους οποίους τα μητρικά και περιγεννητικά αποτελέσματα θα είναι φυσιολογικά. Ως εκ τούτου, βλέπουν τον προσδιορισμό ενός καλού βιοδείκτη ως την «τελική λύση» για αυτό το πρόβλημα: «Ο δείκτης πρέπει να είναι ευαίσθητος και συγκεκριμένος στην παθοφυσιολογία αυτής της διαταραχής και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μοναδικό κριτήριο ή μαζί με την αρτηριακή πίεση και την πρωτεϊνουρία».

Herba Cistanche

Ο αντίκτυπος του νέου ορισμού της προεκλαμψίας στην έκβαση της εγκυμοσύνης

Στην πρόσφατη αναθεώρηση του ορισμού της προεκλαμψίας από το ISSHP, η PE ορίζεται ως η νέα εμφάνιση υπέρτασης συν συμπτώματα οργάνων, όπως ηπατική δυσλειτουργία, αιμόλυση, θρομβοπενία ή περιορισμός της ανάπτυξης του εμβρύου. Είναι αμφίβολο εάν αυτός ο νέος ορισμός αυξάνει την ειδικότητα και την PPV για τον καλύτερο εντοπισμό των γυναικών που διατρέχουν κίνδυνο δυσμενών εκβάσεων. Η ομάδα των Νικολαΐδων έδειξε πρόσφατα ότι ο νέος ορισμός από το ISSHP αύξησε τον αριθμό των γυναικών που διαγνώστηκαν με ΠΕ κατά περίπου 21 τοις εκατό και κατά 7 τοις εκατό όταν εφαρμόζεται ο νέος ορισμός ACOG. Ωστόσο, αυτό συνοδεύεται από μειωμένη σοβαρότητα των αποτελεσμάτων, όπως η ηλικία κύησης κατά τον τοκετό, το βάρος γέννησης, η γέννηση ενός νεογνού μικρής για την ηλικία κύησης (SGA) και ο περιγεννητικός θάνατος. Στην αναδρομική ανάλυσή τους, εστίασαν μόνο σε αυτά τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης και δεν κατέγραψαν περαιτέρω μητρικά και εμβρυϊκά ανεπιθύμητα συμβάντα. Τα ευρήματά τους, ωστόσο, συμφωνούν με άλλες δημοσιευμένες εργασίες που έκαναν τους νέους ορισμούς της PE και είχαν αντίκτυπο στο αποτέλεσμα. Οι Homer et al διαπίστωσαν ότι οι γυναίκες με πρωτεϊνουρική PE σε σύγκριση με εκείνες με μη πρωτεϊνουρική PE γεννήθηκαν νωρίτερα (36,7 [2,8] έναντι 37,3 [2,2] εβδομάδες κύησης), είχαν πιο συχνά σοβαρή υπέρταση (38,7 έναντι 29,7 τοις εκατό) και είχαν υψηλότερη συχνότητα περιγεννητικής θνησιμότητα (25,2/ 1000 έναντι 6,67/1000). Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μη πρωτεϊνουρική PE είναι μια πιο καλοήθης κατάσταση από την πρωτεϊνουρική PE. Ο Tochio et al ερεύνησε μια ομάδα 308 γυναικών στην Ιαπωνία. Η εφαρμογή του νέου ορισμού ISSHP αύξησε τον αριθμό των γυναικών που χαρακτηρίστηκαν ως προεκλαμπτικές κατά 155. Αυτό, ωστόσο, δεν παραλληλίστηκε με την αύξηση των δυσμενών εκβάσεων του εμβρύου ή της μητέρας. παρέμειναν περίπου αμετάβλητες (μητρικές ανεπιθύμητες ενέργειες [15,15 τοις εκατό έναντι 20 τοις εκατό ] και ανεπιθύμητες ενέργειες εμβρύου [17 τοις εκατό έναντι 13,3 τοις εκατό]). Ο Kallela et al διερεύνησε τον αντίκτυπο του νέου ορισμού σε μια μεγάλη κοόρτη εγκυμοσύνης στη Φινλανδία, όπου θα μπορούσαν επίσης να δείξουν αύξηση σε πρόσθετες διαγνώσεις PE, καθώς το 27,9 τοις εκατό των γυναικών που είχαν ταξινομηθεί προηγουμένως ως με υπέρταση κύησης χαρακτηρίστηκαν τώρα ως προεκλαμπτικές . Δεν καταγράφηκε αλλαγή στην έκβαση της εγκυμοσύνης σε αυτή τη μελέτη. Αυτό το πλήθος δημοσιεύσεων έδειξε ομοιόμορφα ότι το ποσοστό των γυναικών που ταξινομήθηκαν ως προεκλαμπτικές αυξήθηκε όταν χρησιμοποιούνται οι νέοι ορισμοί του ISSHP και του ACOG. Αυτό, ωστόσο, δεν παραλληλίζεται με την αύξηση των σοβαρών εκβάσεων σε αυτές τις γυναίκες.

Γενικές έννοιες για τη βελτίωση της πρόβλεψης δυσμενών εκβάσεων της προεκλαμψίας με αγγειογόνους και αντιαγγειογενείς παράγοντες

Το 2003, η ομάδα Karumanchi έθεσε το πιο ουσιαστικό ορόσημο στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ΠΕ. Πρώτα έδειξαν ότι οι γυναίκες με PE είχαν αυξημένη έκφραση του πλακούντα της διαλυτής κινάσης τυροσίνης που μοιάζει με fms-1 (sFlt-1) και μειωμένη έκφραση του αυξητικού παράγοντα πλακούντα (PlGF) και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Επιπλέον, έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις του sFlt-1 ήταν αυξημένες, ενώ του PlGF ήταν μειωμένες στο περιφερικό αίμα των γυναικών με PE. Ο βαθμός μεταβολής συσχετίζεται σε μια σχέση που μοιάζει με τη δόση των ανταποκρίσεων με τη σοβαρότητα της νόσου: όσο πιο απορρυθμισμένη είναι η έκφραση του πλακούντα και οι συγκεντρώσεις που κυκλοφορούν στο περιφερικό αίμα, τόσο πιο σοβαρή είναι η ασθένεια. Στην ίδια μελέτη παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα ενός πειράματος σε ζώα. Η αδενοϊική χορήγηση sFlt-1 σε έγκυους αρουραίους είχε ως αποτέλεσμα υπέρταση, πρωτεϊνουρία και σπειραματικές ενδοθηλίνες σε αυτά τα ζώα. Η επαγωγή προεκλαμπτικών χαρακτηριστικών από υψηλές συγκεντρώσεις sFlt-1 επιβεβαίωσε τον αιτιολογικό της ρόλο.

Οι VEGF, PlGF και sFlt-1 είναι αγγειογόνοι και αντιαγγειογενετικοί παράγοντες που παίζουν σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική και παθολογική αγγειογένεση, στο σχηματισμό και τη διατήρηση των δομών των αιμοφόρων αγγείων. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του VEGF και του δομικά εξαιρετικά ομόλογου PlGF και των υποδοχέων του, του υποδοχέα VEGF 1 (VEGR1 συνώνυμη κινάση τυροσίνης που μοιάζει με fms-1), Flt-1 και Flt-2, καθοδηγεί τη διαμεμβρανική σηματοδότηση αγγειογενετικών σημάτων. Στην εγκυμοσύνη, ωστόσο, μια εναλλακτική, διαλυτή παραλλαγή ματίσματος του VEGFR1 (sVEGFR-1 ή sFlt-1) συνδέεται με τον κυκλοφορούντα VEGF και PlGF και αναστέλλει τη σηματοδότηση στους δεσμευμένους στη μεμβράνη υποδοχείς, ασκώντας έτσι αντιαγγειογενετική δράση. Όταν οι συγκεντρώσεις του sFlt-1 είναι μαζικά αυξημένες, προκύπτει μειωμένη αγγειογενετική σηματοδότηση.

Τυποποιημένο Cistanche και ξηρό Cistanche

Διαγνωστικές αποκοπές για προεκλαμψία

Η ικανότητα των αγγειογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων, κυρίως της αναλογίας sFlt-1etoePlGF, να βοηθούν στην πρόβλεψη και τη διάγνωση της ΠΕ έχει πλέον αποδειχθεί σε πολλαπλές κλινικές μελέτες που ακολούθησαν το πρωτοποριακό έργο του Karumanchi. Μεταξύ άλλων, η ομάδα μας μπόρεσε να δείξει ότι η αναλογία sFlt-1 και PlGF είναι χρήσιμη για την πρόβλεψη και τη διάγνωση της PE. Την τελευταία δεκαετία, αξιολογήθηκαν διαφορετικές αυτοματοποιημένες αναλύσεις για sFlt-1 και PlGF και προσδιορίστηκαν οι κλινικές αποκοπές. Έχουμε δείξει ότι η αναλογία sFlt-1etoePlGF στο όριο 85 μπορεί να ανιχνεύσει PE σε<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.

Προγνωστικές αποκοπές για την προεκλαμψία

Η Πρόβλεψη της Βραχυπρόθεσμης Έκβασης σε Έγκυες Γυναίκες με ύποπτη Προεκλαμψία Μελέτη (PROGNOSIS) αξιολόγησε εάν η αναλογία sFlt-1etoePlGF μπορεί να αποκλείσει ή να αποκλείσει την ΠΕ σε γυναίκες με υποψία PE μεταξύ 24 0/7 και 36 6/7 εβδομάδες κύησης. Σε αυτή τη μεγάλη προοπτική πολυκεντρική μελέτη, συνολικά 1273 ασθενείς εγγράφηκαν σε 30 διεθνείς τοποθεσίες μελέτης. Ήταν επιλέξιμοι για εγγραφή εάν είχαν είτε νέα έναρξη υπέρτασης ή νέα έναρξη πρωτεϊνουρίας ή 1 ή περισσότερα σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά της ΠΕ, όπως πονοκέφαλος, επιγαστραλγία, υπερβολικό οίδημα, σοβαρό οίδημα, οπτικές διαταραχές, ξαφνική αύξηση βάρους , ή ένα παθολογικό Doppler της μητριαίας αρτηρίας (δείκτης αντίστασης των μητριαίων αρτηριών<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >Το 38 για να κριθεί στο PE μέσα στις επόμενες 4 εβδομάδες ήταν 36,7 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 28.4-45.7), που αντιστοιχεί σε μια ευαισθησία 66,2 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 54.0-77. {13}}) και ειδικότητα 83,1 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 79,4e86.3). Έτσι, το PROGNOSIS μπόρεσε να δείξει ότι η αναλογία sFlt-1etoePlGF μπορεί να αποκλείσει τη νόσο για 1 εβδομάδα σε γυναίκες που παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο με υψηλό NPV. Μια αναλογία sFlt- 1etoePlGF 38 και άνω είναι ενδεικτική της ανάπτυξης PE μέσα στις επόμενες 4 εβδομάδες, με PPV 36,7 τοις εκατό .

Οι Sovio et al αξιολόγησαν την αναλογία sFlt-1- προς-PlGF σε μη επιλεγμένες άτοκες γυναίκες σε διαφορετικές ηλικίες κύησης και ομάδες εκ των προτέρων κινδύνου: Στην ομάδα χαμηλού κινδύνου, η αναλογία sFlt-1-προς-PlGF ήταν 38 στις 28 εβδομάδες απέδωσε PPV 33,3 τοις εκατό και NPV 99,5 τοις εκατό . Έτσι, η αποκοπή της αναλογίας 38 είναι επίσης εφικτή για να αποκλειστεί η πάθηση σε γυναίκες χαμηλού κινδύνου. Τα στοιχεία για την απόδοση των αγγειογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων ήταν περιορισμένα για δίδυμες κυήσεις. Πρόσφατα, οι Binder et al έδειξαν τη δυνατότητα εφαρμογής του διαχωρισμού των 38 για τον αποκλεισμό τοκετού λόγω PE σε δίδυμες κυήσεις για 1 και 2 εβδομάδες σε NPV 98,8 τοις εκατό και 96,4 τοις εκατό, αντίστοιχα.

Μετά από μεμονωμένες μετρήσεις, οι επαναλαμβανόμενες μετρήσεις είναι σημαντικές: ασθενείς με δέλτα μεταξύ 2 μετρήσεων με διαφορά 2 και 3 εβδομάδων έχουν υψηλότερο κίνδυνο ΠΕ. Στην ομάδα των γυναικών που τελικά ανέπτυξαν PE, ο μέσος όρος δέλτα της αναλογίας sFlt-1-προς-PlGF εντός 2 εβδομάδων ήταν 31,2 (διατεταρτημόριο εύρος [IQR], 6,48e62,36), ενώ στην ομάδα των ασθενών που δεν ανέπτυξε PE στο τέλος, ήταν 1,45 (IQR e0,12 έως 9,41).

Ένα πλήθος μελετών έχει αξιολογήσει τα όρια των 38 και 85. Ο Πίνακας συνοψίζει τις μελέτες που αξιολόγησαν αυτές τις αποκοπές σε διαφορετικά κλινικά περιβάλλοντα και με διαφορετικά συστήματα ανάλυσης.

Εκχύλισμα Cistanche

Αναφορά

1. London Journal of Medicine: μηνιαίο αρχείο των ιατρικών επιστημών. Λονδίνο, Αγγλία: Taylor, Walton, & Maberly; 1984.

2. Brown ΜΑ, Magee LA, Kenny LC, et al. Οι υπερτασικές διαταραχές της εγκυμοσύνης: ταξινόμηση ISSHP, διάγνωση & συστάσεις διαχείρισης για τη διεθνή πρακτική. Υπέρταση εγκυμοσύνης 2018; 13:291–310.

3. Chesley LC. Αρτηριακή πίεση, οίδημα και πρωτεϊνουρία στην εγκυμοσύνη. 1. Ιστορικές εξελίξεις. Prog Clin Biol Res 1976; 7:19-66.

4. Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για την Υψηλή Αρτηριακή Πίεση. Έκθεση της Ομάδας Εργασίας του Εθνικού Προγράμματος Εκπαίδευσης για την Υψηλή Αρτηριακή Πίεση για την υψηλή αρτηριακή πίεση στην εγκυμοσύνη. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: S1–22.

5. The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins — Obstetrics. Πρακτικό Δελτίο ACOG αρ. 33: διάγνωση και διαχείριση προεκλαμψίας και εκλαμψίας: Μαιευτική & Γυναικολογία. 2002.

6. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Πρόβλεψη ανεπιθύμητων εκβάσεων με κοινούς ορισμούς της υπέρτασης στην εγκυμοσύνη. Obstet Gynecol 2001;97:261–7.

7. Khan N, Andrade W, De Castro HD, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Επίδραση των νέων ορισμών της προεκλαμψίας στη συχνότητα εμφάνισης και την απόδοση του προσυμπτωματικού ελέγχου πρώτου τριμήνου. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 55:50–7.

8. Homer CSE, Brown MA, Mangos G, Davis GK. Μη πρωτεϊνουρική προεκλαμψία: ένας νέος δείκτης κινδύνου σε γυναίκες με υπέρταση κύησης. J Hypertens 2008; 26:295-302.

9. Tochio A, Obata S, Saigusa Y, Shindo R, Miyagi E, Aoki S. Η προεκλαμψία χωρίς πρωτεϊνουρία οδηγεί σε διαφορετικά αποτελέσματα εγκυμοσύνης από την προεκλαμψία με πρωτεϊνουρία; J Obstet Gynaecol Res 2019; 45:1576–83.

10. Kallela J, Jääskeläinen Τ, Kortelainen Ε, et αϊ. Η διάγνωση της προεκλαμψίας χρησιμοποιώντας δύο αναθεωρημένες ταξινομήσεις στην κοόρτη της Φινλανδικής Προεκλαμψίας Κοινοπραξίας (FINNPEC). BMC Pregnancy Childbirth 2016; 16:221.

11. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et αϊ. Κυκλοφορούν αγγειογενετικοί παράγοντες και κίνδυνος προεκλαμψίας. N Engl J Med 2004; 350:672-83.

12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Η περίσσεια διαλυτής πλακούντα διαλυτής κινάσης τυροσίνης 1 (sFlt1) που μοιάζει με fms μπορεί να συμβάλει σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, υπέρταση και πρωτεϊνουρία στην προεκλαμψία. J Clin Invest 2003; 111:649–58.

13. Karumanchi SA, Stillman IE. In vivo μοντέλο προεκλαμψίας αρουραίου. Methods Mol Med 2006; 122:393–9.

14. Verlohren S, Stepan H, Dechend R. Αγγειογόνοι αυξητικοί παράγοντες στη διάγνωση και πρόβλεψη της προεκλαμψίας. Clin Sci (Λονδίνο) 2012; 122:43–52.

15. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa Τ, et al. Μια προοπτική μελέτη κοόρτης της αξίας των μητρικών συγκεντρώσεων αγγειογενετικών και αντι-αγγειογενετικών παραγόντων στο πλάσμα στην αρχή της εγκυμοσύνης και στα μέσα του τριμήνου για την αναγνώριση ασθενών που προορίζονται να αναπτύξουν προεκλαμψία. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:1021–38.

16. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et αϊ. Μια διαχρονική μελέτη αγγειογενετικών (πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας) και αντι-αγγειογενών (διαλυτή ενδογλίνη και διαλυτός υποδοχέας αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα-1) παραγόντων σε φυσιολογική εγκυμοσύνη και σε ασθενείς που προορίζονται να αναπτύξουν προεκλαμψία και να γεννήσουν ένα μικρό νεογνό για την ηλικία κύησης. J Matern Fetal Neonatal Med 2008; 21:9–23.

17. Espinoza J, Romero R, Nien JK, et αϊ. Προσδιορισμός ασθενών σε κίνδυνο για πρώιμη έναρξη ή/και σοβαρή προεκλαμψία με τη χρήση ταχυμετρίας Doppler αρτηρίας της μήτρας και αυξητικού παράγοντα πλακούντα. Am J Obstet Gynecol 2007;196: 326.e1–13.

18. Chaiworapongsa Τ, Romero R, Savasan ZA, et αϊ. Οι συγκεντρώσεις αγγειογενετικών/αντιαγγειογενετικών παραγόντων στο πλάσμα της μητέρας έχουν προγνωστική αξία σε ασθενείς που παρουσιάζονται στην περιοχή μαιευτικής διαλογής με υποψία προεκλαμψίας. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:1187–207.

19. Levine RJ, Qian C, Maynard SE, Yu KF, Epstein FH, Karumanchi SA. Συγκέντρωση sFlt1 ορού κατά τη διάρκεια της προεκλαμψίας και της αρτηριακής πίεσης στο μέσο του τριμήνου σε υγιείς άτοκες γυναίκες. Am J Obstet Gynecol 2006;194: 1034–41.

20. Levine RJ, Lam C, Qian C, et αϊ. Διαλυτή ενδογλίνη και άλλοι κυκλοφορούντα αντιαγγειογενετικοί παράγοντες στην προεκλαμψία. N Engl J Med 2006; 355:992-1005.

21. Verlohren S, Galindo Α, Schlembach D, et al. Μια αυτοματοποιημένη μέθοδος για τον προσδιορισμό της αναλογίας sFlt-1/PIGF στην εκτίμηση της προεκλαμψίας. Am J Obstet Gynecol 2010;202:161. ε1–11.

22. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire Ο, et al. Νέες τιμές αποκοπής ειδικές για τη φάση κύησης για τη χρήση της διαλυτής κινάσης τυροσίνης-1/αναλογίας αυξητικού παράγοντα πλακούντα τύπου fms ως διαγνωστική εξέταση για προεκλαμψία. Υπέρταση 2014; 63: 346-52.

23. Ohkuchi Α, Hirashima C, Suzuki Η, et al. Αξιολόγηση μιας νέας και αυτοματοποιημένης ανοσοδοκιμασίας ηλεκτροχημιφωταύγειας για επίπεδα sFlt-1 και PlGF στο πλάσμα σε γυναίκες με προεκλαμψία. Hypertens Res 2010; 33:422-7.

24. Hirashima C, Ohkuchi Α, Arai F, et al. Καθορισμός τιμών αναφοράς τόσο για τη συνολική διαλυτή κινάση τυροσίνης 1 παρόμοια με fms όσο και για τον ελεύθερο αυξητικό παράγοντα πλακούντα σε έγκυες γυναίκες. Hypertens Res 2005; 28:727-32.

25. Villa PM, Hämäläinen E, Mäki A, et al. Αγγειοενεργοί παράγοντες για την πρόβλεψη της πρώιμης και όψιμης έναρξης προεκλαμψίας σε μια ομάδα υψηλού κινδύνου. BMC Pregnancy Childbirth 2013; 13: 110.

26. Dröge LA, Höller A, Ehrlich L, Verlohren S, Henrich W, Perschel FH. Διάγνωση προεκλαμψίας και περιορισμού της ανάπτυξης του εμβρύου με την αναλογία sFlt-1/PlGF: διαγνωστική ακρίβεια της αυτοματοποιημένης ανοσοδοκιμασίας Kryptor. Υπέρταση εγκυμοσύνης 2017; 8:31–6.

27. Stepan H, Hund M, Dilba P, Sillman J, Schlembach D. Ανοσοδοκιμασίες Elecsys και Kryptor για τη μέτρηση του sFlt-1 και του PlGF για την υποβοήθηση της διάγνωσης της προεκλαμψίας: είναι συγκρίσιμες; Clin Chem Lab Med 2019, 57: 1339–48.

28. McCarthy FP, Gill C, Seed PT, Bramham K, Chappell LC, Shennan AH. Σύγκριση τριών εμπορικά διαθέσιμων τεστ με βάση τον αυξητικό παράγοντα πλακούντα σε γυναίκες με υποψία πρόωρης προεκλαμψίας: η μελέτη COMPARE. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 53:62–7.

29. Schiettecatte J, Russcher Η, Anckaert Ε, et αϊ. Πολυκεντρική αξιολόγηση των πρώτων αυτοματοποιημένων αναλύσεων Elecsys sFlt-1 και PlGF σε φυσιολογικές εγκυμοσύνες και προεκλαμψία. Clin Biochem 2010; 43:768-70.

30. Zeisler Η, Llurba Ε, Chantraine F, et αϊ. Προγνωστική αξία της αναλογίας sFlt-1:PlGF σε γυναίκες με υποψία προεκλαμψίας. N Engl J Med 2016;374:13–22.

31. Zeisler Η, Llurba Ε, Chantraine FJ, et αϊ. Αναλογία διαλυτών μορφών κινάσης τυροσίνης-1 προς αυξητικό παράγοντα πλακούντα: αποκλεισμός της προεκλαμψίας για έως και 4 εβδομάδες και αξία επανεξέτασης. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 53:367–75.

32. Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Hund M, Charnock-Jones DS, Smith GCS. Πρόβλεψη προεκλαμψίας χρησιμοποιώντας τη διαλυτή κινάση τυροσίνης 1 που μοιάζει με fms προς αναλογία αυξητικού παράγοντα πλακούντα: μια προοπτική μελέτη κοόρτης μη επιλεγμένων άτοκων γυναικών. Υπέρταση 2017; 69:731–8.

33. Dröge L, Herraìz I, Zeisler Η, et αϊ. Αναλογία μητρικού ορού sFlt-1/PlGF σε δίδυμες κυήσεις με και χωρίς προεκλαμψία σε σύγκριση με μονήρεις κυήσεις. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45:286–93.

34. Binder J, Palmrich Ρ, Pateisky Ρ, et αϊ. Η προγνωστική αξία των αγγειογενετικών δεικτών σε δίδυμες κυήσεις για την πρόβλεψη του τοκετού λόγω μητρικών επιπλοκών προεκλαμψίας. Υπέρταση 2020; 76:176-83.

35. Bian X, Biswas Α, Huang Χ, et αϊ. Βραχυπρόθεσμη πρόβλεψη δυσμενών εκβάσεων χρησιμοποιώντας την αναλογία sFlt-1 (διαλυτή κινάση τυροσίνης παρόμοια με fms)/PlGF (πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας) σε Ασιάτισσες με ύποπτη προεκλαμψία. Υπέρταση 2019; 74:164-72.

36. Dragan I, Wright D, Fiolna M, Leipold G, Nicolaides KH. Ανάπτυξη προεκλαμψίας εντός 4 εβδομάδων από την αναλογία sFlt-1/PlGF > 38: σύγκριση της απόδοσης σε 31-34 έναντι 35-37 εβδομάδων κύησης. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;49:209–12.

37. Cerdeira AS, O'Sullivan J, Ohuma ΕΟ, et al. Τυχαιοποιημένη παρεμβατική μελέτη για την πρόβλεψη προεκλαμψίας/εκλαμψίας σε γυναίκες με υποψία προεκλαμψίας: INSPIRE. Υπέρταση 2019; 74:983–90.

38. Huhn ΕΑ, Kreienbühl Α, Hoffmann Ι, et αϊ. Διαγνωστική ακρίβεια διαφορετικών τιμών διαλυτής κινάσης τυροσίνης 1 που μοιάζει με fms και τιμών αποκοπής του αυξητικού παράγοντα πλακούντα στην αξιολόγηση της πρόωρης και της προεκλαμψίας: μια μελέτη περίπτωσης-μάρτυρα που ταιριάζει με την ηλικία κύησης. Front Med (Λωζάνη) 2018; 5:325.

39. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, Thadhani R, Karumanchi SA, Rana S. KRYPTOR-automated angiogenic factor assays and risk of preeclampsia-σχετιζόμενες ανεπιθύμητες εκβάσεις. Hypertens Pregnancy 2016; 35:330-45.

40. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, et al. Αγγειογόνοι παράγοντες και κίνδυνος ανεπιθύμητων εκβάσεων σε γυναίκες με υποψία προεκλαμψίας. Κυκλοφορία 2012; 125:911–9.