Μέρος Ⅱ: Καταλυτικά αντιοξειδωτικά στο νεφρό
Apr 19, 2023
Καταλυτικά Αντιοξειδωτικά
Η περίσσεια ROS προκαλεί οξειδωτική βλάβη στις κυτταρικές δομές μέσω μιας ανισορροπίας στην οξειδωτική-αντιοξειδωτική κατάσταση. Ως εκ τούτου, τα αντιοξειδωτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν θεραπευτικά για την αποκατάσταση της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής και της απομάκρυνσης των ROS. Ορισμένα εξωγενή, φυσικά αντιοξειδωτικά έχουν αποδειχθεί ανεπιτυχείς θεραπευτικές στρατηγικές λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής, του μεγάλου μεγέθους, της αντιγονικότητας και του υψηλού κόστους κατασκευής τους με αποτέλεσμα τη χαμηλή κυτταρική διαπερατότητα. Τα καταλυτικά αντιοξειδωτικά έχουν προσελκύσει την προσοχή των ειδικών στη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με το ROS. Πολλά καταλυτικά αντιοξειδωτικά έχουν σχεδιαστεί και αναπτυχθεί με βάση τη δομή της ενεργού θέσης των φυσικών αντιοξειδωτικών ενζύμων. Έτσι, έχει αποδειχθεί ότι έχουν δραστηριότητα SOD, δράση μείωσης ONOO, δραστηριότητα CAT και δραστηριότητα GPx.
Τα καταλυτικά αντιοξειδωτικά μπορούν να ταξινομηθούν σε ανεξάρτητα καταλυτικά αντιοξειδωτικά (ICA) και εξαρτώμενα από συμπαράγοντα καταλυτικά αντιοξειδωτικά (DCAs) ανάλογα με τον καταλυτικό τρόπο δράσης τους. Τα ICA δεν απαιτούν πρόσθετες ενώσεις για την αποσύνθεση των ROS/RNS. Τα αντιπροσωπευτικά ICA είναι μιμητικά SOD και CAT. Τα ιόντα μετάλλων χαμηλού σθένους σε αυτά τα ένζυμα μειώνουν το Ο2- και τα ιόντα μετάλλου υψηλού σθένους που σχηματίζονται με αυτόν τον τρόπο οξειδώνουν το δεύτερο μόριο της τοξίνης. Τα DCA απαιτούν τη βοήθεια άλλων συμπαραγόντων για να ολοκληρωθεί ο πλήρης καταλυτικός κύκλος. Οι μιμήσεις GPx και Prx είναι αντιπροσωπευτικές DCA που απαιτούν GSH και Trx, αντίστοιχα, για τη μείωση του H2O2στον Χ2Τα καταλυτικά αντιοξειδωτικά O. είναι μια ειδική κατηγορία οργανομεταλλικών συμπλεγμάτων που είναι μιμητικά SOD, CAT ή GPx που αποτοξινώνουν ένα ευρύ φάσμα ROS.
Καταλυτικά Αντιοξειδωτικά όπως SOD και CAT Mimic
Το SOD είναι μια πανταχού παρούσα μεταλλοπρωτεΐνη που χρησιμεύει ως πρώτη γραμμή άμυνας ενάντια στο ROS διασπώντας το O2- στο Χ2O2και μοριακό οξυγόνο. Δεδομένου ότι η αίμη είναι μια φυσική μεταλλοπορφυρίνη, η σιδερένια πορφυρίνη fem -4- pyp5 plus ήταν η πρώτη ένωση που προτάθηκε ως μιμητικό SOD στα τέλη της δεκαετίας του 1970. Ωστόσο, τα σύμπλοκα μαγγανίου (Mn) εξακολουθούν να είναι τα πιο σταθερά και πιθανά μιμητικά SOD. Τα τρέχοντα μιμητικά Mn-sod είναι κυρίως κυκλικές πολυαμίνες Mn, πορφυρίνες Mn και Fe, Mn selen και μη μεταλλικές ενώσεις όπως νιτρίδια και οξείδια του αζώτου. Μεταξύ των γνωστών συνθετικών ενώσεων, τα οξείδια του νιτρόνου και του αζώτου δεν μπορούν να καταλύσουν την απομάκρυνση του Ο.2-, αλλά μπορούν να αντιδράσουν με την ΟΝΟΟ-.
1. Μακροκυκλικό
Ο μακροκυκλικός δακτύλιος περιέχει ένα άτομο μαγγανίου ζευγαρωμένο με πέντε προσδέματα αζώτου. Riley et al. σχεδίασε την κυκλική πολυαμίνη Mn(II), ένα βελτιστοποιημένο μιμητικό SOD (M40403, M series από την Metaphore Pharmaceuticals). Το M40403 είναι ένα σταθερό, χαμηλού μοριακού βάρους, μη πεπτιδικό μόριο που περιέχει μαγγάνιο με λειτουργία και αποτελεσματικότητα παρόμοια με τα φυσικά ένζυμα SOD. Ο πεντασθενής συντονισμός επιτρέπει στο Mn να συμμετέχει μόνο στη μεταφορά ενός ηλεκτρονίου, γεγονός που καθιστά την ένωση ειδική για το Ο2-- scavenging, όπως scavenging H2O2ή ONOO- απαιτεί διπλή μεταφορά ηλεκτρονίων. Στους νεφρούς, μόνο μία μελέτη έδειξε ότι το M40403 προστατεύει από την επαγόμενη από τη γενταμυκίνη AKI αναστέλλοντας το σχηματισμό νιτροτυροσίνης και την ενεργοποίηση της πολυ (ADP ριβόζης) συνθετάσης.
Κάντε κλικ εδώ για να λάβετετα οφέλη του Cistanche για τα νεφρά
2. Mn πορφυρίνες
Οι μεταλλοπορφυρίνες είναι διαπερατά από κύτταρα, οξειδοαναγωγικά ενεργά καταλυτικά αντιοξειδωτικά που έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικοί καταλύτες για πολλές αντιδράσεις οξειδοαναγωγής όπως μιμείται το SOD. Οι περισσότερες μεταλλοπορφυρίνες έχουν συντονισμό σιδήρου ή μαγγανίου στους τέσσερις συνδέτες του άξονα του αζώτου. Οι mn πορφυρίνες (MnPs) είναι οι πιο ισχυροί μιμητές Mn-sod και έχουν βελτιστοποιηθεί για συσσώρευση στα μιτοχόνδρια, όπου δρουν παρόμοια με την καταλυτική θέση του Mn-SOD. Τα ανάλογα μεσο-υποκατεστημένης μεταλλοπορφυρίνης διαθέτουν ποικίλους βαθμούς δραστικότητας SOD, καθαρό φορτίο και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες. Γενικά, οι μεταλλοπορφυρίνες με υψηλότερη δραστικότητα SOD έχουν υψηλότερη δραστικότητα CAT, ενώ τα ανάλογα SOD έχουν λιγότερο από το 1 τοις εκατό της φυσικής δραστηριότητας CAT.
Το τμήμα Mn του μιμητικού SOD μειώνεται εναλλάξ και οξειδώνεται σε μια αντίδραση μεταλλαξογένεσης με O2- που αλλάζει την κατάσταση σθένους από Mn(III) σε Mn(II), πολύ παρόμοια με το φυσικό SOD. η διαδικασία απομίμησης O2-των MnPs αποτελείται από δύο στάδια στα οποία το κέντρο του Mn αλλάζει μεταξύ Mn(III) και Mn(II) εναλλάσσεται μεταξύ Mn(II). Στο πρώτο βήμα, το Mn(III) μειώνεται με την αναγωγή του O2-για να δημιουργηθούν Mn(II) και O2, το οποίο θεωρείται το στάδιο περιορισμού του ρυθμού. Το δεύτερο βήμα είναι η οξείδωση του Mn(II) με O2- για τη δημιουργία H2O2 και την αναγέννηση της Mn(III) πορφυρίνης. Αυτός ο καταλυτικός κύκλος ρυθμίζεται σαφώς από το δυναμικό οξειδοαναγωγής των μεταλλικών θέσεων. η αντιοξειδωτική αποτελεσματικότητα των MnPs in vivo εξαρτάται από τη βιοδιαθεσιμότητά τους, π.χ. κατανομή στους ιστούς, την κυτταρική και υποκυτταρική κατανομή, και τη φύση των n-πυριδυλικών υποκαταστατών, που μπορούν να τροποποιήσουν το φορτίο, το μέγεθος, το σχήμα και τη λιποφιλικότητα τους.
Μιμητικά SOD που βασίζονται σε Mnp σχεδιάστηκαν για να προσομοιώνουν την κινητική και τη θερμοδυναμική των ενζύμων SOD κατά τη διάρκεια της κατάλυσης του καταβολισμού Ο2-. Από τότε που ο Irwin Fridovich ανέπτυξε για πρώτη φορά MnP ως πιθανά μιμητικά SOD το 1994, μια ποικιλία MnPs έχει συντεθεί ως κυτταρικοί ρυθμιστές οξειδοαναγωγής. Οι πρώτες ενώσεις μολύβδου με βάση το MnP ήταν η κατιονική πορφυρίνη Mn(III) σε τετραγωνική (Ν-μεθυλπυριδίνιο-2-υλ) πορφυρίνη (MnTM-2-PyP5 plus, AEOL10112), καθώς και το Mn(III) σε τετραγωνική (Ν-μεθυλπυριδίνιο-4-υλ) πορφυρίνη (MnTM-4-PyP5 plus) και την ανιονική πορφυρίνη Mn(III) σε τετραγωνική (4-βενζοϊκό οξύ) πορφυρίνη (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (σειρά AEOL από την Aeolus Pharmaceuticals). Στο επόμενο βήμα της ανάπτυξης φαρμάκου, το ανάλογο αιθυλίου Mn(III) Meso-tetrakis(n-αιθυλοπυριδιν-2-υλ)πορφυρίνη (MnTE-2-PyP5 plus, AEOL10113, BMX-010) ήταν συντίθεται. Σε σύγκριση με το MnTM-2-PyP5 plus, το MnTE-2-PyP5 plus έχει μεγαλύτερο όγκο, γεγονός που μειώνει την αλληλεπίδρασή του με τα νουκλεϊκά οξέα και συνεπώς την τοξικότητά του. Έτσι, το MnTE-2-PyP5 plus γίνεται ένα αποτελεσματικό συνθετικό μιμητικό SOD και ένας αποτελεσματικός καθαριστής ONOO. Mn(III) μεσο-τετράκης(1,3-διαιθυλιμιδαζολ-2-υλ)πορφυρίνη (MnTDE{ {34}}ImP5 plus , AEOL 10150) είναι δομικά διαφορετικό από το MnTE-2-PyP5 plus με αντικατάσταση πλευρικής αλυσίδας ιμιδαζόλης. Το MnTDE -2-ImP5 plus έχει παρόμοια κινητική και θερμοδυναμική με το MnTE-2-PyP5 , αλλά είναι μεγαλύτερο και επομένως έχει διαφορετική βιοδιαθεσιμότητα.
Μεταγενέστεροι ερευνητές επιβεβαίωσαν τη σχέση μεταξύ της λιποφιλικότητας του MnP και της βιολογικής του δραστηριότητας. Τα πιο λιπόφιλα μιμητικά SOD ήταν αποτελεσματικά σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις, ενώ τα λιγότερο λιπόφιλα μιμητικά SOD ήταν αποτελεσματικά μόνο σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από 10 μΜ. Επομένως, το επόμενο στάδιο ανάπτυξης του φαρμάκου MnP είναι η αύξηση της λιποφιλικότητας για την παραγωγή Mn(III) μεσοτετραμερών (n-n-εξυλπυριδιν-2-υλ)πορφυρινών (mntnhexx -2-PyP5 plus) και η μείωση της τοξικότητας ενώ διατηρείται η λιποφιλικότητα για την παραγωγή Mn(III) μεσο-τετραμερών (n-n-βουτοξυ αιθυλοπυριδιν-2-υλ)πορφυρινών (mntnbye -2- PyP5 plus, BMX-001).MnTnHex{{14 }}Το PyP5 plus έχει λάβει μεγάλη προσοχή επειδή είναι σημαντικά πιο λιπόφιλο από το MnTE-2-PyP5 plus ενώ έχει την ίδια καταλυτική δραστηριότητα προς το O2- και το ONOO-. Λόγω της ισχυρής λιποφιλικότητας του, το MnTnHex-2-PyP5 plus κατανέμεται σε όλα τα όργανα στο υψηλότερο επίπεδο και συσσωρεύεται στα μιτοχόνδρια καλύτερα από τα περισσότερα άλλα ανάλογα. Η τοξικότητά του μειώνεται επίσης λόγω των μικκυλιακών ιδιοτήτων του. Το MnTnHex-PyP5 plus έχει καλύτερες θεραπευτικές επιλογές από το MnTE-2-PyP5 plus λόγω της υψηλής βιοδιαθεσιμότητάς του. Μέχρι σήμερα, πολλά MnP, συμπεριλαμβανομένων των MnTE-2-PyP5 plus και MnTnbuoy -2- pyp5 plus , δοκιμάζονται σε κλινικές δοκιμές για καρκίνο και μη καρκινικές ασθένειες.
Αρκετά κατιονικά MnPs έχουν μελετηθεί σε διάφορα μοντέλα νεφρικής βλάβης. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει ότι το MnTM-4-PyP5 plus εξασθενεί τη σωληναριδική διάμεση βλάβη σε τραυματισμό I/R αναστέλλοντας την απόπτωση και τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Park et al. απέδειξε ότι η μακροχρόνια χορήγηση MnTM-4-PyP5 συν βελτίωσε τη νεφρική ίνωση. Στη συνέχεια, οι ίδιοι ερευνητές κατέδειξαν τον επαναπροστατευτικό μηχανισμό του MnTM-4-PyP5 plus χρησιμοποιώντας ποντίκια UUO. Διαπίστωσαν ότι μείωσε το ROS και απέτρεψε την επιμήκυνση της πρωτογενούς βλεφαρίδας αναστέλλοντας το φωσφορυλιωμένο ERK, p21, και τα Sec8 και Sec10, μέλη του κυτοσολικού συμπλέγματος. Ένα άλλο MnP, το MnTnHex-2-PyP5 plus, προστατεύει επίσης από τον τραυματισμό του νεφρικού I/R προκαλώντας την παραγωγή της υπομονάδας συνθάσης ATP. Ομοίως, το MnTE-2-PyP5 plus , MnTM-4- PyP5 plus ή το MnTM-2-PyP5 plus μπορεί επίσης να αποτρέψει τις επιβλαβείς επιπτώσεις που σχετίζονται με το AKI που προκαλούνται από σήψη και διαβητική νεφροπάθεια.
Τυποποιημένο Cistanche
Οι ενώσεις MnTBAP3- αναπτύχθηκαν αρχικά ως σταθερά και αποτελεσματικά ανιονικά μιμητικά SOD, αλλά αργότερα δεν αποσαφηνίστηκε ούτε η δράση του MnTBAP3- που μοιάζει με SOD ούτε για τη γάτα. Το mnTBAP3- είναι αναποτελεσματικό λόγω της κακής κινητικής και θερμοδυναμικής του. το αρνητικό φορτίο κάνει αυτή την ένωση συμβατή με αρνητικά φορτισμένες αποπρωτονωμένες πρωτεΐνες κυστεΐνη για να την απωθεί. Επομένως, οι Rebouas et al. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το καθαρό MnTBAP3- δεν μπορεί να αλληλεπιδράσει με πρωτεϊνικές κυστεΐνες ή να καταλύσει την εκτροπή του H2O2 σε υδατικά μέσα. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το MnTBAP3- συχνά περιγράφεται ακατάλληλα ως SOD και μιμητικό της γάτας και ότι τα θεραπευτικά του αποτελέσματα αποδίδονται εσφαλμένα σε δραστηριότητα παρόμοια με SOD. Επιπλέον, το καθαρό MnTBAP3- μπορεί να μειώσει μερικώς το ONOO-, αλλά μόνο όταν χορηγείται σε υψηλές συγκεντρώσεις.
Ο ρόλος του MnTBAP3- σε διάφορα μοντέλα νεφρικής νόσου. Οι Zahmatkesh et al. έδειξε ότι η ισχαιμική χορήγηση MnTBAP3- απέτρεψε τη νεφρική I/R βλάβη χωρίς να μεταβάλλει τα επίπεδα NOx στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το MnTBAP3 - είναι καθαριστής ΝΟ και η δράση του μπορεί να διαμεσολαβείται από την αναστολή της παραγωγής ONOO. Ομοίως, το MnTBAP3 - εξασθενεί τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη ενισχύοντας το HO-1 και μειώνοντας το νιτρικό στρες. Άλλοι ερευνητές έχουν αναφέρει ότι σε ζωικά μοντέλα νεφρικής σωληναριακής βλάβης που προκαλείται από αλβουμίνη και αλδοστερόνη, το MnTBAP3- μειώνει την παραγωγή ROS και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αναστέλλοντας το φλεγμονώδες δομικό πεδίο της οικογένειας NLR πυρίνης (NLRP3) και την επακόλουθη απελευθέρωση προ- φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Το MnTBAP3- επίσης αποτρέπει τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μειώνοντας την εναπόθεση συστατικών της εξωκυτταρικής μήτρας (συμπεριλαμβανομένης της φιμπρονεκτίνης, του κολλαγόνου Ι και του κολλαγόνου III) σε ποντίκια με νεφρεκτομή 5/6.
3. Μαγγανοσαλέν
Οι ενώσεις salen που περιέχουν Mn(III), η σειρά EUK (σειρά EUK από την Eukarion), είναι σύμπλοκα Mn με ημικυκλικούς υποκαταστάτες σαλέν. Έχουν καταλυτικές δράσεις SOD, CAT και υπεροξειδάσης και ο μηχανισμός δράσης τους είναι παρόμοιος με τις μεταλλοπορφυρίνες. Οι ενώσεις EUK έχει αποδειχθεί ότι καθαρίζουν το O2- και το H2O2 αντιδρούν με ONOO- και πιθανώς με υπεροξείδια λιπιδίων. Τα mn(III) salens έχουν μέτρια δραστικότητα που μοιάζει με χλοοτάπητα, ενώ οι κυκλικές πολυαμίνες Mn(II) και οι πορφυρίνες Mn(III) έχουν υψηλότερη δραστικότητα τύπου χλοοτάπητα. Το πρωτότυπο σύμπλεγμα salen Mn (EUK-8) και τα τροποποιημένα μιμητικά CAT (EUK-134 και EUK-189) είναι αποτελεσματικά σε ένα ευρύ φάσμα μοντέλων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου.
Στο νεφρό, διεξήχθησαν αρκετά πειράματα χρησιμοποιώντας EUK-8 και EUK-134. Το EUK-134 απέτρεψε τη νεφρική δυσλειτουργία και τη σωληναριδική βλάβη μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και το νιτροζωτικό στρες στη νεφρική βλάβη I/R. Στα εγγύς νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, το EUK-134 βελτίωσε σημαντικά τη βιωσιμότητα των κυττάρων και μείωσε τον επαγόμενο από το paraquat κυτταρικό θάνατο μειώνοντας την παραγωγή Ο2-- και ΟΗ. Το eUK-8 εξασθένησε νεφρική βλάβη που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες (LPS) και καθυστερημένη υπόταση, και το EUK-134 επίσης απέτρεψε τη μείωση της νεφρικής ροής αίματος που προκαλείται από λιπιδικούς πολυσακχαρίτες, η οποία συσχετίστηκε με μείωση της νιτροτυροζυλίωσης πρωτεΐνης στο νεφρό. Σε ένα in vitro μοντέλο ΧΝΝ, η έκθεση των ενδοθηλιακών κυττάρων στον ορό από ουραιμικούς ασθενείς μείωσε την έκφραση του μορίου διακυτταρικής προσκόλλησης (ICAM)-1 και αύξησε τη φωσφορυλίωση της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης ρ38 (p38MAPK)-NF-κΒ σηματοδότησης, ενώ Η θεραπεία EUK-118 και EUK-134 μείωσε σημαντικά την ενδοκυτταρική έκφραση ROS και φωσφορυλιωμένη p38MAPK-NF-κB.
Εκχύλισμα Cistanche
4. Νιτροξείδια
Τα οξείδια του αζώτου, συμπεριλαμβανομένων των tempol και Mito-TEMPO, είναι μια άλλη κατηγορία μιμητικών SOD που δεν βασίζονται σε μέταλλα. το tempol (4-υδροξυ-2,2,6,6-τετραμεθυλοπιπεριδίνη-n-οξυ) είναι ένα οξειδοαναγωγικό υδατοδιαλυτό οξείδιο του αζώτου με δραστηριότητα παρόμοια με χλοοτάπητα και Ο{{13} } δραστηριότητα καθαρισμού. Το tempol είναι ένα από τα πιο προστατευτικά κύτταρα και ιστούς από ROS, αλλά δεν μπορεί να διατηρήσει σημαντικό μεταβολισμό για περισσότερο από μερικές ώρες λόγω της ταχείας ανταλλαγής μεταξύ οξειδίων του αζώτου, υδροξυλαμινών και κατιόντων οξυαμμωνίου. Μέχρι σήμερα, τα νεφροπροστατευτικά αποτελέσματα της ασπαρτικής έχουν αποδειχθεί σε πολυάριθμες πειραματικές μελέτες σε μια ποικιλία νεφρικών παθήσεων, ιδιαίτερα υπέρτασης και διαβητικής νεφροπάθειας. Σε μοντέλα νεφρικής βλάβης I/R και AKI που προκαλείται από LPS, η προθεραπεία με τέμπολ εξασθενεί τη νεφρική δυσλειτουργία και μειώνει το ROS. Η μείωση της δραστηριότητας SOD στη διαβητική νεφροπάθεια έχει αναγνωριστεί ευρέως σε προηγούμενα πειράματα, και στη διαβητική νεφροπάθεια, η θεραπεία με τεμπόλ αποκαθιστά τη νεφρική λειτουργία και τη δραστηριότητα αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως το SOD και το GPx. Αυτές οι επιδράσεις αποδόθηκαν στη βελτιωμένη λειτουργία του ενδοθηλίου, στη μειωμένη νεφρική αγγειακή αντίσταση που σχετίζεται με την έκφραση HO{15}} και στην ανοδική ρύθμιση της έκφρασης της υποοικογένειας C-μέλους 6 (TRPC6) του καναλιού δυνητικού παροδικού υποδοχέα κατιόντων. Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των πειραμάτων διαβητικής νεφροπάθειας, η νεφρική δραστηριότητα SOD ήταν αυξημένη και η υπεροξείδωση των λιπιδίων και η δραστικότητα υπεροξειδάσης μειώθηκαν σημαντικά σε παχύσαρκους, διαβητικούς και υπερτασικούς επίμυες ZSF1 που έλαβαν θεραπεία με τάση.
Επειδή η υπέρταση και η νεφρική αγγειοσύσπαση εξαρτώνται από το Ο2--, οι βιολογικές επιδράσεις της τεμπόλης στην ενδοθηλιακή λειτουργία έχουν μελετηθεί εκτενώς σε διάφορα ζωικά μοντέλα υπέρτασης. Σε ζωικά μοντέλα υπέρτασης (π.χ. αυθόρμητα υπερτασικοί αρουραίοι και υπερτασικοί αρουραίοι με φρουκτόζη), η θεραπεία με τέμπολ μείωσε τη μέση αρτηριακή πίεση μειώνοντας τις νεφρικές συμπαθητικές αποκρίσεις, αυξάνοντας τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνοντας τη μυελική ροή αίματος και την απέκκριση νατρίου. Οι Nishiyama et al. έδειξε επίσης ότι σε ένα μοντέλο υπέρτασης που εξαρτάται από το άλας, το tempol προστάτευε τα σπειράματα αναστέλλοντας τη σηματοδότηση MAPK και NOX από τραυματισμό. Ένα άλλο μοντέλο χρόνιας νεφρικής υποξίας με χρήση τεχνικής υπέρτασης με μονή σφιγκτήρα δύο νεφρών μείωσε την έκφραση του SOD1, ιδιαίτερα στην ενδιάμεση σωληνοειδή περιοχή, η οποία συσχετίστηκε με αυξημένο TNF- . Σε ένα μοντέλο νεφρικής αγγειακής υπέρτασης, η θεραπεία με Tempol βελτίωσε τη σωληναριδική διάμεση βλάβη και μείωσε τη διήθηση των μακροφάγων. Η χρόνια έγχυση ANG II συσχετίστηκε επίσης με εκτεταμένη νεφρική ίνωση, όπως αποδεικνύεται από την ανοδική ρύθμιση των NOX και την αναστολή SOD. Σε ένα μοντέλο χρόνιας έγχυσης Ang II υπερτασικής νεφροπάθειας, η συνδυασμένη θεραπεία με έναν αναστολέα NADPH και το tempol ανέστειλε την έκφραση του TGF- 1 και τη σχετική ινωτική απόκριση. Σύμφωνα με τη χρόνια έγχυση Ang II, τα ποντίκια με νεφρεκτομή 5/6 είχαν μειωμένη ρύθμιση των SOD1 και SOD2, ρυθμισμένη προς τα πάνω NOX και αυξημένη κολπική πίεση και νιτροτυροσίνη, ενώ η θεραπεία με tempol βελτίωσε την υπέρταση και αύξησε τα επίπεδα μεταβολίτη του NO στα ούρα.
Το Mito-TEMPO, ένα μιμητικό SOD στοχευμένο στα μιτοχόνδρια, είναι ένα οξείδιο του αζώτου συνδεδεμένο με κατιόν τριφαινυλοφωσφονίου που προάγει τη 1000-πλάσια συσσώρευση στη μιτοχονδριακή μήτρα. Το Mito-TEMPO αποκαθιστά τη νεφρική μιτοχονδριακή λειτουργία και εξασθενεί τη σηψαιμία που προκαλείται από τη σηψαιμία. Το στρες και η αύξηση της δραστηριότητας Mn-SOD. Το Mito-TEMPO αποτρέπει επίσης την επαγόμενη από σήψη AKI αποκαθιστώντας τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 και την απόπτωση για να αποτρέψει τον τραυματισμό των σωληνώσεων που προκαλείται από την αλδοστερόνη. Επιπλέον, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, τα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών, το οξειδωτικό στρες και το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου ενεπλάκησαν στην επαγόμενη από νεφρεκτομή 5/6 νεφρική ίνωση και στην εξασθενημένη σωληναριακή ενδιάμεση ίνωση με τη βελτίωση της νεφρικής φλεγμονής, του μιτοχονδριακού νεφρικού στρες, του μιτοχονδριακού στρες. Επιπλέον, στο μοντέλο νεφρεκτομής 5/6, η θειική πινδολόλη ενίσχυσε τη νεφρική ίνωση και μείωσε τη νεφρική λειτουργία ενεργοποιώντας τις οδούς κινάσης NOX και RhoA/RhoA (ROCK). Το Mito-TEMPO ή tempol μείωσε τα NOX της θωρακικής αορτής και αυξημένα SOD1 και SOD2 στο μοντέλο νεφρεκτομής 5/6.
Herba Cistanche
Σε αυτή την ανασκόπηση, συζητάμε τον ρόλο των αντιοξειδωτικών ενζύμων και νέα στοιχεία για τον επαναπροστατευτικό ρόλο των καταλυτικών αντιοξειδωτικών στη νεφρική νόσο. Τα καταλυτικά αντιοξειδωτικά, ιδιαίτερα τα μιμητικά ειδικών οξειδοαναγωγασών όπως τα SOD, CAT και GPx, έχουν αποδειχθεί ότι έχουν θεραπευτικά πλεονεκτήματα σε πειραματικά μοντέλα διαφόρων νεφρικών παθήσεων. Αν και αυτές οι ενώσεις έχουν δείξει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι των ROS in vitro και in vivo μοντέλων οξειδωτικού στρες, η πρακτική εφαρμογή τους στη νεφρική νόσο παραμένει πολύ δύσκολη. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας των καταλυτικών αντιοξειδωτικών στον άνθρωπο και για την επιβεβαίωση της κλινικής τους εφαρμογής σε νεφρικές παθήσεις. Ελπίζεται ότι αυτό θα είναι χρήσιμο για την ανάπτυξη καταλυτικών αντιοξειδωτικών για διάφορες νεφρικές παθήσεις.
Cistancheείναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό βότανο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για την ενίσχυση της νεφρικής λειτουργίας και τη θεραπεία διαταραχών που σχετίζονται με τα νεφρά. Οι δραστικές ενώσεις του, συμπεριλαμβανομένων των εχινακοσίδη, Ακτεοσίδη και φαινυλαιθανοειδών γλυκοσίδων, έχει βρεθεί ότι διαθέτουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Η αντιοξειδωτική δράση του Cistanche οφείλεται κυρίως στην ικανότητά του να καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες και να μειώνει το οξειδωτικό στρες, το οποίο μπορεί να προκαλέσει κυτταρική βλάβη και να συμβάλει στην ανάπτυξη νεφρικής νόσου.
Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το Cistanche μπορεί να δράσει ως καταλυτικό αντιοξειδωτικό στα νεφρά. Αυτό σημαίνει ότι μπορεί να διεγείρει την παραγωγή ενδογενών αντιοξειδωτικών, όπως η γλουταθειόνη και η υπεροξειδική δισμουτάση, τα οποία μπορούν να εξουδετερώσουν τις ελεύθερες ρίζες πιο αποτελεσματικά. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται προοξειδωτική δράση και έχει βρεθεί ότι ενισχύει το αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα στα νεφρά, μειώνοντας τον κίνδυνο βλάβης που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες.
Επιπλέον, το Cistanche έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη νεφρική ροή του αίματος και την οξυγόνωση, γεγονός που μπορεί να αποτρέψει περαιτέρω το οξειδωτικό στρες και να ενισχύσει τη συνολική υγεία των νεφρών. Έτσι, η ενσωμάτωση του Cistanche ως συμπληρωματικής θεραπείας σε συμβατικές θεραπείες για νεφρική νόσο μπορεί να βοηθήσει στην προώθηση της νεφρικής λειτουργίας, στην πρόληψη περαιτέρω βλάβης και πιθανώς στην καθυστέρηση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την πλήρη κατανόηση των αντιοξειδωτικών μηχανισμών του Cistanche στα νεφρά και για τη διερεύνηση των πιθανών θεραπευτικών του εφαρμογών.
βιβλιογραφικές αναφορές
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, Ι.; Τσίκας, Δ.; Rossi, R. Οξειδωτικό στρες και ανθρώπινες ασθένειες: Προέλευση, σύνδεση, μέτρηση, μηχανισμοί και βιοδείκτες. Κριτ. Κλιν. Εργαστήριο. Sci. 2009, 46, 241-281.
87. Kurutas, EB Η σημασία των αντιοξειδωτικών που παίζουν το ρόλο στην κυτταρική απόκριση κατά του οξειδωτικού/νιτροζωτικού στρες: Τρέχουσα κατάσταση. Nutr. J. 2016, 15, 71.
88. Haber, Α.; Gross, Z. Catalytic Antioxidant Therapy by Metallodrugs: Lessons from Metallocorroles. Chem. Commun. 2015, 51, 5812–5827.
89. Patel, Μ.; Ημέρα, Κατηγορία Θεραπευτικών Καταλυτικών Αντιοξειδωτικών BJ Metalloporphyrin. Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 359-364.
90. Pasternack, RF; Halliwell, Β. Superoxide Dismutase Activities of an Iron Porphyrin and Other Iron Complexes. Μαρμελάδα. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
91. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, Ρ.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, Ι. Σχέση μεταξύ των δυναμικών οξειδοαναγωγής, των σταθερών διάστασης πρωτονίων των πυρρολικών αζώτων, και των υδατοδιαλυτών πορφυρινών μαγγανίου (III) και σιδήρου (ΙΙΙ) που μετατρέπουν το υπεροξείδιο In Vivo και In Vitro. Inorg. Chem. 1999, 38, 4011–4022.
92. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Superoxide Dismutase Mimics: Chemistry, Pharmacology, and Therapeutic Potential. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Potential Therapeutic Applications of MnSODs and SOD-Mimetics. Chemistry 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, Κ.; Rath, Ν.; Naik, Α.; Slomczynska, U.; Schall, OF; Riley, DP Computer-Aided Design (CAD) Συμπλοκών Mn(II): Μιμητικά υπεροξειδίου δισμουτάσης με καταλυτική δραστηριότητα που υπερβαίνει το εγγενές ένζυμο. Inorg. Chem. 2001, 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH Toward the Rational Design of Superoxide Dismutase Mimics: Mechanistic Studies for the Elucidation of Substituent Effects on the Catalytic Activity of Macrocyclic Manganese Complexes(II). Μαρμελάδα. Chem. Soc. 1997, 119, 6522–6528.
96. Golden, TR; Patel, M. Catalytic Antioxidants and Neurodegeneration. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, Ε.; Dugo, L.; Serraino, Ι.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, Α.; Pierpaoli, S.; Caputi, Α.; Masini, Ε.; et al. Ένας ρόλος για το υπεροξείδιο στη νεφροπάθεια που προκαλείται από γενταμικίνη σε αρουραίους. Ευρώ. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
98. Miriyala, S.; Σπασόγεβιτς, Ι.; Tovmasyan, Α.; Salvemini, D.; Vujaskovic, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, Ι. Δισμουτάση υπεροξειδίου μαγγανίου, MnSOD και τα μιμητικά του. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO A Review of the Catalytic Mechanism of Human Manganese Superoxide Dismutase. Αντιοξειδωτικά 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ Approaches to the Design of Catalytic Metallodrugs. Curr. Γνώμη. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinic-Haberle, I.; Rajic, Ζ.; Tovmasyan, Α.; Reboucas, JS; Ye, X.; Leong, KW; Dewhirst, MW; Vujaskovic, Z.; Benov, L.; Spasojevic, I. Diverse Functions of Κατιονικές Mn(III) N-Υποκατεστημένες πυριδυλοπορφυρίνες, Αναγνωρισμένες ως SOD Mimics. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, Α.; Sheng, Η.; Weitner, Τ.; Arulpragasam, Α.; Lu, Μ.; Warner, DS; Vujaskovic, Z.; Σπασόγεβιτς, Ι.; Batinic-Haberle, I. Σχεδιασμός, Μηχανισμός Δράσης, Βιοδιαθεσιμότητα και Θεραπευτικά Αποτελέσματα Οξειδοαναγωγικών Ρυθμιστών Με βάση την Πορφυρίνη mn. Med. Princ. Πρακτική. 2013, 22, 103–130.
103. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, Α.; Spasojevic, I. Μια Εκπαιδευτική Επισκόπηση της Χημείας, της Βιοχημείας και των Θεραπευτικών πτυχών των Mn Porphyrins—From Superoxide Dismutation to H2O2-Driven Pathways. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Σπασόγεβιτς, Ι.; Nguyen, Η.; Deng, Β.; Tovmasyan, Α.; Weiner, Τ.; Sampaio, RS; Batinic-Haberle, Ι.; Huang, TT CNS Βιοδιαθεσιμότητα και Ακτινοπροστασία της Φυσιολογικής Νευρογένεσης του Ιπποκάμπου από ένα Lipophilic Mn Porphyrin-Based Superoxide Dismutase Mimic, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017, 12, 864–871.
105. Faulkner, KM; Liochev, SI; Fridovich, I. Stable Mn(III) Porphyrins Mimic Superoxide Dismutase in vitro και υποκατάστατο αυτής In Vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471–23476.
106. Spasojević, I.; Chen, Υ.; Noel, TJ; Fan, Ρ.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Pharmacokinetics of the Potent Redox-Modulating Manganese Porphyrin, MnTE-2-PyP(5 plus), σε πλάσμα και κύρια όργανα ποντικών B6C3F1. Free Radic. Biol. Med. 2008, 45, 943-949.
107. Batinić-Haberle, Ι. Πορφυρίνες μαγγανίου και σχετικές ενώσεις ως μιμήσεις της δισμουτάσης υπεροξειδίου. Μέθοδοι Enzymol. 2002, 349, 223-233.
108. Tovmasyan, Α.; Reboucas, JS; Benov, L. Simple Biological Systems for Assessing the Activity of Superoxide Dismutase Mimics. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr. Σπασόγεβιτς, Ι.; Mujer, βιογραφικό; Spainhour, CB; Crapo, JD Μη κλινική ασφάλεια και τοξικοκινητική του MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001). Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
110. Saba, Η.; Batinic-Haberle, Ι.; Munusamy, S.; Mitchell, Τ.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA μαγγανική πορφυρίνη μειώνει τη νεφρική βλάβη και τη μιτοχονδριακή βλάβη κατά την ισχαιμία/επαναιμάτωση. Free Radic. Biol. Med. 2007, 42, 1571–1578.
111. Batinic-Haberle, I.; Tome, ME Thiol Regulation από Mn Porphyrins, κοινώς γνωστά ως SOD Mimics. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, Α.; Spasojevic, I. Mn Porphyrin-based Redox-Active Drugs: Differential Effects as Cancer Therapeutics and Protectors of Normal Tissue against Oxidative Injury. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, Κ.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, ένα μιμητικό SOD που διαπερνά τα κύτταρα, μειώνει το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση μετά από νεφρική ισχαιμία-επαναιμάτωση. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 296, F266–F276.
114. Mortensen, J.; Shames, Β.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, ένα μιμητικό υπεροξειδίου δισμουτάσης/καταλάσης, μειώνει τους φλεγμονώδεις δείκτες στην ισχαιμική οξεία νεφρική βλάβη. φλεγμονή. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Το αντιδραστικό είδος οξυγόνου/το οξειδωτικό στρες συμβάλλει στην εξέλιξη της ίνωσης των νεφρών μετά από παροδικό ισχαιμικό τραυματισμό σε ποντίκια. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 297, F461–F470.
116. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; Όχι, MR; Lipschutz, JH; Park, KM Μείωση του οξειδωτικού στρες κατά την ανάρρωση Επιταχύνει την ομαλοποίηση του μήκους του πρωτογενούς βλεννογόνου που μεταβάλλεται μετά από ισχαιμικό τραυματισμό σε νεφρούς ποντικού. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1283–F1294.
117. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM Μονόπλευρη νεφρεκτομή επιμηκύνει την πρωτοπαθή γλοιία στον υπόλοιπο νεφρό μέσω των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου. Sci. Απ. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Ζ.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, Ε.; Spencer, HJ, III; Gokden, Ν.; Mayeux, PR Ανάπτυξη οξειδωτικού στρες στο μικροπεριβάλλον του περισωληναρίου τριχοειδούς μεσολαβεί στη νεφρική μικροκυκλοφορική ανεπάρκεια που προκαλείται από σήψη και στην οξεία νεφρική βλάβη. Είμαι. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Li, Ρ.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Bowler, RP; Day, BJ; Crapo, JD; et al. Αλληλεπίδραση μεταξύ του μονοξειδίου του αζώτου, των ενεργών ειδών οξυγόνου και των αντιοξειδωτικών κατά τη διάρκεια οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με την ενδοτοξιναιμία. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2003, 284, F532–F537.
120. Khan, Ι.; Batinic-Haberle, Ι.; Benov, LT Effect of Potent Redox-Modulating Manganese Porphyrin, MnTM-2-PyP, στους εναλλάκτες Na( plus )/H( plus ) NHE-1 και NHE-3 στον διαβητικό αρουραίο. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
121. Ali, DK; Oriowo, Μ.; Tovmasyan, Α.; Batinic-Haberle, Ι.; Benov, L. Η όψιμη χορήγηση SOD Mimic με βάση το Mn Porphyrin Ενισχύει τις Διαβητικές Επιπλοκές. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Day, BJ; Shawen, S.; Liochev, SI; Crapo, JD Ένα μιμητικό υπεροξειδίου της δισμουτάσης της μεταλλοπορφυρίνης προστατεύει από τραυματισμό ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλείται από Paraquat, In vitro. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 1995, 275, 1227–1232.
123. Tovmasyan, Α.; Maia, CG; Weitner, Τ.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanovic-Burmazovic, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; et al. Μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση της δραστηριότητας που μοιάζει με καταλάση διαφορετικών κατηγοριών οξειδοαναγωγικών ενεργών θεραπειών. Free Radic. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. Pure Manganese(III) 5,10,15,20-tetrakis(4-benzoic acid)porphyrin (MnTBAP) Is Not a Superoxide Dismutase Mimic in Aqueous Systems: A Case of Structure -Η Σχέση Δραστηριότητας ως Μηχανισμός Παρατηρητηρίου στην Πειραματική Θεραπευτική και Βιολογία. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
125. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, Ε.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. Το Pure MnTBAP καθαρίζει εκλεκτικά το υπεροξυνιτρικό άλας έναντι του υπεροξειδίου: Σύγκριση δειγμάτων καθαρού και εμπορικού MnTBAP με MnTE-2-PyP σε δύο μοντέλα τραυματισμού οξειδωτικού στρες, ένα μοντέλο Escherichia coli με ειδικό SOD και Carrageenleansy. Free Radic. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
126. Zahmatkesh, Μ.; Kadkhodaee, Μ.; Moosavi, SM; Jorjani, Μ.; Kajbafzadeh, Α.; Golestani, Α.; Ghaznavi, R. Ευεργετικά αποτελέσματα του MnTBAP, ενός ευρέως φάσματος αντιδραστικών ειδών καθαρισμού, σε τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης αρουραίου. Clin. Exp. Nephrol. 2005, 9, 212-218.
127. Zahmatkesh, Μ.; Kadkhodaee, Μ.; Arab, ΗΑ; Shams, S. Επιδράσεις συγχορήγησης ενός αναστολέα iNOS με έναν καθαριστή αντιδραστικών ειδών ευρέος φάσματος σε τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης αρουραίου. Νέφρων. Exp. Nephrol. 2006, 103, e119–e125.
128. Pan, Η.; Shen, Κ.; Wang, X.; Meng, Η.; Wang, C.; Jin, Β. Προστατευτική επίδραση των μεταλλοπορφυρινών έναντι νεφρικής βλάβης που προκαλείται από σισπλατίνη σε ποντίκια. PLoS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Υ.; Yasinta, Μ.; Hu, C.; Zhao, Μ.; Ding, G.; Bai, Μ.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Ζ.; et al. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία προκαλεί ενεργοποίηση φλεγμονώδους NLRP3 που προκαλείται από λευκωματίνη και νεφρική σωληναριακή βλάβη. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, Χ.; Wang, J.; Liu, Υ.; Wang, Υ.; Η θεραπεία Ding, W. MnTBAP Βελτιώνει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από την αλδοστερόνη ρυθμίζοντας τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και τη σηματοδότηση φλεγμονώδους NLRP3. Είμαι. J. Transl. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Υ.; Gong, W.; Jia, Ζ.; Huang, S.; Zhang, A. MnTBAP Η θεραπεία εξασθενεί τη νεφρική ίνωση σε ποντίκια με νεφρεκτομή 5/6. Οξείδιο. Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, Μ.; Etienne, S.; Bruce, Α.; Palucki, Μ.; Jacobsen, Ε.; Malfroy, Β. Σύμπλοκα Σαλέν-Μαγγανίου είναι Μιμητικά Δισμουτάσης Υπεροξειδίου. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, Κ.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, Α.; Baudry, Μ.; Malfroy, B. Συμπλέγματα Σαλέν-Μαγγανίου: Συνδυασμένα Μιμητικά Υπεροξειδίου Δισμουτάσης/Καταλάσης με Ευρεία Φαρμακολογική Αποτελεσματικότητα. Adv. Pharmacol. 1997, 38, 247-269.
134. Gianello, Ρ.; Saliez, Α.; Bufkens, Χ.; Pettinger, R.; Misseleyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, μια συνθετική δισμουτάση υπεροξειδίου και μιμητικό καταλάσης, προστατεύει τους νεφρούς των αρουραίων από βλάβη που προκαλείται από ισχαιμία-επαναιμάτωση. Transplantation 1996, 62, 1664–1666.
135. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, ΡΑ; Stewart, KN; Mota-Filipe, Η.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Μειώνει τη νεφρική δυσλειτουργία και τον τραυματισμό που προκαλείται από το οξειδωτικό και νιτρογονικό στρες των νεφρών. Είμαι. J. Nephrol. 2004, 24, 165–177.
136. Samai, Μ.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK Σύγκριση των επιδράσεων των μιμητών υπεροξειδικής δισμουτάσης EUK-134 και Tempol στη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από το Paraquat. Free Radic. Biol. Med. 2007, 43, 528–534.
137. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, Α.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. Ένα μιμητικό υπεροξειδικής δισμουτάσης με δραστηριότητα καταλάσης (EUK-8) Μειώνει τον τραυματισμό οργάνων στο ενδοτοξικό σοκ. Ευρώ. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Παρθένης, Γ.Δ. Ghouleh, IA Διατήρηση της νεφρικής ροής αίματος από το αντιοξειδωτικό EUK-134 σε χοίρους που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με LPS. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2015, 16, 6801–6817.
139. Vera, Μ.; Torramade-Moix, S.; Martin-Rodriguez, S.; Cases, Α.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, Μ.; Diaz-Ricart, M. Αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις στρατηγικές που βασίζονται στην ενίσχυση της δράσης της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης Αποτρέπουν την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στη χρόνια νεφρική νόσο. Κύτταρο. Physiol. Biochem. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krishna, MC; Grahame, DA; Samuni, Α.; Mitchell, JB; Russo, Α. Ενδιάμεσο κατιόν οξοαμμωνίου στην καταλυόμενη από νιτροξείδιο δυσμετάθεση του υπεροξειδίου. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ. 1992, 89, 5537–5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. Chemistry and Antihypertensive Effects of Tempol and Other Nitroxides. Pharmacol. Αναθ. 2008, 60, 418–469.
142. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, ΡΑ; Zacharowski, Κ.; Stewart, KN; Mota-Filipe, Η.; Thiemermann, C. Tempol, ένας διαπερατός από τη μεμβράνη καθαριστής ριζών, μειώνει τη νεφρική δυσλειτουργία και τον τραυματισμό που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες στον αρουραίο. Kidney Int. 2000, 58, 658-673.
143. Aksu, U.; Ergin, Β.; Bezemer, R.; Kandil, Α.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Καθαρισμός ειδών αντιδραστικού οξυγόνου με χρήση Tempol στην οξεία φάση της νεφρικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης και των επιπτώσεών της στην οξυγόνωση των νεφρών και στα επίπεδα νιτρικού οξειδίου. Intensive Care Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, Μ.; Frank, S.; Olbrich, Α.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Decline in the Expression of Copper/Zinc Superoxide Dismutase in the Kidney of Rats with Endotoxic Shock: Effects of the Superoxide Anion Radical Scavenger, Tempol, on Organ Injury. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, Τ.; Kadery, Β.; Lotan, C.; Da'as, Ν.; Kleinman, Υ.; Haj-Yehia, A. Effects of the Superoxide Dismutase-Mimetic Compound Tempol on Endothelial Dysfunction in Diabetic Rats που προκαλούνται από στρεπτοζοτοκίνη. Ευρώ. J. Pharmacol. 2002, 436, 111–118.
146. Rodriguez, F.; Lopez, Β.; Perez, C.; Fenoy, FJ; Hernandez, Ι.; Stec, DE; Li Volti, G.; Η θεραπεία με χρόνια Tempol με Salom, MG εξασθενεί τις νεφρικές αιμοδυναμικές επιδράσεις που προκαλούνται από έναν αναστολέα της οξυγενάσης της αίμης σε διαβητικούς αρουραίους με στρεπτοζοτοκίνη. Είμαι. J. Physiol. Κανονικός. Ενσωμάτωση. Comp. Physiol. 2011, 301, R1540–R1548.
147. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, Η.; Ma, R. Νεφρική Προστασία της Ιη νίνο Χορήγησης Tempol σε διαβητικούς αρουραίους που προκαλούνται από στρεπτοζοτοκίνη. J. Pharmacol. Sci. 2012, 119, 167–176.
148. Rafikova, Ο.; Salah, EM; Tofovic, SP Νεφρικές και μεταβολικές επιδράσεις του Tempol σε παχύσαρκους αρουραίους ZSF1 — Διακεκριμένος ρόλος για το υπεροξείδιο και το υπεροξείδιο του υδρογόνου στη διαβητική νεφρική βλάβη. Metabolism 2008, 57, 1434–1444.
149. Shokoji, Τ.; Nishiyama, Α.; Fujisawa, Υ.; Hitomi, Η.; Kiyomoto, Η.; Takahashi, Ν.; Kimura, S.; Kohno, Μ.; Abe, Y. Αποκρίσεις Νεφρικού Συμπαθητικού Νεύρου στο Tempol σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους. Hypertension 2003, 41, 266-273.
150. Welch, WJ; Mendonca, Μ.; Blau, J.; Karber, Α.; Dennehy, Κ.; Patel, Κ.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Αντιυπερτασική Απόκριση σε Παρατεταμένη Τεμπόλη στον Αυθόρμητα Υπερτασικό Αρουραίο. Kidney Int. 2005, 68, 179–187.
151. Onuma, S.; Nakanishi, K. Μιμητικό Τέμπολ της Δισμουτάσης Υπεροξειδίου Μειώνει την Αρτηριακή Πίεση αυξάνοντας τη Νεφρική Μυελώδη ροή αίματος σε Υπερινσουλιναιμικούς-Υπερτασικούς Αρουραίους. Metabolism 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, Α.; Yoshizumi, Μ.; Hitomi, Η.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, Α.; Fukunaga, Μ.; Tamaki, Τ.; Kiyomoto, Η.; Kohno, Μ.; et al. Το SOD Mimetic Tempol Βελτιώνει τον σπειραματικό τραυματισμό και μειώνει τη δραστηριότητα της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης σε αρουραίους ευαίσθητους στο άλας Dahl. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2004, 15, 306–315.
153. Son, D.; Kojima, Ι.; Inagi, R.; Matsumoto, Μ.; Fujita, Τ.; Nangaku, M. Η χρόνια υποξία επιδεινώνει τη νεφρική βλάβη μέσω καταστολής του Cu/Zn-SOD: Μια πρωτεομική ανάλυση. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2008, 294, F62–F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Υ.; Ahokas, RA; Sun, Y. Kidney Fibrosis in Hypertensive Rats: Role of Oxidative Stress. Είμαι. J. Nephrol. 2008, 28, 548–554.
155. Βαζίρη, Ν.Δ. Dicus, Μ.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK οξειδωτικό στρες και δυσρύθμιση της υπεροξειδικής δισμουτάσης και της οξειδάσης NADPH σε νεφρική ανεπάρκεια. Kidney Int. 2003, 63, 179–185.
156. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP Ένα νιτροξείδιο που στοχεύει τα μιτοχόνδρια ανάγεται στην υδροξυλαμίνη του από την Ubiquinol στα μιτοχόνδρια. Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Cross Talk between Mitochondria and NADPH Oxidases. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
158. Patil, NK; Parajuli, Ν.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR Απενεργοποίηση των νεφρικών μιτοχονδριακών αναπνευστικών συμπλεγμάτων και της δισμουτάσης υπεροξειδίου του μαγγανίου κατά τη σήψη: Το αντιοξειδωτικό στοχευμένο στα μιτοχόνδρια μετριάζει τον τραυματισμό. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306, F734–F743.
159. Ding, W.; Liu, Τ.; Bi, Χ.; Zhang, Z. Αντιοξειδωτικό Mito-Tempo με στόχο τα μιτοχόνδρια που προστατεύει από νεφρική βλάβη που προκαλείται από αλδοστερόνη In Vivo. Κύτταρο. Physiol. Biochem. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Υ.; Wang, Υ.; Ding, W.; Wang, Y. Mito-TEMPO Ανακουφίζει τη νεφρική ίνωση μειώνοντας τη φλεγμονή, τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου. Οξείδιο. Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, Χ.; Guo, Η.; Wang, L.; Li, Ζ.; Zhang, Υ.; Wang, Υ.; Wang, Η.; Zhang, Χ.; Το Peng, W. Το θειικό ινδοξύλιο ενισχύει τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου μέσω του αμοιβαίου ρόλου για τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου και τη σηματοδότηση RhoA/ROCK σε αρουραίους που έχουν υποστεί νεφρεκτομή 5/6. Free Radic. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Ινστιτούτο για Γήρανση και Μεταβολικός Ασθένειες, Κολλέγιο του Ιατρική, The Καθολικός Πανεπιστήμιο του Κορέα, Σεούλ 06591, Κορέα