ΜΕΡΟΣ Ⅰ: Αντιγηραντικά ενεργά συστατικά από βότανα και θρεπτικά συστατικά που χρησιμοποιούνται στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική: Φαρμακολογικοί μηχανισμοί και συνέπειες για την ανακάλυψη φαρμάκων

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 και Wei Zhu2

1 College of Food and Bioengineering, South China University of Technology, Guangzhou, China, and 2The second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, Κίνα

Γηράσκων, ένα αναπάντητο ερώτημα στον ιατρικό τομέα, είναι μια πολυπαραγοντική διαδικασία που έχει ως αποτέλεσμα μια προοδευτική λειτουργική πτώση σε κύτταρα, ιστούς και οργανισμούς. Αν και είναι αδύνατο να αποφευχθεί η γήρανση, η επιβράδυνση του ρυθμού γήρανσης είναι απολύτως εφικτή. Η παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM) χαρακτηρίζεται από τη θρέψη της ζωής και ο ρόλος της στην αντιγήρανση λαμβάνει όλο και μεγαλύτερη προσοχή. Αυτό το άρθρο συνοψίζει τη δουλειά που έγινε στα φυσικά προϊόντα από το TCM που αναφέρεται ότι έχουν αντιγηραντικά αποτελέσματα, τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Τα αποτελεσματικά αντιγηραντικά συστατικά που προσδιορίζονται μπορούν γενικά να χωριστούν σε φλαβονοειδή, σαπωνίνες, πολυσακχαρίτες, αλκαλοειδή και άλλα. Αστραγαλοσίδη, Cistanche tubulosa ακτεοσίδη, ικαριίνη, τετραϋδροκουρκουμίνη, κερκετίνη, βουτεΐνη, βερβερίνη, κατεχίνη, κουρκουμίνη, γαλλική επιγαλλοκατεχίνη, γαστροδίνη, 6-Gingerol, glaucarubinone, ginsenoside II Rg1,sringa, λουστρινόλη καρνοσικό οξύ, καταλπόλη, χρυσοφανόλη, κυκλοαστραγενόλη, εμοδίνη, γαλαγγίνη, εχινακοσίδη, φερουλικό οξύ, ουπερζίνη, χονοκιόλη, ισολιενσινίνη, φυκοκυανίνη, προανθοκυανιδίνες, ροσμαρινικό οξύ, οξυματρίνη, πικέιδη και βινιαλικό οξύ είναι αναθεωρημένη. Ταυτόχρονα, παρατίθενται οι χημικές δομές των μονομερών με αντιγηραντική δράση και περιγράφονται επίσης η πηγή, το μοντέλο, η αποτελεσματικότητα και ο μηχανισμός τους. Τα TCM με αντιγηραντική λειτουργία ταξινομούνται σύμφωνα με τις οδούς δράσης τους, συμπεριλαμβανομένων των τελομερών και τελομεράσης, των sirtuins, του στόχου των θηλαστικών της ραπαμυκίνης, της ενεργοποιημένης από AMP κινάσης και της οδού σηματοδότησης του αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης/ινσουλίνης. δέσμευση ελεύθερων ριζών και αντίσταση στη βλάβη του DNA. Τέλος, εισάγονται κινεζικές συνταγές ενώσεων και εκχυλίσματα που σχετίζονται με την αντιγήρανση, τα οποία παρέχουν τη βάση και την κατεύθυνση για την περαιτέρω ανάπτυξη νέων και πιθανών φαρμάκων.

Βότανο παραδοσιακής κινέζικης ιατρικής (TCM):Cistanche

ΣΥΝΔΕΔΕΜΕΝΑ ΑΡΘΡΑ

Αυτό το άρθρο είναι μέρος μιας θεματικής ενότητας σχετικά με τις Αρχές Φαρμακολογικής Έρευνας των Διατροφικών Φαρμάκων. Για να δείτε τα άλλα άρθρα αυτής της ενότητας, επισκεφθείτε τη διεύθυνση http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Συντομογραφίες

AMPK, AMP-ενεργοποιημένη κινάση; AST, αστραγαλοσίδη; CAG, κυκλοαστραγενόλη; CCP, συνταγή για κινεζική ένωση. CR, θερμιδικός περιορισμός. GSH-Px, GSH υπεροξειδάση; INS/IGF-1, αυξητικός παράγοντας ινσουλίνης/όμοιο με ινσουλίνη-1. JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, δικαρβοξυλική αλδεΰδη μεθανίου; mTOR, θηλαστικός στόχος της ραπαμυκίνης. NRF2, πυρηνικός παράγοντας ερυθροειδής 2- σχετικός παράγοντας 2. P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, salvia οξύ Β; SIRTs, sirtuins; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, απονευρωτικό ινοσάρκωμα μικρών μυών. S6 K, κινάση ριβοσωμικής πρωτεΐνης S6; TCM, παραδοσιακή κινεζική ιατρική. TFE, ολικές φλαβόνες από το Epimedium brevican. TOR, ο στόχος της ραπαμυκίνης. VSMC, αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα.

Εισαγωγή

Η γήρανση είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για πολλές απειλητικές για τη ζωή ασθένειες. Η γήρανση, μια πολύπλοκη μοριακή διαδικασία καθοδηγείται από ποικίλα μοριακά μονοπάτια και βιοχημικά γεγονότα που επηρεάζονται από την αλληλεπίδραση πολλαπλών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτικές και επιβλαβείς αλλαγές σε ολόκληρο τον οργανισμό (Ideker et al. 2001, Argyropoulou et al. 2013, Wong et al. 2003). Μια μυριάδα θεωριών, όπως η μιτοχονδριακή μετάλλαξη, η οξειδωτική βλάβη, η τοξικότητα του καρβονυλίου και η θεωρία των ελεύθερων ριζών, που είναι σήμερα η πιο ευρέως αποδεκτή, έχουν χρησιμοποιηθεί για να εξηγήσουν τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από το φαινόμενο της γήρανσης (Yin and Chen 2005).

Υπερβολικές ποσότητες ελεύθερων ριζών μπορούν να επιτεθούν σε κυτταρική μεμβράνη, νουκλεϊκά οξέα, πρωτεΐνες, ένζυμα και άλλα βιολογικά μακρομόρια μέσω υπεροξείδωσης, προκαλώντας υπεροξείδωση λιπιδίων των ακόρεστων λιπαρών οξέων στην κυτταρική μεμβράνη, διασύνδεση μορίων νουκλεϊκού οξέος και πρωτεΐνης, ανωμαλία της μετάλλαξης του DNA ή αναδιπλασιασμός, μαζί με την πτώση της ενζυμικής δραστηριότητας, η οποία κατά συνέπεια οδηγεί σε σοβαρή βλάβη στη λειτουργία των κυττάρων και τελικά οδηγεί σε γεροντότητα και ακόμη και θάνατο (Huang 2007). Υπάρχει μια σειρά από έγγραφα και κριτικές που υποστηρίζουν ή αμφισβητούν αυτή τη θεωρία (Alexeyev 2009; Lapointe and Hekimi 2010; Ristow and Schmeisser 2011). Επιπλέον, μια ποικιλία μοριακών οδών έχουν αναγνωριστεί ως οι κύριες μοριακές αιτίες γήρανσης, όπως η κυτταρική γήρανση, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η τριβή των τελομερών, που θεωρείται ένας από τους πιο γνωστούς μοριακούς μηχανισμούς γήρανσης τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ποντίκια (Harley et al. 1990· Flores et al. 2008· Lopez-Otin et al. 2013). Η τριβή των τελομερών θα μπορούσε να οδηγήσει σε παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία με αποτέλεσμα την εξάντληση της ικανότητας ιστών και αυτοανανέωσης των διαμερισμάτων των βλαστοκυττάρων (Flores et al. 2005· Sharpless and Depinho 2007).

Η θεωρία της βλάβης του μιτοχονδριακού DNA είναι επίσης ένα ερευνητικό hotspot τα τελευταία χρόνια. Το μιτοχονδριακό DNA εκτίθεται σε εξωτερικά περιβάλλοντα, στερείται προστασίας από τις ιστόνες και τις πρωτεΐνες που δεσμεύουν το DNA και είναι επίσης ευάλωτο σε βλάβες από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Το χειρότερο είναι ότι δεν είναι εύκολο να επισκευαστεί λόγω της έλλειψης συστημάτων επισκευής, μετά τον τραυματισμό (D'Aquila et al. 2012). Επιπλέον, η μελέτη διαπίστωσε ότι η γήρανση των οργανισμών σχετίζεται στενά με τη ρύθμιση των γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων του Τορόντο, των γονιδίων μακροζωίας και των γονιδίων απόπτωσης. Προς υποστήριξη, ο Tom Johnson πέτυχε να τοποθετήσει το πρώτο «γονίδιο μακροζωίας», την ηλικία-1 (Friedman and Johnson 1988). Τα Micro RNA (miRNAs), μετα-μεταγραφικοί ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης, θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αναστολή της μετάφρασης πρωτεϊνών δεσμεύοντας ανακριβώς στις 3'-αμετάφραστες περιοχές των mRNA-στόχων (Pan et al. 2015). Στην πραγματικότητα, η γήρανση περιλαμβάνει όχι μόνο μια μυριάδα γονιδίων και πρωτεϊνών αλλά και αλλαγές στους ενδογενείς μεταβολίτες (Ryazanov and Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). Η Metabolomics, η καλύτερη ανάλυση για να ταιριάζει με την ολιστική έννοια της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής (TCM), έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως πρόσφατα για την ανακάλυψη νέων βιολογικά ενεργών ενώσεων και στόχων, και μια σειρά μεταβολιτών που σχετίζονται με την ηλικία προτάθηκαν σύμφωνα με διερευνητικές εργασίες σε ηλικιωμένους αρουραίοι, σκύλοι και άνθρωποι (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Law-ton et al. 2008; Cao et al. 2008; Cao et al. 2. ) συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών συνδρόμων, των καρδιαγγειακών παθήσεων, του νευροεκφυλισμού και του διαβήτη (Li et al. 2013a). Επομένως, η αντιμετώπιση της γήρανσης και του φαύλου σπιράλ της θα ήταν μια αποτελεσματική προσέγγιση για την καταπολέμηση των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Στην πραγματικότητα, η έρευνα για τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία έχει γίνει ένα καυτό θέμα πρόσφατα στον τομέα (Martin 2011).

Σύμφωνα με πληροφορίες, η πιο αποτελεσματική παρέμβαση στην παράταση της μακροζωίας σε οργανισμούς-μοντέλους είναι ο θερμιδικός περιορισμός (CR), ο οποίος μπορεί όχι μόνο να αυξήσει τη μακροζωία αλλά και να μειώσει τον κίνδυνο για τις περισσότερες (αν όχι όλες) ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Ωστόσο, η CR απαιτεί μια μόνιμη δίαιτα, η οποία καθιστά δύσκολο για πολλούς ανθρώπους να την αποδεχτούν, περιορίζοντας έτσι τη δημοτικότητά της. Αν και η δυτική ιατρική με αντιγηραντικά αποτελέσματα έχει σημειώσει κάποια πρόοδο, οι παρενέργειες, οι συγκεκριμένοι στόχοι και η πολλαπλή αντοχή στα φάρμακα είναι ανησυχητικές. Για παράδειγμα, ερευνητές στην Αμερική διαπίστωσαν ότι η ραπαμυκίνη μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια ζωής των ποντικών κατά περίπου 14 τοις εκατό. Ωστόσο, η ανοσοκατασταλτική του δράση θα μπορούσε να οδηγήσει στην εισβολή μολυσματικών ασθενειών. Αντίθετα, το TCM μπορεί να ασκήσει αντιγηραντικές λειτουργίες με μοναδικά συστήματα διαλεκτικής θεραπείας, μηχανισμούς πολλαπλών στόχων και λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Για παράδειγμα, αποδείχθηκε ότι τα εκχυλίσματα που λαμβάνονται από τη Rhodiola Rosea θα μπορούσαν να αυξήσουν τη μακροζωία των σκουληκιών και των μυγών χωρίς αρνητικές επιπτώσεις στην αναπαραγωγή ή στο μεταβολικό ρυθμό (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Επιπλέον, η ενσωμάτωση του TCM, καθώς και του κινεζικού materia medica, στο εθνικό σύστημα παροχής υγειονομικής περίθαλψης έχει καταστεί ουσιαστική εθνική πολιτική στην Κίνα, υποδεικνύοντας ότι έχει δοθεί σημαντική έμφαση στην έρευνα και ανάπτυξη της TCM (Dang et al. 2016, Gao et al. al. 2015). Επιπλέον, η δημοφιλής χρήση της μεταβολομικής στη γήρανση έδειξε τη δυνατότητα συμφιλίωσης και ενσωμάτωσης της κινεζικής και δυτικής ιατρικής.

Κινεζική ιατρική που έχει τα αντιγηραντικά αποτελέσματα: το κιστανάκι

Μηχανισμός αντιγήρανσης από TCM

Παρόλο που έχουν διατυπωθεί αρκετές θεωρίες για τους μηχανισμούς γήρανσης (Linda και David 2002), οι άνθρωποι γνωρίζουν λίγα για τη γήρανση σε σύγκριση με άλλους τομείς της βιολογίας. Κατά συνέπεια, είναι σημαντικό αλλά και επείγον να διερευνήσουμε τον μηχανισμό της γήρανσης και τις στρατηγικές αντιγήρανσης. Το TCM αντιπροσωπεύει έναν εξαιρετικό κατάλογο δομικών ικριωμάτων υψηλής ποικιλομορφίας που μπορούν να προσφέρουν υποσχόμενες υποψήφιες χημικές οντότητες στη μεγάλη πρόκληση της υγειονομικής περίθαλψης της αύξησης της διάρκειας της υγείας και/ή της καθυστέρησης της γήρανσης. Αναφερόμενοι στη σχετική βιβλιογραφία που δημοσιεύτηκε τις τελευταίες δύο δεκαετίες, συνοψίζονται παρακάτω οι μηχανισμοί των ασθενειών κατά της γήρανσης/σχετιζόμενες με την ηλικία των δραστικών συστατικών από το TCM.

Ρύθμιση τελομερών και τελομεράσης

Τα τελομερή, που αποτελούνται από διαδοχικές επαναλήψεις του TTAGGG που συνδέονται με μια σειρά πρωτεϊνών, είναι εξειδικευμένες αλληλουχίες νουκλεοτιδίων στα άκρα των χρωμοσωμάτων (Blackburn 2001; Chan and Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Το μήκος των τελομερών έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την αντιγραφική διάρκεια ζωής των φυσιολογικών σωματικών κυττάρων. Πράγματι, η αντιγραφή των φυσιολογικών σωματικών κυττάρων περιορίζεται από τη βράχυνση των τελομερών, η οποία προχωρά σταδιακά με κάθε γύρο κυτταρικής διαίρεσης, με αποτέλεσμα την απώλεια 50-200 τερματικών ζευγών βάσεων του τελομερούς στους ανθρώπους τόσο in vitro όσο και in vivo. Έτσι, τα τελομερή γίνονται πιο κοντά (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp και Harley 1995). Το μήκος των τελομερών εξαρτάται κυρίως από την τελομεράση, ένα ένζυμο ριβονουκλεοπρωτεΐνης που μπορεί να επιμηκύνει τις τελομερικές επαναλήψεις προς την κατεύθυνση 5'-προς{11}}', μετριάζοντας έτσι το πρόβλημα της τελικής αναπαραγωγής (Blackburn 1991, Chan and Blackburn 2004).

Πρόσφατα, ένας αυξανόμενος αριθμός αποτελεσμάτων έχει δείξει ότι ορισμένα ενεργά συστατικά και συνταγές του TCM θα μπορούσαν να διαδραματίσουν διακριτούς ρόλους στην αντιγήρανση μέσω της βελτίωσης της δραστηριότητας της τελομεράσης ή της καταστολής της βράχυνσης των τελομερών (Πίνακας 1). Για παράδειγμα, η αστραγαλοσίδη (AST) κυκλοαστραγενόλη (CAG) (Εικόνα 1) θα μπορούσε να ασκήσει αντιγηραντικές επιδράσεις σε ανθρώπινους εμβρυϊκούς πνευμονικούς ινοβλάστες επηρεάζοντας τη δραστηριότητα της τελομεράσης και την έκφραση του γονιδίου klotho (Guo et al. 2010), ένα νέο γονίδιο στενά σχετίζονται με τη γήρανση του ανθρώπου. Η AST, μια μακρομοριακή σαπωνίνη, έχει κακή βιοδιαθεσιμότητα όταν λαμβάνεται από το στόμα. Συγκεκριμένα, οι Liu et al. μελέτησε τη φυσικοχημική ιδιότητα των AST και CAG και τον μεταβολισμό τους in vivo και in vitro. Τα πειραματικά δεδομένα έδειξαν ότι το AST μετασχηματίστηκε εύκολα από την εντερική χλωρίδα σε μεταβολίτες με ισχυρή φαρμακολογική δράση, ειδικά το CAG που ήταν το ισχυρό συστατικό του AST, ασκώντας το μεγαλύτερο μέρος της αποτελεσματικότητάς του (Liu 2013). Επιπλέον, η δραστηριότητα της τελομεράσης σε ιστούς όρχεων ποντικών, στους οποίους χορηγήθηκε πολυσακχαρίτης Cynomorium solarium (C. solarium) στα 40 ή 80 mg·kg—1·d—1, ήταν σαφώς υψηλότερη από εκείνη των ποντικών που έλαβαν D-γαλακτόζη, υποδεικνύοντας ότι ο πολυσακχαρίτης C. solarium θα μπορούσε να ασκήσει αντιγηραντική δράση βελτιώνοντας τη δραστηριότητα της τελομεράσης (Ma et al. 2009). Επιπλέον, τα φλαβονοειδή του Epimedium brevican (E. brevican) θα μπορούσαν να επεκτείνουν σημαντικά τον διπλασιασμό του πληθυσμού των ανθρώπινων διπλοειδών ινοβλαστικών κυττάρων από 53 σε 64 γενιές, να μειώσουν την έκφραση του p16 mRNA, να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε φωσφορική πρωτεΐνη Rb και να προστατεύσουν το telome. τελομεράση (Hu et al. 2004). Εν τω μεταξύ, μεταβονομικές μελέτες με χρήση υγρής χρωματογραφίας σε συνδυασμό με MS διερεύνησαν τις αντιγηραντικές επιδράσεις των ολικών φλαβονών από το E. brevican (TFE) σε αρουραίους ηλικίας 4, 10, 18 και 24- μηνών. Σαφώς, η ομάδα που έλαβε θεραπεία με TFE είχε πιο λεία γούνα, περισσότερες κινητικές δραστηριότητες και καλύτερη όρεξη σε σύγκριση με τους αρουραίους 24- μηνών που δεν έλαβαν θεραπεία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι αντιγηραντικές επιδράσεις που ασκούνται από το TFE μπορεί να σχετίζονται με την παρέμβαση στον μεταβολισμό των λιπιδίων και την αντιοξειδωτική του δράση, καθώς οι περισσότεροι από τους μεταβολίτες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως κορεσμένα λιπαρά οξέα, ακόρεστα λιπαρά οξέα, εργοθειονεΐνη, καρνοσίνη και το δεοξυχολικό οξύ, επαναφέρθηκαν σε νεότερο επίπεδο (Yan et al. 2009).

Μεγάλη προσοχή έχει δοθεί στα τελομερή και την τελομεράση από την ιατρική κοινότητα τα τελευταία χρόνια. Με την ταχεία ανάπτυξη της μοριακής βιολογίας, όλο και περισσότερα φάρμακα με αντιγηραντικά χαρακτηριστικά μέσω του ελέγχου του μήκους των τελομερών και της δραστηριότητας της τελομεράσης θα συνεχίσουν να βρίσκονται και να διερευνώνται πλήρως.

Ρύθμιση των sirtuins

Οι Sirtuins (SIRTs), μια ομάδα εξαρτώμενων από NAD συν δεακετυλασών που ανήκουν σε μια κατηγορία πρωτεϊνών υψηλής διατήρησης, είναι ευρέως κατανεμημένες σε όλο το φάσμα των οργανισμών από βακτήρια έως ανθρώπους και παίζουν διακριτούς ρόλους στη ρύθμιση ορισμένων κυτταρικών λειτουργιών, όπως η επισκευή γονιδίων, τα κύτταρα κύκλου, μεταβολισμού και οξειδωτικού στρες, μέσω αποακετυλίωσης ιστονών και μη ιστόνης (Oberdoerffer and Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Συγκεκριμένα, η υπερέκφραση των SIRTs θα μπορούσε να παρατείνει τη διάρκεια ζωής στη ζύμη, Drosophila και Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina and Helfand 2004· Viswanathan et al. 2005). Το Sirtuin1 (SIRT1) έχει διερευνηθεί πιο διεξοδικά και σε βάθος μεταξύ των SIRT στα θηλαστικά (Pillarisetti 2008). Ο πιθανός μηχανισμός περιλαμβάνει δύο πτυχές. Από τη μια πλευρά, τα SIRT θα μπορούσαν να αυξήσουν την αντίσταση στο στρες ενεργοποιώντας την αρνητική ρύθμιση προαποπτωτικών παραγόντων όπως το p53 και το forkhead box-O (FOXO) (Luo et al. 2001· Brunet et al. 2004). Στην πραγματικότητα, το SIRT1 προκάλεσε την αποακετυλίωση της ρ53 και στη συνέχεια μείωσε την ικανότητα δέσμευσής της με συστατικά cis-DNA, εμποδίζοντάς την έτσι να προκαλέσει βλάβη στο DNA και απόπτωση και καταστέλλοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Εν τω μεταξύ, το SIRT1 θα μπορούσε να αποακετυλοποιήσει το FOXO1 και να ενισχύσει την πυρηνική έκτοπη μεταγραφική δραστηριότητα, αυξάνοντας έτσι την έκφραση αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως το SOD (Marfe et al. 2011). Από την άλλη πλευρά, τα SIRT μπορεί να ρυθμίζουν τον ενεργειακό μεταβολισμό του σώματος για να καταστέλλουν τη συσσώρευση λίπους και να αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα των νησιδίων μέσω διεγερτικών γονιδίων που σχετίζονται με τον μεταβολισμό, όπως ο συνενεργοποιητής PPAR-1 (Schilling et al. 2006), οδηγώντας έτσι σε αύξηση της αντοχής στο στρες και παράταση της διάρκειας ζωής.

Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η TCM μπορεί να ασκήσει αντιγηραντική δράση μέσω της ρύθμισης των SIRT (Πίνακας 2). Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η ρεσβερατρόλη, η οποία είναι μια πολυφαινόλη που βρίσκεται ιδιαίτερα στο κόκκινο κρασί, τα κόκκινα σταφύλια και το τσάι και είναι ο πιο ισχυρός ρυθμιστικός παράγοντας του SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Η ρεσβερατρόλη μπορεί να μιμηθεί την αντιγηραντική δράση του CR, με αποτέλεσμα να είναι σε θέση να ρυθμίζει τη μέση διάρκεια ζωής του οργανισμού (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Τα συσσωρευμένα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν επιβεβαίωσαν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια ζωής της ζύμης, των νηματωδών, των φρουτόμυγων και των ψαριών (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Επιπλέον, η ικαριίνη (Εικόνα 2), ένα κύριο δραστικό συστατικό του Epimedium στα Berberidaceae είναι μια άλλη δραστική ένωση που ασκεί αντιγηραντικά αποτελέσματα (Lee et al. 1995). Η ικαριίνη θα μπορούσε να βελτιώσει την έκφραση του SIRT6 και να μειώσει την έκφραση της πρωτεΐνης NF-κB και τη φλεγμονώδη απόκριση των ηλικιωμένων ποντικών, υποδεικνύοντας ότι ο αντιγηραντικός μηχανισμός της ικαριίνης ήταν πιθανό να σχετίζεται στενά με το μονοπάτι σηματοδότησης NF-κB και την ιστόνη SIRT6 αποακετυλάση (Chen et al. 2012). Είναι πιθανό ότι το SIRT6 ρυθμίστηκε προς τα πάνω μετά από θεραπεία με ικαριίνη, ειδικά συνδυασμένο με την υπομονάδα RELA του διμερούς NF-κB, και στη συνέχεια προσαρτήθηκε στον προαγωγέα γονιδίου του NF-κB, οδηγώντας σε αποακετυλίωση ιστόνης H3K9. Ως αποτέλεσμα, η διαμόρφωση του χρωμοσώματος άλλαξε και περιελίχθηκε σφιχτά, με αποτέλεσμα να σωπάσουν τα κατάντη γονίδια-στόχοι του NF-κB. Επομένως, η μεταγραφή του γονιδίου στόχου μειώθηκε και η γήρανση των κυττάρων μειώθηκε (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Επιπλέον, οι Li et al. διαπίστωσε ότι ο πολυσακχαρίτης Cornus officinalis (C. officinalis) θα μπορούσε να επιβραδύνει την εξέλιξη του καταρράκτη που σχετίζεται με την ηλικία αυξάνοντας σημαντικά τη δραστηριότητα του SOD, την έκφραση του mRNA SIRT1 και του mRNA FOXO1 και μειώνοντας την έκφραση του p53 mRNA, υποδεικνύοντας ότι το C. officinalis Οι πολυσακχαρίτες πιθανώς ρύθμιζαν την έκφραση των κατάντη γονιδίων p53 και FOXO1 μέσω της ρύθμισης του SIRT1, αναστέλλοντας ή καθυστερώντας τελικά την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων στον φακό (Li et al. 2014).

Συνολικά, πολλά ενεργά συστατικά του TCM μπορούν να επιβραδύνουν τη γήρανση μέσω της ενεργοποίησης των SIRT. Μέχρι στιγμής έχει δοθεί μεγάλη προσοχή στο SIRT1, το οποίο έχει μεγάλη σημασία για την αντιγήρανση. Με τη σε βάθος μελέτη για το SIRT1 και τους μοριακούς μηχανισμούς γήρανσης, οι γονιδιακές θεραπείες που στοχεύουν στο SIRT1 σίγουρα θα διαδραματίσουν ξεχωριστό ρόλο στην παράταση της ανθρώπινης ζωής (Ling and Hu 2013).

Ρύθμιση των οδών ανίχνευσης θρεπτικών ουσιών και ενέργειας

Η διάρκεια ζωής πολλών ειδών ελέγχεται από τις οδούς μεταγωγής σήματος με ανίχνευση θρεπτικών ουσιών και ενέργειας, συμπεριλαμβανομένου του στόχου της ραπαμυκίνης (TOR)/ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6 K), της ενεργοποιημένης από AMP κινάσης (AMPK) και της ινσουλίνης/ινσουλίνης- όπως τα μονοπάτια σηματοδότησης αυξητικού παράγοντα-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic και Partridge 2011).

βότανο κιστανάκι

Κανονισμός mTOR

Ο στόχος των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR) είναι μια κινάση σερίνης/θρεονίνης-πρωτεΐνης που είναι εξελικτικά εξαιρετικά συντηρημένη και μπορεί να μεσολαβήσει στην απόκριση στο στρες. Η σηματοδότηση mTOR αναδύεται ως κρίσιμος ρυθμιστής της γήρανσης (Rajapakse et al. 2011) και η μερική αναστολή των κατάντη στόχων της, όπως η σύνθεση πρωτεΐνης S6 Kor, παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε ζυμομύκητες, σκουλήκια, μύγες και ποντίκια (Kapahi et al. 2004; et al. 2005· Hansen et al. 2007· Syntichaki et al. 2007).

Είναι ξεκάθαρα δυνατή η θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία με τη ραπαμυκίνη, αλλά οι παρενέργειες (π.χ. καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος) είναι αναπόφευκτες (Wu et al. 2015). Ευτυχώς, το TCM μπορεί να λειτουργήσει ως ανάλογα ραπαμυκίνης, τα οποία είναι πολύ πιο ασφαλή, πιο αποτελεσματικά με λιγότερες παρενέργειες. Το Ginsenoside Rb1, μια πρωτοπαναξδιόλη που εξάγεται από τις ρίζες του Panax ginseng (P. ginseng), το οποίο χρησιμοποιείται από καιρό ως «πολύτιμο τονωτικό» για την υποστήριξη της ζωτικότητας και τη διατήρηση της ομοιόστασης στην Κίνα, βρέθηκε ότι έχει προτιμώμενες αντιγηραντικές δραστηριότητες (Helliwell et. al. 2015). Συγκεκριμένα, τα φυσικά γεροντικά μοντέλα ποντικιών ηλικίας 20 μηνών παρασκευάστηκαν και ενέθηκαν αρχικά με ginsenoside Rb1 (Εικόνα 3). Κατά τη διάρκεια της πειραματικής περιόδου, υπήρξε αξιοσημείωτη μείωση της δραστηριότητας ΜΑΟ στην ομάδα Rb1, μείωση της έκφρασης της πρωτεΐνης PAI-1 στην ομάδα υψηλής δόσης Rb1 και μείωση των επιπέδων φωσφορυλίωσης πρωτεΐνης mTOR στην ομάδα χαμηλής δόσης Rb1 καθώς και στην ομάδα υψηλής δόσης, υπονοώντας ότι οι αντιγηραντικές επιδράσεις της ginsenoside Rb1 σε ποντίκια μπορεί να σχετίζονται εν μέρει ή πλήρως με την οδό mTOR/p70s6k (Peng et al., 2014) Ομοίως, 6-gingerol (Εικόνα 3) που εξάγεται από τζίντζερ θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τη γήρανση των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs) που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II, με διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G0/G1 και μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης mTOR και φωσφορυλιωμένου p70-S6 K , υποδηλώνοντας ότι η 6-τζινγκερόλη μπορεί να εξασθενίσει τη γήρανση των VSMC μέσω της αναστολής της οδού mTOR/P70-S6 K (Zhou et al. 2014).

Κανονισμός ΑΜΠΚ

Το AMPK έχει οριστεί ως ο «ρυθμιστής κυτταρικής ενέργειας», καθώς μπορεί να αντιληφθεί την αλλαγή στην αναλογία AMP/ATP και να διατηρήσει την ισορροπία μεταξύ της αποδοτικότητας χρήσης του κυτταρικού άνθρακα και των αποδόσεων ATP (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). Η δραστηριότητα AMPK μειώνεται στον γηρασμένο σκελετικό μυ των θηλαστικών, ενώ η υπερέκφραση του AMPK ενεργοποιεί άμεσα το DAF-16/FOXO με φωσφορυλίωση (Greer et al. 2007) και παρατείνει τη διάρκεια ζωής του C. elegans ακόμη και όταν η CR ξεκινά σε ζώα μέσης ηλικίας (Apfeld et al. 2004).

Τα τελευταία χρόνια, μελέτες έχουν βρει ότι το TCM μπορεί να καταπολεμήσει τη γήρανση και να αποτρέψει ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα του AMPK. Για παράδειγμα, οι ολικές σαπωνίνες του Panax notoginseng ανέστειλαν την απόπτωση H9c2 που προκαλείται από στέρηση ορού, γλυκόζης και οξυγόνου και εμπόδισαν τη μείωση του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης, καθώς και μειώνοντας το θετικό ποσοστό των κυττάρων επισήμανσης άκρων dUTP με τη μεσολάβηση TdT στον ιστό του μυοκαρδίου και αυξάνοντας επίπεδα της πρωτεΐνης p-AMPK, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, υποδεικνύοντας ότι η αντιγηραντική της λειτουργία μπορεί να σχετίζεται με την ενεργοποίηση της AMPK (Yang et al. 2012). Σύμφωνα με αναφορές, η κουρκουμίνη (Εικόνα 3) ενεργοποιεί τις οδούς σηματοδότησης κατάντη των ρυθμιστών αντιγήρανσης AMPK και του μεταγραφικού παράγοντα Nrf2 και καταστέλλει τις φλεγμονώδεις διεργασίες που προκαλούνται από τη σηματοδότηση NF-kB (Salminen et al. 2012, Surh et al. 20). Λόγω αυτών των υποσχόμενων ευρημάτων, η κουρκουμίνη δοκιμάστηκε σε ανθρώπους ως πιθανή θεραπεία για τη νόσο του Alzheimer (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Κανονισμός INS/IGF-1

Το INS/IGF-1 μπορεί να επηρεάσει τη διάρκεια ζωής μιας ποικιλίας οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων των ζυμών, των σκουληκιών, των μυγών, των θηλαστικών και του ανθρώπου, που χαρακτηρίζεται από την εξασθένηση της σηματοδότησης της ινσουλίνης, την ενίσχυση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και τη μείωση των επιπέδων της ινσουλίνης στο πλάσμα -όπως αυξητικός παράγοντας-1 (Bonafe et al.. 2003; Longo and Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Οι Roth et al. έχουν αναφέρει ότι τα άτομα με χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης έχουν συνήθως μεγαλύτερη επιβίωση (Roth et al. 2002).

Η οδός σηματοδότησης INS/IGF-1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως νέος στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων για την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, καθυστερώντας έτσι τη γήρανση και παρατείνοντας τη ζωή. Ως αποτέλεσμα, έχει δοθεί μεγάλη προσοχή στη συσχέτιση μεταξύ της οδού σηματοδότησης INS/IGF1-και της γήρανσης (Cheng et al. 2004). Cai et al. διαπίστωσε ότι το ακαρεοκτόνο II θα μπορούσε να αυξήσει την ανοχή στο θερμικό και το οξειδωτικό στρες, να μειώσει τον ρυθμό μείωσης της κίνησης στην όψιμη ενήλικη ζωή και να παρατείνει τη διάρκεια ζωής κατά 20 τοις εκατό στα σκουλήκια και υποτέθηκε ότι η παράταση της διάρκειας ζωής που προκαλείται από το ακαρεοκτόνο II εξαρτάται από το INS/IGF Διαδρομές σηματοδότησης -1 και DAF-2/FOXO (και πιθανώς HSF1) (Cai et al. 2011). Υπάρχει πολλή δουλειά σχετικά με το TCM που ρυθμίζει τις οδούς ανίχνευσης θρεπτικών ουσιών και ενέργειας για την καθυστέρηση της γήρανσης και την πρόληψη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία και ορισμένα συγκεκριμένα παραδείγματα φαίνονται στον Πίνακα 3.

Από τα δεδομένα που φαίνονται παραπάνω, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι η οδός σηματοδότησης ανίχνευσης θρεπτικών ουσιών θα μπορούσε να ελέγξει τη διάρκεια ζωής σε πολλά είδη και αυτή η δυνατότητα έχει λάβει μεγάλη υποστήριξη από μεγάλο αριθμό πειραμάτων. Επιπλέον, τα μονοπάτια σηματοδότησης INS/IGF, TOR και AMPK μπορούν συστηματικά να συντονίζονται για να διαμορφώνουν το ένα το άλλο, ελέγχοντας έτσι την ομοιόσταση και τη λειτουργία των κυττάρων/οργανισμών ως απόκριση σε αντίξοες περιβαλλοντικές συνθήκες.

κιστανάκι

Καθαρισμός ελεύθερων ριζών

Τα ROS που δημιουργούνται από την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων των μιτοχονδρίων σχετίζονται στενά με τη γήρανση (Lee and Wei 2001). Αν και τα ROS είναι πολύ απαραίτητα (σε χαμηλή συγκέντρωση) για να εκτελεί το σώμα φυσιολογικές φυσιολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μεταφοράς ενέργειας για τη διατήρηση της ζωτικότητας, τη θανάτωση των κυττάρων, την εξάλειψη της φλεγμονής και την αποσύνθεση των δηλητηρίων. Τα ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα ROS θα οδηγήσουν σε γήρανση και ακόμη και θάνατο, καθώς μπορούν να προκαλέσουν αλυσιδωτές αντιδράσεις ελεύθερων ριζών λόγω των μη ζευγαρωμένων ηλεκτρονίων και των υψηλών αντιδραστικών δραστηριοτήτων τους (Chen 2004; Jia et al. 2007).

Το TCM ασκεί σάρωση ελεύθερων ριζών κυρίως με τρεις τρόπους. Πρώτον, το TCM μπορεί να επιτύχει τον σκοπό ενισχύοντας τη λειτουργία του αντιοξειδωτικού συστήματος στο σώμα αυξάνοντας τη δραστηριότητα και την περιεκτικότητα διαφόρων αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως το SOD και η υπεροξειδάση GSH (GSH-Px). Η επαγόμενη από το στρες σύνθεση ορισμένων από αυτά τα ένζυμα πυροδοτείται κυρίως από το Nrf2, το οποίο παίζει κεντρικό ρόλο στην προστασία των κυττάρων από οξειδωτική και ξενοβιοτική βλάβη (Kensler and Wakabayashi 2010, Sykiotis and Bohmann 2010). Εν συντομία, το Nrf2 θα μπορούσε να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή ως απόκριση στο οξειδωτικό στρες κυρίως μετατοπίζοντας στον πυρήνα και στρατολογώντας την πρωτεΐνη απονευρωτικού ινοσαρκώματος (sMaf) των μικρών μυών όταν διεγείρεται (Espinosa et al. 2014). Στη συνέχεια, το ετεροδιμερές Nrf2-sMaf δεσμεύεται στο στοιχείο αντιοξειδωτικής απόκρισης, το οποίο είναι ένα ρυθμιστικό στοιχείο DNA με δράση cis που ενεργοποιεί την περιοχή προαγωγέα πολλών γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα αποτοξίνωσης φάσης ΙΙ και αντιοξειδωτικά, συμβάλλοντας έτσι στη διατήρηση της κυτταρικής οξειδοαναγωγής ομοιόστασης (Lee et al. 2015). Σύμφωνα με αναφορές, η honokiol (Εικόνα 4) θα μπορούσε να επιτύχει επιθυμητά αποτελέσματα κατά της γήρανσης μειώνοντας την περιεκτικότητα σε μεθάνιο δικαρβοξυλική αλδεΰδη (MDA) και αυξάνοντας τη δραστηριότητα αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως το SOD και το GSH-Px σε ορούς και ιστούς ποντικών στους οποίους έγινε ένεση D- γαλακτόζη για έξι συνεχόμενες εβδομάδες για την προσομοίωση ποντικών φυσικής ηλικίας (Hao et al. 2009).

Δεύτερον, το TCM μπορεί να καθαρίσει απευθείας τις ελεύθερες ρίζες. Για παράδειγμα, τα εκχυλίσματα C. solarium (20 mg·mL—1) ενίσχυσαν τη γνωστική συμπεριφορά, αυξάνουν την αντίσταση στο στρες και παρατείνουν τη μέση διάρκεια ζωής των μυγών των θηλυκών, υποδεικνύοντας ότι τα φλαβονοειδή του C. solarium δρούσαν ως δεσμευτές ελεύθερων ριζών (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

Τρίτον, το TCM μπορεί να αναστείλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων είναι ένας κοινός τρόπος καταστροφής των ιστών από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου με τους ακόλουθους τρόπους: ελεύθερες ρίζες οξυγόνου συν λιπίδιο της κυτταρικής μεμβράνης → αντίδραση υπεροξείδωσης→ υπεροξείδωση λιπιδίων → MDA συν κυτταρικά συστατικά → λιποφουσκίνη (Xu et al. 2006). Ως υποστήριξη, η οξυματρίνη που εξάγεται από το Sophora flavescens θα μπορούσε να βελτιώσει την ικανότητα μάθησης και μνήμης των ηλικιωμένων ποντικών που προκαλείται από ενδοπεριτοναϊκή έγχυση D (συν)-γαλακτόζης και η αντιγηραντική δράση πιθανώς σχετίζεται με την αντοχή της στις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, καθώς και υπεροξείδωση των λιπιδίων. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η οξυματρίνη θα μπορούσε in vivo να μετατραπεί σε μήτρα που μπορεί να είναι ένα νέο φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και της ηπατικής στεάτωσης (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). Η πλειονότητα των δημοσιευμένων μελετών παρατίθεται στον Πίνακα 4.

Συνοψίζοντας, μια σειρά από πειράματα έχουν αποδείξει ότι η γήρανση σχετίζεται στενά με τις ελεύθερες ρίζες, η θεωρία των οποίων έχει γίνει ευρέως αποδεκτή και έχει γίνει ενεργή περιοχή. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το TCM μπορεί να ασκήσει αντιγηραντικές δραστηριότητες με τον καθαρισμό των ελεύθερων ριζών, την αντι-λιπιδική υπεροξείδωση και τη ρύθμιση προς τα πάνω του συστήματος αντιοξειδωτικής άμυνας.

ΕΠΟΜΕΝΟ ΜΕΡΟΣ Ⅱ ΣΥΝΕΧΕΙΑ