Έρευνα Cistanche: Φαρμακολογικοί επιγενετικοί ρυθμιστές της αλκαλικής φωσφατάσης στη χρόνια νεφρική νόσο Μέρος 2

Κάντε κλικΕδώγια το Μέρος 1

ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥΑΛΚΑΛΙΚΗ ΦΩΣΦΑΤΑΣΗ

Ο όρος Επιγονότυπος επινοήθηκε το 1942 από τον Waddington, ο οποίος κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μεταξύ γονότυπου και φαινοτύπου βρίσκεται ένα ολόκληρο σύμπλεγμα αναπτυξιακών διαδικασιών»[84]. Ο σύγχρονος ορισμός τουεπιγενετικήπεριλαμβάνει τροποποιήσεις του DNA και των σχετικών πρωτεϊνών, που δεν περιλαμβάνουν αλλαγές στην υποκείμενη αλληλουχία DNA, που επηρεάζονται από το περιβάλλον και διατηρούνται κατά την κυτταρική διαίρεση που προκαλούν σταθερές αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση [85&]. Το κύριοεπιγενετικήπαράγοντες είναι η μεθυλίωση του DNA, οι μεταμεταφραστικές αλλαγές των ιστονών και η δομή της χρωματίνης υψηλότερης τάξης. Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ιστονών επηρεάζουν τη δομή της χρωματίνης, την προσβασιμότητα και τη στρατολόγηση μηχανημάτων μεταγραφής για να υπαγορευτεί εάν τα γονίδια θα ενεργοποιηθούν ή θα απενεργοποιηθούν. Αυτές οι δυναμικές τροποποιήσεις ενορχηστρώνουν τις κυτταρικές αποκρίσεις σε περιβαλλοντικά, αναπτυξιακά ή μεταβολικά ερεθίσματα μέσω τροποποίησης του μεταγραφώματος. Ωστόσο,επιγενετικήμπορεί να αποτελεί τη βάση της απορρυθμισμένης γονιδιακής έκφρασης σε καταστάσεις ασθένειας, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου [86] και των παθολογικών φλεγμονωδών διεργασιών [87]. Ένζυμα ή πρωτεΐνες που δημιουργούν ή αλληλεπιδρούν μεεπιγενετικήΟι τροποποιήσεις μπορούν να ταξινομηθούν ως εγγραφές, γόμες ή αναγνώστες, ανάλογα με το αν προσθέτουν, αφαιρούν ή αναγνωρίζουν μια μετα-μεταφραστική τροποποίηση (Εικ. 3).

ΣΧΗΜΑ 3. Η χρωματίνη αποτελείται από DNA και πρωτεΐνες που δημιουργούν μια συμπαγή δομή κρίσιμη για τη συσκευασία και τη σταθερότητα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων. Τα κύρια πρωτεϊνικά συστατικά είναι οι ιστόνες, γύρω από τις οποίες το DNA τυλίγεται για να σχηματίσει ένα νουκλεόσωμα.Επιγενετικήπεριλαμβάνει ομοιοπολικές τροποποιήσεις στη χρωματίνη που δεν επηρεάζουν την υποκείμενη αλληλουχία DNA. Οι ομοιοπολικές τροποποιήσεις στη χρωματίνη επηρεάζουν τόσο τη δομή της χρωματίνης όσο και τη στρατολόγηση συμπλεγμάτων μεταγραφής που, στην πραγματικότητα, ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν τα γονίδια. Αυτά τα δυναμικάεπιγενετικήΟι τροποποιήσεις πραγματοποιούνται με προσθήκη (γραφή) και αφαίρεση (σβήσιμο) μεταμεταφραστικών τροποποιήσεων, ακολουθούμενη από «ανάγνωση», η οποία υπαγορεύει την έκφραση γονιδίων και την τελική φαινοτυπική απόκριση.

Ακετυλίωση ιστόνης

Η ακετυλίωση ιστόνης σχετίζεται με τη δομή της ανοιχτής χρωματίνης, την προσβασιμότητα για δέσμευση μεταγραφικού παράγοντα και την ενεργή μεταγραφή [88& ]. Η ιστόνη των επιπτώσεων ακετυλίωσηςαλκαλικήέκφραση φωσφατάσης. Οι αναστολείς αποακετυλάσης ιστόνης (HDACi) αυξάνουν την ακετυλίωση της χρωματίνης. In vitro, επαγόμενη από HDACi έκφραση τουαλκαλικήφωσφατάση-L προώθησε την οστεογονική διαφοροποίηση των ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων [89]. Μηχανιστικά, η ακετυλίωση ιστόνης έχει συσχετιστεί με τη ρύθμιση των μορφογενετικών πρωτεϊνών των οστών, τη σηματοδότηση WNT και την επαγωγή RUNX2 [90]. Εάν η ακετυλίωση επηρεάζει άμεσα τους προαγωγείς τουαλκαλικήφωσφατάση-Η έκφραση L είναι ένας τομέας συνεχιζόμενης έρευνας.

Μελέτες μεθυλίωσης DNA έχουν δείξει ότι τοαλκαλικήφωσφατάση-Ο προαγωγέας L A1E είναι υψηλά μεθυλιωμένος [91]. Οι Delgado-Calle et al. [92], απέδειξε ότι η μεθυλίωση του DNA έχει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση τουαλκαλικήφωσφατάσηέκφρασης σε ανθρώπινα κύτταρα που μοιάζουν με οστεοβλάστες. Έδειξαν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της κατάστασης μεθυλίωσης μιας νησίδας CpG που εκτείνεται από -579 έως þ836 bp τουαλκαλικήφωσφατάσηγονίδιο συμπεριλαμβανομένης της περιοχής προαγωγέα, που υπονοεί ότιεπιγενετικήη ρύθμιση με την απομεθυλίωση του DNA ενισχύει έντονααλκαλικήφωσφατάσηέκφραση και δραστηριότητα [92]. Στο VSMC, τόσο οι νανοκρύσταλλοι φωσφορικού όσο και υδροξυαπατίτης ρυθμίζουν τη μεθυλίωση του DNA, η οποία οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα αλκαλικής φωσφατάσης και την επαγωγή ενός φαινοτύπου που μοιάζει με οστεοβλάστες [93,94]

Το Cistanche μπορεί να αποφύγει τη χρόνια νεφρική νόσο.

MicroRNA

Μακρά μη κωδικοποιητικά RNA καιmicroRNAsείναι επίσης βασικάεπιγενετικήπαράγοντες που εμπλέκονται στη μεταμεταγραφική γονιδιακή ρύθμιση [77,95 & ]. οmicroRNAsείναι μικρά μη κωδικοποιητικά μονόκλωνα μόρια RNA, περίπου 18-25 νουκλεοτίδια, που αναστέλλουν τη σύνθεση πρωτεϊνών δεσμεύοντας στην 30- αμετάφραστη περιοχή του mRNA για να εμποδίσουν τη μετάφραση πρωτεΐνης και/ή να ρυθμίσουν τη σταθερότητα του mRNA. Έχει υπολογιστεί, μέσω υπολογιστικών προβλέψεων, ότι περισσότερο από το 50 τοις εκατό όλων των ανθρώπινων γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες δυνητικά ρυθμίζονται απόmicroRNAs[96]. Ρυθμιστικό των οστώνmicroRNAsπαίζουν βασικό ρόλο στην οστεογονική διαφοροποίηση και στα μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στην οστεογένεση [77,95&,97,98]. Οι βασικοί μεταγραφικοί παράγοντες Runx2 και Osx ρυθμίζονται αρνητικά από πολλούςmicroRNAsσε πολυδύναμα μεσεγχυματικά κύτταρα για την καταστολή του φαινοτύπου των οστών σε μη οστικά κύτταρα και ιστούς [77,99].

ΜερικοίmicroRNAsέχουν βρεθεί ότι καταστέλλουν και προάγουν διακριτές οδούς σηματοδότησης που σχετίζονται με την οστεογονική διαφοροποίηση [95&,100& ]. Μειωμένη έκφραση mRNA για το κολλαγόνο Ι,αλκαλικήφωσφατάση, και η οστεοκαλσίνη έχει βρεθεί κατά την υπερέκφραση miR- 375, υποδηλώνοντας έτσι ότι το miR-375 μπορεί να καταστείλει την οστεογονική διαφοροποίηση στοχεύοντας το Runx2 [101]. Η υπερέκφραση του miR-133a-5p έχει επίσης αναφερθεί ότι αναστέλλειαλκαλικήφωσφατάσηέκφραση και ανοργανοποίηση μέσω στόχευσης Runx2 [102]. Οι Li et al. [103], απέδειξε ότι το miR-216προώθησε τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών και ενίσχυσε τον σχηματισμό οστού.

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΣΤΟΧΕΥΣΗΑΛΚΑΛΙΚΗ ΦΩΣΦΑΤΑΣΗ

MicroRNA

Δεδομένης της πανταχού παρούσας έκφρασης της αλκαλικής φωσφατάσης, του κεντρικού της ρόλου στη βιομεταλλοποίηση και της υψηλής συχνότητας εμφάνισηςαγγειακή ασβεστοποίησησε ασθενείς μεχρόνιοςνεφρόνόσος, είναι λογικό να εξερευνήσετε φαρμακολογικάεπιγενετικήτροποποίηση της αλκαλικής φωσφατάσης ως δυνητικό θεραπευτικό μέτρο που στοχεύει στην πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών σεχρόνιοςνεφρόνόσος[9& ]. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότιmicroRNAsαπορρυθμίζονται σεχρόνιοςνεφρόνόσος– διαταραχές μετάλλων και οστών [104]. Πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν την έννοια ότιmicroRNAsαποτελούν πιθανούς στόχους προς βελτίωσηαγγειακή ασβεστοποίηση[100& ]. Σύμφωνα με την έκδοση 22 του miRBase, ακολουθίες 2656 ώριμων ανθρώπωνmicroRNAsέχουν καταγραφεί μέχρι στιγμής [105]. Ως εκ τούτου, είναι ένα δύσκολο έργο να συμπεριληφθούν τα περισσότερα από ταmicroRNAsπου έχουν διερευνηθεί όλα αυτά τα χρόνια σε αυτήν την ανασκόπηση. Ωστόσο, πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η επαγόμενη από φωσφορικά ασβεστοποίηση αορτής πυροδοτεί τη διαμόρφωση του miRNA ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα miR-200c, miR{-155 και miR-322, ενώ τα miR-708 και miR{{ 5}} ρυθμίστηκαν προς τα κάτω [106& ]. ΑλλαmicroRNAsπου εμπλέκονται σεαγγειακή ασβεστοποίηση, επομένως οι πιθανοί στόχοι θεραπείας είναι τα miR-29a/b, miR-30d/e, miR-125b, miR-135a, miR-143, miR-145, miR-204, miR223 και miR-762 [107]. Τα περισσότερα από αυτά τα microRNA στοχεύουν τους δύο κύριους μεταγραφικούς παράγοντες Runx2 και Osx που επηρεάζουν τη δραστηριότητα της ΤΝαλκαλικής φωσφατάσης και τη βιομεταλλοποίηση. Αναμφίβολα,microRNAsδιαδραματίζουν βασικό ρόλο στη ρύθμιση της εξέλιξης τωναγγειακή ασβεστοποίηση; ωστόσο, η υψηλή αφθονία τωνmicroRNAsαπαιτεί εκτεταμένες μεγάλης κλίμακας μελέτες σε επίπεδο επιγονιδιώματος για την πλήρη αξιοποίηση των δυνατοτήτων τουεπιγενετικήρύθμιση απόmicroRNAsγια νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη βελτίωσηαγγειακή ασβεστοποίηση.

Bromodomain και extra terminal inhibition Οι bromodomain and extra terminal (BET) πρωτεΐνες BRD2, BRD3, BRD4 και BRDT είναι αναγνώστες χρωματίνης που όχι μόνο δεσμεύουν ακετυλιωμένη λυσίνη στις ουρές ιστόνης και παράγοντες μεταγραφής μέσω των βρωμοτομέων 1 και 2, αλλά επίσης στρατολογούν την έκφραση του μεταγραφικού μηχανήματος [108]. Οι αναστολείς BET (BETi) εμποδίζουν την αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών BET με ακετυλιωμένες ιστόνες ή παράγοντες μεταγραφής για να επηρεάσουν την έκφραση των γονιδίων-στόχων [88&].Apabetaloneείναι ένα BETi διαθέσιμο από το στόμα σε κλινική ανάπτυξη για τη θεραπεία τηςκαρδιαγγειακά νόσος. Συνδέει κατά προτίμηση τη βρωμοτομή 2 στις πρωτεΐνες BET (Εικ. 4), γεγονός που το διακρίνει από το pan-BETi που στοχεύει τις βρωμοτομείς 1 και 2 με ίση συγγένεια [109]. Σε κλινικές δοκιμές,apabetaloneθεραπεία μείωσε τα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (MACE) σε ασθενείς μεκαρδιαγγειακάνόσοςκαι συσχετίστηκε με 44 τοις εκατό μείωση του σχετικού κινδύνου πέρα ​​από το πρότυπο περίθαλψης [110& ]. Η μείωση του MACE μόνο με αλφάβητο συσχετίστηκε με μείωση της αλκαλικής φωσφατάσης ορού, ανεξάρτητα από τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και τη φλεγμονή [111 & ]. Μελέτες έδειξαν ότι αυτό το φάρμακο ρυθμίζει ταυτόχρονα παράγοντες που προάγουν τη σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας και τη μείωση του MACE. Η HDL χοληστερόλη αυξήθηκε [110&,112], ενώ ο καταρράκτης του συμπληρώματος, η αντίδραση οξείας φάσης και οι μεσολαβητές της αγγειακής φλεγμονής κατεστάλησαν [113,114].

ΣΧΗΜΑ 4. Η ακετυλίωση της χρωματίνης είναι μια επιγενετική τροποποίηση που σχετίζεται με τη δομή της ανοιχτής χρωματίνης και την ενεργή μεταγραφή. Η βρωμοτομή και οι επιπλέον τερματικές πρωτεΐνες είναι «αναγνώστες χρωματίνης» που δεσμεύουν ακετυλιωμένη λυσίνη σε ιστόνες ή παράγοντες μεταγραφής μέσω δύο διαδοχικών βρωμοτομέων 1 και 2 και στρατολογούν μεταγραφικούς μηχανισμούς (π.χ. θετικός παράγοντας επιμήκυνσης μεταγραφής και RNA πολυμεράση II) για να προωθήσουν την έκφραση της βρωμοτομής και της επιπλέον τελικής περιοχής γονίδια.Apabetaloneείναι ένας από του στόματος διαθέσιμος μικρομοριακός αναστολέας βρωμοτομέων και εξωτερματικών βρωμοτομέων που προκαλεί απελευθέρωση βρωμοτομικής και επιπλέον τελικής πρωτεΐνης από τη χρωματίνη και, κατά συνέπεια, μείωση της βρωμοτομικής και μεταγραφή γονιδίου εξαιρετικά ευαίσθητου στο τερματικό.Apabetaloneστοχεύει κατά προτίμηση τη βρωμοτομή 2 (που αντιπροσωπεύεται από κίτρινο φωτοστέφανο), ένα χαρακτηριστικό που τη διαφοροποιεί από τους παν-βρωμοτομείς και τους επιπλέον τερματικούς αναστολείς που δεσμεύουν τις βρωμοτομείς 1 και 2 με ίση συγγένεια.

Σεχρόνιοςνεφρόνόσοςασθενείς με ιστορικόκαρδιαγγειακάνόσος, η θεραπεία μόνο με αλφάβητο βελτιώθηκενεφρική λειτουργίακαι μειωμένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης στην κυκλοφορία [115]. Μηχανιστικά,apabetaloneμειωμένη ρύθμισηαλκαλικήφωσφατάσηέκφρασης σε πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα και VSMC [116&], και ως συνέπεια, μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης ΤΝαλκαλικής φωσφατάσης και ενζυματική δραστηριότητα. Αναστολείς μικρών μορίων τουαλκαλικήφωσφατάσηέχουν αξιολογηθεί ως θεραπευτικό γιααγγειακή ασβεστοποίηση[14], ωστόσο,apabetaloneμπορεί να είναι το πρώτο μόριο κλινικού σταδίου που τροποποιείταιαλκαλικήφωσφατάσηπαραγωγή. In vitro,apabetaloneαντίθετη ασβεστοποίηση των VSMCs που καλλιεργήθηκαν σε οστεογονικές συνθήκες μέσω ενόςεπιγενετικήμηχανισμός που περιλαμβάνει BRD4 που κατέστειλε την επαγωγή προασβεστιακών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των RUNX2 και αλκαλικώνφωσφατάση[116& ].

Μία μόνο δόση τουapabetaloneσεχρόνιος νεφρόνόσοςΟι ασθενείς σταδίου 4-5 οδήγησαν γρήγορα σε μείωση πολλών φλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένης της IL-6 [2]. Στην ίδια μελέτη, το πρωτεομικό προφίλ περισσότερων από 1300 πρωτεϊνών πλάσματος προέβλεψε ότι πολλές ανοσολογικές και φλεγμονώδεις οδοί ενεργοποιήθηκαν σε ασθενείς με μειωμένηνεφρόλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της σηματοδότησης πυρηνικού παράγοντα-kB (NF-kB), IL-6 ή μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών. Αυτές οι κανονικές οδοί μειώθηκαν με μία δόση apabetalone, η οποία θα επηρέαζε ευνοϊκά την εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας καιαγγειακή ασβεστοποίηση.

Το Cistanche μπορεί να βελτιωθείνεφρικές λειτουργίες.

Βρωμομάδα και εξωτερματική αναστολή σε μεταβολικές διαταραχές των οστών: επίπτωση για νεφρική οστεοδυστροφία

Διακεκριμένα προκλινικά μοντέλα μεταβολικών ασθενειών των οστών έχουν δείξει ότι το BETi δεν μειώνει τη δομή ή τις μηχανικές ιδιότητες των οστών και αντίθετα μπορεί να αυξήσει τον όγκο των οστών και να αποκαταστήσει τη μηχανική αντοχή [117-120]. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα του BETi στις διαταραχές των οστών προέρχονται από αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα, καθώς καιεπιγενετικήτροποποίηση βασικών παραγόντων στην αναδόμηση των οστών, συμπεριλαμβανομένου του ΤΝ-αλκαλικήφωσφατάση. Η Ν-μεθυλοπυρρολιδόνη (NMP) είναι ένα έκδοχο φαρμάκου εγκεκριμένο από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ και προσδιορίζεται ως βιοδραστικό BETi [121]. Μελέτες με NMP σε προκλινικά μοντέλα οστικής εκφύλισης έχουν τοποθετήσει το BETi ως μια φαρμακολογική στρατηγική για την πρόληψη ή τη θεραπεία οστικών παθήσεων που χαρακτηρίζονται από υπερβολική οστική απορρόφηση. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι το BETi καταστέλλει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από τον TNFa και τον NF-kB [3,122-124]. Το NMP προώθησε την ανάπτυξη μεταλλοποιημένου οστού που μπλοκαρίστηκε από τον TNFa και ανέκτησε την ανασταλμένη από τον TNFa έκφραση βασικών οστεοβλαστικών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένωναλκαλικήφωσφατάση, RUNX2 και SP7/Osterix [125]. Επιπλέον, η NMP προώθησε την αναγέννηση των οστών ενισχύοντας τη σηματοδότηση BMP2 στους οστεοβλάστες [126] και ανέστειλε τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών για να μετριάσει την οστική απορρόφηση που προκαλείται από τον ενεργοποιητή υποδοχέα του συνδέτη NF-kB [127]. Η NMP αποδείχθηκε ότι αυξάνει τη βιωσιμότητα των οστεοβλαστών κατά τη διάρκεια της υποξίας και αντιμετώπισε τη μεσολαβούμενη από την υποξία μείωση της ρύθμισης των βασικών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανοργανοποίηση, όπωςαλκαλικήφωσφατάση[128]. Μηχανιστικά, η θεραπεία NMP ήταν προστατευτική στη διατήρηση της διαφοροποίησης των οστεοβλαστών κατά τη διάρκεια της υποξίας εν μέρει αναστέλλοντας τη σηματοδότηση NF-kB. Η NMP διατήρησε την οστική πυκνότητα και την ποιότητα των οστών σε αρουραίους που είχαν υποβληθεί σε ωοθηκεκτομή [121], βελτιώνοντας ουσιαστικά την οστεοπόρωση που προκαλείται από μείωση των οιστρογόνων. Τα αποτελέσματα επαληθεύτηκαν σε παρόμοιες μελέτες χρησιμοποιώντας Ν, Ν-διμεθυλακεταμίδιο [127] ή το πιο ισχυρό BETi JQ1, όπου η θεραπεία ανέστρεψε την οστική απώλεια που προκλήθηκε από ανεπάρκεια οιστρογόνων [117]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με BETi μπορεί να αυξήσει την οστική μάζα και να βελτιώσει την οστική ανανέωση σε φλεγμονώδεις διαταραχές των οστών και ενδεχομένως σεχρόνιοςνεφρόνόσος.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η κυκλοφορούσα αλκαλική φωσφατάση είναι ένας ισχυρός και ανεξάρτητος δείκτης κινδύνου γιακαρδιαγγειακάνόσοςκαι τη θνησιμότητα στο γενικό πληθυσμό καιχρόνιοςνεφρόνόσος. Η πανταχού παρούσα έκφραση της αλκαλικής φωσφατάσης και η εμπλοκή της σε διάφορες παθοφυσιολογικές διεργασίες που σχετίζονται μεκαρδιαγγειακάνόσος, νόσος των οστών,χρόνιοςνεφρόνόσοςεξέλιξη και η γνωστική δυσλειτουργία το καθιστά κατάλληλο για πολυπαραγοντικήεπιγενετικήπαρεμβάσεις. Θετικά αποτελέσματα από κλινικές μελέτες με το νέο BETiapabetaloneεμπλέκουν έναν ρόλο για την αλκαλική φωσφατάση ως πιθανό νέο στόχο καρδιαγγειακής θεραπείας. Πειραματικές μελέτες με επιπλέον BET είναι καιmicroRNAsπροτείνουν ένα ευρύτερο θεραπευτικό δυναμικό γιαεπιγενετικήρύθμιση της αλκαλικής φωσφατάσης. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να καθιερωθεί οριστικά η αλκαλική φωσφατάση ως επίπεδο στόχου κλινικής θεραπείας και να διευκρινιστεί η επίδραση της μείωσης της αλκαλικής φωσφατάσης ορού προς συγκεκριμένα επίπεδα στόχων στα κλινικά αποτελέσματα.

Ευχαριστίες

Το PM υποστηρίζεται από επιχορηγήσεις του ALF στην περιοχή O¨stergo¨tland, Σουηδία. ΚΚ-Ζ. υποστηρίζεται από τις επιχορηγήσεις NIDDK R01- DK095668 και K24-DK091419 καθώς και από φιλανθρωπικές επιχορηγήσεις από τους κ. Harold Simmons, κ. Louis Chang, Dr. Joseph Lee και AVEO.

Οικονομική υποστήριξη και χορηγία

Κανένας.

Συγκρούσεις συμφερόντων

Η MH είναι μέλος του νεφρικού κλινικού συμβουλευτικού συμβουλίου της Resverlogix Inc. και υπάλληλος της Diaverum Sweden, AB. Έχει λάβει τιμητικές υπηρεσίες συμβούλων και ομιλητών από την Resverlogix και την Amgen. Η ΓΔ και η ΕΚ είναι υπάλληλοι της Resverlogix. ΚΚ-Ζ. είναι μέλος του νεφρικού κλινικού συμβουλευτικού συμβουλίου της Resverlogix. Ο PM δεν έχει σύγκρουση συμφερόντων που σχετίζεται με αυτό το άρθρο.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ

1. Stenvinkel P, Larsson TE.Χρόνια νεφρική νόσος: ένα κλινικό μοντέλο πρόωρης γήρανσης. Am J Kidney Dis 2013; 62:339–351.

2. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Χρόνια νεφρική νόσοςκαι πρόωρη γήρανση. Nat Rev Nephrol 2014; 10:732–742.

3. Wasiak S, Tsujikawa LM, Halliday C, et al. Όφελος απόapabetaloneστις πρωτεΐνες του πλάσματος σε νεφρική νόσο. Kidney Int Rep 2018; 3:711–721.

4. Millan J. Mammalianαλκαλική φωσφατάση: από τη βιολογία στις εφαρμογές στην ιατρική και τη βιοτεχνολογία. Weinheim: Wiley; 2006.

5. Buchet R, Millan JL, Magne D. Multisystemic functions ofαλκαλικές φωσφατάσες. Methods Mol Biol 2013; 1053:27–51.

6. Anh DJ, Eden A, Farley JR. Ποσοτικοποίηση διαλυτών και σκελετικώναλκαλική φωσφατάση, και αδιάλυτοαλκαλική φωσφατάσηδραστηριότητες άγκυρας-υδρολάσης στον ανθρώπινο ορό. Clin Chim Acta 2001; 311:137-148.

7. Anh DJ, Dimai HP, Hall SL, Farley JR. Σκελετούαλκαλική φωσφατάσηΗ δραστηριότητα απελευθερώνεται κυρίως από τους ανθρώπινους οστεοβλάστες σε αδιάλυτη μορφή και η καθαρή απελευθέρωση αναστέλλεται από το ασβέστιο και τους σκελετικούς αυξητικούς παράγοντες. Calcif Tissue Int 1998; 62:332–340.

8. Magnusson P, Sharp CA, Farley JR. Διαφορετικές κατανομές ανθρώπινου οστούαλκαλική φωσφατάσηισομορφές σε ορό και εκχυλίσματα οστικού ιστού. Clin Chim Acta 2002; 325:59-70.