Μέρος 2: Χαρακτηρισμός και επιπτώσεις του αρχικού εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης «βουτιά» κατά την αναστολή συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 με εμπαγλιφλοζίνη στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 1

Με βάση μια αποκοπή του P < {{0}}.1="" για="" την="" αλληλεπίδραση="" με="" τη="" θεραπεία,="" οι="" κατηγορίες="" uacr="" και="" η="" χρήση="" αναστολέα="" του="" μετατρεπτικού="" ενζύμου="" της="" αγγειοτενσίνης="" (acei)/αναστολέα="" υποδοχέα="" αγγειοτενσίνης="" (arb)="" κατά="" την="" έναρξη="" συμπεριλήφθηκαν="" στην="" επακόλουθη="" πολυπαραγοντική="" αναλύσεις="" (εικόνα="" 2α).="" άλλοι="" βασικοί="" παράγοντες,="" όπως="" η="" ηλικία,="" η="" hba1c,="" ο="" αιματοκρίτης="" και="" η="" αρτηριακή="" πίεση="" (bp),="" δεν="" συσχετίστηκαν="" με="" υψηλότερες="" ή="" χαμηλότερες="" πιθανότητες="" για="" μια="" αρχική="" «βουτιά="" egfr»="" με="" εμπαγλιφλοζίνη="" έναντι="" εικονικού="" φαρμάκου="" (αλληλεπίδραση="" p=""> 0,1) (Συμπληρωματικό Σχήμα S3).

Στην πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση με αντίστροφη επιλογή (χρησιμοποιώντας P < 0.05="" για="" τη="" διατήρηση="" της="" αλληλεπίδρασης="" στο="" μοντέλο),="" μόνο="" η="" διουρητική="" θεραπεία="" και="" η="" κατηγορία="" κινδύνου="" kdigo="" στην="" αρχική="" γραμμή="" προσδιορίστηκαν="" ως="" ανεξάρτητοι="" προγνωστικοί="" παράγοντες="" μιας="" αρχικής="" «πτώσης="" egfr»="" με="" εμπαγλιφλοζίνη.="" το="" σχήμα="" 2β="" παρουσιάζει="" τα="" or="" για="" την="" αρχική="" «βουτιά="" egfr»="" με="" εμπαγλιφλοζίνη="" συνολικά="" (αριστερά)="" και="" στις="" 8="" υποομάδες="" για="" συνδυασμούς="" χρήσης="" διουρητικών="" και="" κινδύνου="" kdigo="" στην="" αρχική="" τιμή="" (δεξιά).="" σε="" συμμετέχοντες="" με="" χαμηλό="" κίνδυνο="" kdigo="" και="" που="" δεν="" έλαβαν="" θεραπεία="" με="" διουρητικά="" (n="" ¼="" 1993),="" η="" εμπαγλιφλοζίνη="" συσχετίστηκε="" με="" σχετικά="" χαμηλό="" or="" 1,6="" (95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1,2–2,1)="" για="" μια="" αρχική="" «βουτιά="" egfr».="" ωστόσο,="" το="" or="" αυξήθηκε="" στο="" 2,7="" (95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1,9–3,7)="" σε="" χαμηλό="" κίνδυνο="">

συμμετέχοντες της κατηγορίας που έλαβαν θεραπεία με διουρητικά κατά την έναρξη (n ¼ 1182). Η ολοένα και πιο σοβαρή κατηγορία κινδύνου KDIGO συσχετίστηκε περαιτέρω με αυξημένο κίνδυνο αρχικής «βουτιά eGFR» (Εικόνα 2β, δεξιά). Το προφίλ των ΑΕ σε όλες τις υποομάδες από προγνωστικούς βασικούς παράγοντες για μια «βουτιά eGFR» που προκαλείται από την εμπαγλιφλοζίνη

Το Cistanche μπορεί να βοηθήσει με νεφρική νόσο

Για να εκτιμήσουμε εάν ο αυξημένος κίνδυνος μιας «βύθισης eGFR» που προκαλείται από την εμπαγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης AE, ερευνήσαμε τις συνολικές AE και νεφρικές AE σε υποομάδες που συμμετείχαν με βάση προγνωστικούς βασικούς παράγοντες. Αυτές οι αναλύσεις AE βασίστηκαν σε αναφορές από ερευνητές της μελέτης. Τα AE νεφρών αναφέρονται στην αναφορά του στενού Τυποποιημένου Ερωτήματος MedDRA ARF, το οποίο περιλαμβάνει το AKI. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, και στις δύο θεραπείες, οι συμμετέχοντες που έλαβαν διουρητικά κατά την έναρξη είχαν υψηλότερα ποσοστά σοβαρών (Εικόνα 3α) και νεφρών (Εικόνα 3β) ΑΕ σε σύγκριση με συμμετέχοντες που δεν έλαβαν θεραπεία με διουρητικά. Αυτά τα ποσοστά αυξήθηκαν περαιτέρω σε κατηγορίες υψηλότερου κινδύνου KDIGO, ειδικά σε υψηλό και πολύ υψηλό κίνδυνο KDIGO. Ανεξάρτητα από τη θεραπεία με διουρητικά και την κατηγορία κινδύνου KDIGO, τα AE ήταν γενικά χαμηλότερα ή παρόμοια με την εμπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου (Εικόνα 3 και Συμπληρωματικός Πίνακας S2).

Από την έναρξη έως την εβδομάδα 4, τα συνολικά και σοβαρά ποσοστά ΑΕ δεν αυξήθηκαν με την εμπαγλιφλοζίνη σε καμία υποομάδα (Συμπληρωματικός Πίνακας S3). Τα νεφρικά ΑΕ ήταν ελαφρώς αυξημένα σε συμμετέχοντες που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη (48 από 4635 [0.1 τοις εκατό – 4,9 τοις εκατό ] με εμπαγλιφλοζίνη έναντι 16 από 2317 [0).5 τοις εκατό -3,5 τοις εκατό ] με εικονικό φάρμακο Ομάδες κινδύνου KDIGO και χρήση διουρητικών) (Συμπληρωματικός Πίνακας S3). Επιπλέον, νεφρικά ΑΕ που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας αναφέρθηκαν πιο συχνά με την εμπαγλιφλοζίνη, ειδικά στους συμμετέχοντες που δεν έλαβαν θεραπεία με διουρητικά στην αρχή (Συμπληρωματικός Πίνακας S3). Ωστόσο, αυτό επηρέασε μόνο 9 ασθενείς με νεφρικά επεισόδια από ένα σύνολο 84 AE που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη, όλοι εκ των οποίων ανέφεραν τον προτιμώμενο όρο «νεφρική δυσλειτουργία».

Εικόνα 2| Αναλογίες πιθανοτήτων (ORs) για μια πτώση «εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR)» με εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου: παράγοντες που περιλαμβάνονται στην ανάλυση πολυμεταβλητής πρόβλεψης (α) και πολυπαραγοντική ανάλυση που αποδίδουν 8 υποομάδες συνδυασμών χρήσης διουρητικών και Νεφροπάθειας ανεπάρκειας: (KDIGO) κίνδυνος (β). (α) Συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης και είχαν διαθέσιμες τιμές eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) για την έναρξη και την εβδομάδα 4. Ή (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI]) για ένα «eGFR dip' για εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου. Λογιστική παλινδρόμηση με βασικό παράγοντα, θεραπεία και αλληλεπίδραση του βασικού παράγοντα με θεραπεία που δείχνει βασικούς παράγοντες με P < 0.1="" για="" αλληλεπίδραση.="" (β)="" συμμετέχοντες="" που="" έλαβαν="" θεραπεία="" με="" τουλάχιστον="" 1="" δόση="" του="" φαρμάκου="" της="" μελέτης="" που="" είχαν="" διαθέσιμες="" τιμές="" egfr="" για="" την="" έναρξη="" και="" την="" εβδομάδα="" 4.="" ή="" (95="" τοις="" εκατό="" ci)="" για="" μια="" «βουτιά="" egfr»="" για="" εμπαγλιφλοζίνη="" έναντι="" εικονικού="" φαρμάκου.="" (αριστερά)="" λογιστική="" παλινδρόμηση,="" συμπεριλαμβανομένης="" της="" θεραπείας,="" του="" φύλου,="" της="" αρχικής="" κατηγορίας="" δείκτη="" μάζας="" σώματος,="" της="" αρχικής="" κατηγορίας="" γλυκοζυλιωμένης="" αιμοσφαιρίνης,="" της="" αρχικής="" κατηγορίας="" egfr,="" της="" γεωγραφικής="" περιοχής="" και="" της="" ηλικίας.="" (δεξιά)="" αριθμός="" ασθενών="" ανά="" υποομάδα="" (κατηγορία="" κινδύνου="" διουρητικών/kdigo):="" όχι/χαμηλό,="" 1993;="" όχι/μέτρια,="" 1063;="" όχι/υψηλό,="" 511;="" όχι/πολύ="" υψηλό,="" 215;="" ναι/χαμηλό,="" 1182;="" ναι/μέτρια,="" 855;="" ναι/υψηλό,="" 490;="" ναι/πολύ="" υψηλό,="" 295.="" μετά="" από="" μια="" διαδικασία="" προς="" τα="" πίσω="" επιλογής,="" το="" πολυπαραγοντικό="" μοντέλο="" λογιστικής="" παλινδρόμησης="" περιλάμβανε="" παράγοντες="" για="" τη="" χρήση="" διουρητικών="" και="" την="" κατηγορία="" κινδύνου="" kdigo="" κατά="" την="" έναρξη="" (p="" ¼="" 0.1542),="" θεραπεία="" (p="" ¼="" {{28}="" },0006),="" χρήση="" αναστολέων="" του="" μετατρεπτικού="" ενζύμου="" της="" αγγειοτενσίνης/αναστολέων="" υποδοχέα="" αγγειοτενσίνης="" ιι="" κατά="" την="" έναρξη="" (p=""><0,0001) και="" θεραπεία="" με="" χρήση="" διουρητικών="" και="" κατηγορίας="" κινδύνου="" kdigo="" στην="" αρχική="" αλληλεπίδραση="" (p="" ¼="" 0,0006)="" ως="" κατηγορικές="" μεταβλητές.="" *πρόγνωση="" χρόνιας="" νεφρικής="" νόσου="" (χνν)="" σύμφωνα="" με="" τις="" οδηγίες="" του="" kdigo="" του="" 2012.="" acei,="" αναστολέας="" του="" μετατρεπτικού="" ενζύμου="" της="" αγγειοτενσίνης.="" arb,="" αναστολέας="" υποδοχέα="" αγγειοτενσίνης.="" uacr,="" αναλογία="" λευκωματίνης="" ούρων="" προς="">

Κίνδυνος για CV και νεφρικά αποτελέσματα με εμπαγλιφλοζίνη σε όλες τις υποομάδες από προγνωστικούς βασικούς παράγοντες

Για περαιτέρω αναλύσεις του CV και των νεφρικών αποτελεσμάτων, οι 8 υποομάδες προγνωστικών παραγόντων βασικής γραμμής συγκεντρώθηκαν σε 2 ομάδες με βάση το OR τους παραπάνω έναντι κάτω ή ίσο με το συνολικό OR για μια επαγόμενη από την εμπαγλιφλοζίνη «βουτιά eGFR». Ως εκ τούτου, οι συμμετέχοντες χωρίς χρήση διουρητικών και οποιοσδήποτε κίνδυνος KDIGO και εκείνοι με χρήση διουρητικών και χαμηλό KDIGO

Εικόνα 3| Ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) από μια υποομάδα βασικών προγνωστικών παραγόντων για μια αρχική «εκτιμώμενη πτώση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης»: σοβαρές (α) και νεφρικές (β) ΑΕ. Ανάλυση με βάση τους συμμετέχοντες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης χρησιμοποιώντας συμβάντα που ελήφθησαν κατά τη θεραπεία þ 7 ημέρες. Kidney AE: στενό Τυποποιημένο Ιατρικό Λεξικό για Ρυθμιστικές Δραστηριότητες Ερώτηση για οξεία νεφρική ανεπάρκεια που αναφέρθηκε από ερευνητές της μελέτης, η οποία περιελάμβανε τον προτιμώμενο όρο οξεία νεφρική βλάβη. KDIGO, Νεφρική Νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων.

Ο κίνδυνος κατά την έναρξη συγκεντρώθηκε στην κατηγορία «OR # 2.7», ενώ οι συμμετέχοντες με αρχική χρήση διουρητικών και μέτριο έως υψηλό κίνδυνο KDIGO συγκεντρώθηκαν στην κατηγορία «OR > 2.7».

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Εικόνα 4α και Συμπληρωματικό Σχήμα S4). Συνεπή αποτελέσματα ανακτήθηκαν όταν και οι 8 υποομάδες ερευνήθηκαν μεμονωμένα (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται).

Τα ποσοστά συμβάντων για όλα τα αποτελέσματα μετά την εβδομάδα 4 ήταν υψηλότερα σε συμμετέχοντες με αυξημένο OR για μια «βουτιά eGFR» σε σύγκριση με ένα OR κάτω ή ίσο με το συνολικό OR (Εικόνα 4α και Συμπληρωματικό Σχήμα S4) και στις δύο ομάδες θεραπείας. Ως εκ τούτου, αναλύσαμε τη συσχέτιση ενός «eGFRdip» χωρίς αποτελέσματα και βρήκαμε μια τάση προς έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο θανάτου που σχετίζεται με καρδιαγγειακό πνεύμονα (HR, 1,24; 95 τοις εκατό CI, 0.95– 1,62) και HHF (HR, 1,18 ; 95 τοις εκατό CI, 0.86– 1,63) και σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για επεισόδιο ή επιδείνωση νεφροπάθειας (HR, 1,22; 95 τοις εκατό CI, 1.05– 1,44) σε συμμετέχοντες με «eGFRdip», με συνέπεια με εμπαγλιφλοζίνη και θεραπεία με εικονικό φάρμακο (allPvaluesfortreatment-by-«eGFRdip» αλληλεπίδραση γύρω από 0.5–0.8).

Επίδραση της «βύθισης eGFR» στη θεραπευτική επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στα αποτελέσματα της καρδιαγγειακής νόσου και των νεφρών: ανάλυση διαμεσολάβησης

Στη συνέχεια, αξιολογήσαμε εάν η επίδραση της θεραπείας της εμπαγλιφλοζίνης σε αυτά τα αποτελέσματα επηρεάστηκε από την «βουτιά eGFR». Το σχήμα 4β παρουσιάζει τα HR για καρδιαγγειακό θάνατο, HHF και επεισόδιο ή επιδεινούμενη νεφροπάθεια μετά την εβδομάδα 4 από την αρχική ανάλυση, μαζί με HRs μετά από επιπλέον προσαρμογή για την «βύθιση eGFR», μαζί με την προκύπτουσα ποσοστιαία μεσολάβηση του αποτελέσματος θεραπείας που αποδίδεται στην «βουτιά eGFR». Το 95 τοις εκατό CI του αποτελέσματος θεραπείας από την πρωτογενή ανάλυση και την προσαρμοσμένη ανάλυση αλληλεπικαλύπτονταν και η «βύθιση eGFR» είχε ως αποτέλεσμα – 14,7 τοις εκατό , – 11,7 τοις εκατό και – 10,2 τοις εκατό της επίδρασης της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη να διαμεσολαβείται για τον καρδιαγγειακό θάνατο , HHF και επεισόδιο ή επιδεινούμενη νεφροπάθεια, αντίστοιχα.

Επιδράσεις του cistanche: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 τοις εκατό). Σταθεροποίηση του eGFR ανεξάρτητα από τον βαθμό οξέων αλλαγών μετά την έναρξη ενός άλλου SGLT2i, η λουσεογλιφλοζίνη αναφέρθηκε πρόσφατα σε Ιάπωνες ασθενείς με T2D.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): συμμετέχοντες με αρχική χρήση διουρητικών και KDIGO κίνδυνος μέτριου προς υψηλό. Τα αποτελέσματα βασίζονται στην παλινδρόμηση Cox με παράγοντες για τη θεραπεία, την ηλικία, το φύλο, τον αρχικό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), την αρχική γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c), την περιοχή, την υποομάδα και την αλληλεπίδραση ανά ομάδα θεραπείας. (β) Ποσοστό της επίδρασης της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη που προκαλείται από μια «βύθιση eGFR» που προκύπτει από τη σύγκριση του αποτελέσματος θεραπείας από το πρωτεύον μοντέλο με το αποτέλεσμα θεραπείας από το μοντέλο επίσης προσαρμοσμένο για «βύθιση eGFR» με βάση αναλύσεις ορόσημο μετά την εβδομάδα 4. Α. Χρησιμοποιήθηκε μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, με προσαρμογή για την ομάδα θεραπείας, την ηλικία, το φύλο, το βασικό ΔΜΣ, την αρχική HbA1c, την αρχική τιμή eGFR και την περιοχή σε συμμετέχοντες που έλαβαν δόση 1$ του φαρμάκου της μελέτης και είχαν διαθέσιμες τιμές eGFR τόσο στην αρχική όσο και στην εβδομάδα 4. HHF, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια. HR, αναλογία κινδύνου.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 αλλά αυτό δεν επιβεβαιώθηκε σε όλες τις δοκιμές.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 τοις εκατό μείωση του eGFR. Με τους αναστολείς RAAS, η έκταση μιας αρχικής μείωσης του eGFR πιστεύεται ότι υποδεικνύει ανταπόκριση στη θεραπεία,14,29 αλλά στην ανάλυσή μας, βρήκαμε συγκρίσιμη σταθεροποίηση του μακροπρόθεσμου μέσου eGFR σε όλες τις κατηγορίες «εμβάπτισης eGFR» στη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη. Πρόσφατα αναφερθέντα δεδομένα σχετικά με τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη ή δαπαγλιφλοζίνη για να δείξουν ότι διαβητικοί ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 3b–4.34,35 Μελλοντικές μελέτες της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, όπως το EMPEROR (NCT03057977, NCT030357951) (NCT03594110),38 μπορεί να αποκαλύψει εάν αυτό μπορεί επίσης να επιβεβαιωθεί με την εμπαγλιφλοζίνη.

βότανο κιστανάκι

Στην τρέχουσα ανάλυση, ο eGFR αυξήθηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη σε όλες τις κατηγορίες «εμποτισμού eGFR». Αυτή η μακροχρόνια θεραπεία.39 Είναι ενδιαφέρον ότι στη μελέτη μας, οι διάμεσες τιμές eGFR 1 μήνα μετά τη διακοπή της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκαν ακόμη και στην ομάδα «eGFR non-dipper» σε παρόμοιο βαθμό όπως στην ομάδα «ενδιάμεση eGFR». Μια τέτοια βελτίωση στο eGFR σε συμμετέχοντες που δεν εμφάνισαν μια αρχική «βουτιά eGFR» μπορεί να εγείρει ερωτήματα σχετικά με την παθοφυσιολογία της αρχικής «βύθισης eGFR» με εμπαγλιφλοζίνη. Αν και η αποκατάσταση της σωληναριακής ανατροφοδότησης είναι πιθανόν σημαντικός παράγοντας των νεφρών στο μηχανισμό δράσης του SGLT2i, 40,41 πρόσθετοι νεφρικοί μηχανισμοί, όπως η σωληναριακή προστασία, η μειωμένη υποξία και η φλεγμονή ή οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της νατριούρησης, μπορούν επίσης να συμβάλουν στην οι επαναπροστατευτικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με το SGLT2i.42-45 Η απώλεια της τυχαιοποίησης και οι προφανείς διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά μεταξύ των "eGFR dippers" στην εμπαγλι-φλοζίνη έναντι εκείνων στο εικονικό φάρμακο δεν επέτρεψαν την άμεση σύγκριση των AE και των αποτελεσμάτων εντός και κατά μήκος της "εμβύθισης eGFR" κατηγορίες. Ως εκ τούτου, εστιάσαμε στον εντοπισμό βασικών παραγόντων που θα μπορούσαν να είναι προγνωστικοί μιας αρχικής «πτώσης του eGFR» μετά την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Οι συμμετέχοντες σε θεραπεία με διουρητικά, ιδιαίτερα εκείνοι που λάμβαναν διουρητικά βρόχου και θειαζίδες, είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν μια τέτοια αρχική «βουτιά eGFR», η οποία αυξήθηκε επιπλέον και ανεξάρτητα από την υψηλότερη κατηγορία κινδύνου KDIGO. Η θεραπεία με ACEi/ARB κατά την έναρξη αύξησε επίσης το OR για μια «βουτιά eGFR» με εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου, αλλά η αλληλεπίδραση με τη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ήταν στατιστικά μη σημαντική, ειδικά στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Έτσι, η χρήση ACEi/ARB κατά την έναρξη ήταν υψηλότερη σε συμμετέχοντες με αρχική «βουτιά eGFR» σε σύγκριση με «eGFR non-dippers» στην εμπαγλιφλοζίνη, αλλά δεν ήταν προγνωστική για μια «βουτιά eGFR» με θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη. Επίσης, οι αιμοδυναμικοί δείκτες ή οι δείκτες όγκου, όπως η βασική ΑΠ, ο αιματοκρίτης και η αιμοσφαιρίνη, δεν συσχετίστηκαν με μια «βουτιά eGFR» που προκαλείται από την εμπαγλιφλοζίνη.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αύξησε το ποσοστό των ΑΕ ανεξάρτητα από τον κίνδυνο των νεφρών ή τη θεραπεία με διουρητικά κατά την έναρξη. Το πιο σημαντικό, η αναφορά νεφρικών AEs, συμπεριλαμβανομένου του AKI, δεν προκάλεσε ανησυχίες για την ασφάλεια σε καμία από τις υποομάδες. Βρήκαμε αριθμητικά αυξημένες αναλογίες νεφρικών AE μόνο για την αρχική φάση θεραπείας έως την εβδομάδα 4, και λίγα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη, ειδικά σε συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν διουρητικά κατά την έναρξη. Ωστόσο, όλα αναφέρθηκαν στον προτιμώμενο όρο «νεφρική δυσλειτουργία», υποδηλώνοντας ότι αυτές οι ΑΕ μπορεί να αντανακλούσαν την αρχική «βύθιση eGFR» που προκαλείται από την εμπαγλιφλοζίνη. Αυτά τα δεδομένα ασφάλειας προσθέτουν στα καθησυχαστικά ευρήματα για την αναστολή του RAAS, με μείωση του eGFR έως και 20 τοις εκατό μετά την έναρξη της θεραπείας που θεωρείται αποδεκτά ασφαλής.46

Τα αποτελέσματα του CV και των νεφρών μειώθηκαν σταθερά με την εμπαγλιφλοζίνη σε όλες τις υποομάδες με βάση προγνωστικούς παράγοντες για μια αρχική «βουτιά eGFR». Επιπλέον, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με βελτιωμένα αποτελέσματα καρδιαγγειακής θνησιμότητας, HHF και νεφρών μετά την 4η εβδομάδα στην ανάλυση διαμεσολάβησης, η οποία δεν εξασθενούσε ουσιαστικά από την προσαρμογή για μια αρχική «βύθιση eGFR», όπως φαίνεται από τα παρόμοια HR με σε μεγάλο βαθμό επικαλυπτόμενα CI. Αυτά τα δεδομένα φαίνεται να έρχονται σε αντίθεση με τα προηγούμενα αναφερόμενα δεδομένα για την αναστολή του RAAS, στα οποία μια αρχική «βύθιση eGFR» προτάθηκε ως θετικός προγνωστικός δείκτης που σχετίζεται με ευεργετικά νεφρικά αποτελέσματα και μειωμένη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη και σε ασθενείς με και χωρίς διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.14,16,29,31,47-50 Ωστόσο, πιο πρόσφατες αναλύσεις έδειξαν ότι μια αύξηση «eGFR dip»/κρεατινίνης με αναστολή του RAAS μπορεί να μην είναι προγνωστική της έκβασης του καρδιαγγειακού και των νεφρών ή να σχετίζεται με αυξημένος κίνδυνος.17-19,27,51,52

Τα δεδομένα μας συμβαδίζουν με ευρήματα από προηγούμενες αναλύσεις για το EMPA-REG OUTCOME, που δείχνουν ότι τα ποσοστά συμβάντος έκβασης μειώνονταν σταθερά με την εμπαγλιφλοζίνη σε υποομάδες σε διάφορες καταστάσεις,2,53-59 όπως οι συμμετέχοντες που χρησιμοποιούσαν διουρητική φαρμακευτική αγωγή κατά την έναρξη ,53 ή σε όλες τις κατηγορίες κινδύνου KDIGO.60 Τα ευρήματά μας είναι επίσης σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την ανάλυση διαμεσολάβησης CV που δείχνουν ότι ο eGFR με την πάροδο του χρόνου δεν είχε καθόλου ή είχε μόνο αμελητέες επιπτώσεις στην επίδραση της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη στη καρδιαγγειακή θνησιμότητα, η οποία μεσολαβούσε κυρίως από αλλαγές στους δείκτες όγκου πλάσματος.23

Επιδράσεις του cistanche: θεραπεία νεφρικών παθήσεων

Περιορισμοί

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, αυτή ήταν μια post hoc ανάλυση μιας δοκιμής CVoutcomes που δεν ήταν προκαθορισμένη και διερευνητικού χαρακτήρα. Επιπλέον, δεν εφαρμόστηκε διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Μόνο μεμονωμένες μετρήσεις του eGFR ήταν διαθέσιμες και λόγω της υψηλής βιολογικής τους μεταβλητότητας, ενδέχεται να μην μπορούσαμε να ταξινομήσουμε σωστά κάθε ασθενή. Επίσης, αυτή η ανάλυση δεν περιελάμβανε μια τυχαιοποιημένη, διορθωμένη με εικονικό φάρμακο σύγκριση των «eGFR dippers» έναντι των «eGFR non-dippers», επειδή οι κατηγορίες εμβάπτισης καθορίστηκαν μετά την τυχαιοποίηση και είχαν σημαντικές διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά και η ίδια η «eGFR dip» ήταν έχουν ήδη επηρεαστεί από τη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη. Για μια άμεση σύγκριση, θα απαιτούνταν μια αποκλειστική δοκιμή που τυχαιοποιούσε τους συμμετέχοντες μετά τη στρωματοποίηση για μεμονωμένες αποκρίσεις «βύθισης eGFR». Ωστόσο, συγκρίνοντας τις υποομάδες βάσει προγνωστικών βασικών παραγόντων, δεν διακόψαμε την τυχαιοποίηση της θεραπείας και μπορέσαμε να αξιολογήσουμε το αποτέλεσμα της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη και ρίξαμε λίγο φως στον αντίκτυπο μιας «πτώσης eGFR» στα αποτελέσματα που προέκυψαν μετά την 4η εβδομάδα. στην ανάλυση της διαμεσολάβησης.

συμπεράσματα

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 τοις εκατό. Ωστόσο, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη φαίνεται να είναι ασφαλής και να σχετίζεται με βελτιωμένα καρδιαγγειακά και νεφρικά αποτελέσματα, ανεξάρτητα από τους προσδιορισμένους βασικούς προγνωστικούς παράγοντες. Επιπλέον, η αρχική «βουτιά eGFR» δεν είχε σημαντικό αντίκτυπο στα μακροπρόθεσμα οφέλη για τη CV και τα νεφρά που παρατηρήθηκαν με την εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με T2D και CV νόσο.

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ

Το BJK έχει λάβει υποστήριξη επιχορήγησης από το IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, έργο ZZ-13) και τιμητικά από την Boehringer Ingelheim. Οι IR, MM και AKW είναι υπάλληλοι της Boehringer Ingelheim, του κατασκευαστή της εμπαγλιφλοζίνης. Ο MvE ήταν υπάλληλος της Boehringer Ingelheim την εποχή της μελέτης και τώρα είναι υπάλληλος της Nestlé Health Science, Epalinges, Ελβετία. Το CW αναφέρει τιμητικές τιμές από τις AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi και MSD. Η MW αναφέρει ότι υπηρετεί ως επιστημονικός σύμβουλος για τις Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia και Boston Scientific και κατέχει τις ακόλουθες υποτροφίες Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας: U01 DK113170L301, R12120L, R32120L, DK066013, U01 DK1061022. Η GLB εκθέτει ως μέλος επιστημονικών συμβουλευτικών επιτροπών ή ως σύμβουλος για τις Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa και Reata και ως μέλος διευθύνουσας επιτροπής για τους Janssen και Bayer (κύριος ερευνητής, νεφρική έξοδος ). Η DZIC έχει λάβει τιμητικές αμοιβές από τις Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS και Novo Nordisk και έχει λάβει επιχειρησιακή χρηματοδότηση για κλινικές δοκιμές από την Boehringer Ingelheim-Lilssen, , Sanofi, AstraZeneca και Novo Nordisk. Η NS έχει λάβει τιμητικές αμοιβές από τις Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer και Sanofi και χρηματοδότηση από την Boehringer Ingelheim. Η HLH έχει συμφωνίες παροχής συμβουλών με την AbbVie, την Astellas, την AstraZeneca, την Boehringer Ingelheim, την Janssen, τη Fresenius και τη Merck, και όλες οι αμοιβές πηγαίνουν στον εργοδότη του. Η SEI αναφέρει τιμητικές τιμές από την Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim και Novo Nordisk. Η BZ έχει λάβει επιχορήγηση από τις Boehringer Ingelheim, AstraZeneca και Novo Nordisk και αμοιβές συμβούλων από τις AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk και Sanofi Aventis.

ΔΗΛΩΣΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ

Ο χορηγός της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) δεσμεύεται στην υπεύθυνη κοινή χρήση των αναφορών κλινικών μελετών, των σχετικών κλινικών εγγράφων και των δεδομένων κλινικών μελετών σε επίπεδο ασθενή. Οι ερευνητές καλούνται να υποβάλουν ερωτήματα μέσω του ακόλουθου ιστότοπου: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. Βοήθεια για την προετοιμασία των πινάκων και των ψηφίων, με την οικονομική υποστήριξη της Boehringer Ingelheim, παρείχε ο Matthew Smith, η Sally Neath και ο Paul Hitchcock της Elevate Scientific Solutions. Οι συγγραφείς είναι πλήρως υπεύθυνοι για όλο το περιεχόμενο, συμμετείχαν σε όλα τα στάδια της ανάπτυξης του χειρογράφου και έχουν εγκρίνει την τελική έκδοση του χειρογράφου.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ

Συμπληρωματικό αρχείο (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 τοις εκατό από την αρχική τιμή σε συμμετέχοντες που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη. Εικόνα S2. (Α) eGFR με την πάροδο του χρόνου κατά κατηγορία «eGFR dipping» σε συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. (Β) Μέσος όρος eGFR στην τελευταία τιμή της θεραπείας και της παρακολούθησης ανά κατηγορίες «eGFR dipping» σε συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Εικόνα S3. (Α) OR για μια «βουτιά eGFR» με εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου: ανάλυση υποομάδων διουρητικών. (Β) Παράγοντες αναφοράς που δεν σχετίζονται με «βύθιση eGFR» με εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου. Εικόνα S4. Πρόσθετα καρδιαγγειακά και νεφρικά αποτελέσματα από βασικούς προγνωστικούς παράγοντες για μια αρχική «βουτιά eGFR».

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 τοις εκατό. Πίνακας S2. Ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος από μια υποομάδα προγνωστικών βασικών παραγόντων για μια «πτώση eGFR».

Πίνακας S3. Ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος από μια υποομάδα προγνωστικών βασικών παραγόντων για μια «βύθιση eGFR», γραμμή βάσης έως την εβδομάδα 4.

βότανο κιστανάκι

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Zinman Β, Wanner C, Lachin JM, et al. Εμπαγλιφλοζίνη, καρδιαγγειακά αποτελέσματα και θνησιμότητα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med.2015;373:2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin και εξέλιξη της νεφρικής νόσου στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Καναγλιφλοζίνη και καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. Δαπαγλιφλοζίνη και καρδιαγγειακά αποτελέσματα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon Ο, Wiviott SD, Cahn Α, et al. Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: μια ανάλυση από την τυχαιοποιημένη δοκιμή DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7:606-617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Καναγλιφλοζίνη και νεφρικά αποτελέσματα σε διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnsson Ε, Gause-Nilsson Ι, et al. Η δαπαγλιφλοζίνη μειώνει τη λευκωματουρία σε ασθενείς με διαβήτη και υπέρταση που λαμβάνουν αναστολείς ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Diabetes Obes Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ, Desai Μ, Jardine Μ, et αϊ. Η καναγλιφλοζίνη επιβραδύνει την εξέλιξη της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας ανεξάρτητα από τις γλυκαιμικές επιδράσεις. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.

9. Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. Επικοινωνία για την ασφάλεια των φαρμάκων του FDA: Ο FDA ενισχύει τις προειδοποιήσεις για τα νεφρά για τα φάρμακα για τον διαβήτη καναγλιφλοζίνη (Invokana, Invokamet) και δαπαγλιφλοζίνη (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Διαθέσιμο στη διεύθυνση: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Πρόσβαση στις 9 Ιουνίου 2020.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang Α, et αϊ. Οξεία νεφρική βλάβη σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς SGLT2: ανάλυση ταιριαστή με τάση. Φροντίδα Διαβήτη. 2017;40:1479-1485.