Μέρος 2: Η ατορβαστατίνη έχει δοσοεξαρτώμενη ευεργετική επίδραση στη λειτουργία των νεφρών και στα σχετικά καρδιαγγειακά αποτελέσματα: Post hoc ανάλυση 6 διπλά τυφλών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Συζήτηση

Αυτή η μεγάλης κλίμακας ανάλυση post hoc που περιλαμβάνει μεμονωμένα δεδομένα από 6 μακροχρόνιες δοκιμές καρδιαγγειακής έκβασης δείχνει ότι σε ασθενείς σε κίνδυνο ή με καρδιαγγειακή νόσο, η ατορβαστατίνη βελτιώνει μέτριανεφρόλειτουργούν με την πάροδο του χρόνου με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Επιπλέον, η ανάλυση αυτή δείχνει ότινεφρόΗ βελτίωση της λειτουργίας συνδέεται έντονα με χαμηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο ανεξάρτητα από τη θεραπεία, ενώ η μείωση της νεφρικής λειτουργίας σχετίζεται με χειρότερα καρδιαγγειακά αποτελέσματα. Για κάθε αύξηση SD της κλίσης της νεφρικής λειτουργίας, παρατηρήσαμε μείωση 13 τοις εκατό έως 14 τοις εκατό στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα ενώ λαμβάναμε θεραπεία με ατορβαστατίνη (είτε 10 είτε 80 mg ημερησίως).

Ως εκ τούτου, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα της καρδιαγγειακής προστασίας μακροπρόθεσμα που επιτυγχάνεται με την ατορβαστατίνη αντανακλάται από τις επιπτώσεις στην πορεία τηςνεφρόλειτουργούν με την πάροδο του χρόνου. Επιπλέον, τα αποτελέσματά μας τονίζουν την αμφίδρομη σύνδεση μεταξύ του καρδιαγγειακού συστήματος και τουνεφρά(δηλαδή, ο καρδιονεφρικός άξονας) στη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων. Αυτό σημαίνει ότι τόσο η μείωση της καρδιαγγειακής νόσου όσο και η επαναπροστασία επιτυγχάνονται με τη θεραπεία ασθενών σε κίνδυνο ή με καρδιαγγειακή νόσο με ατορβαστατίνη. Αντιστρόφως, μια στρατηγική νεροπροστατευτικής δράσης, όπως αντιπροσωπεύεται από τη θεραπεία με ατορβαστατίνη σύμφωνα με τα δεδομένα μας, μεταφράζεται σε καλύτερη διαχείριση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Στην καθημερινή κλινική πρακτική, μπορεί κανείς να εξετάσει την ενσωμάτωση τροχιών νεφρικής λειτουργίας ως ένδειξη για την επιτυχία των σχημάτων διαχείρισης καρδιαγγειακού κινδύνου, επιπλέον του ελέγχου των παραδοσιακών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου όπως η ΑΠ και οι στόχοι λιπιδίων. Μέχρι στιγμής, κανένας RCT με επαρκή τροφοδοσία δεν έχει δοκιμάσει την υπόθεση ότι η στόχευση τουνεφρόΗ αλλαγή της λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου που υπόκειται σε θεραπεία.

Τα αποτελέσματά μας επιβεβαιώνουν τις παρατηρήσεις σε άλλες κοόρτες, όπουνεφρόΗ συνάρτηση βρέθηκε επίσης να εμφανίζει μια γραμμική σχέση με την πάροδο του χρόνου. Κάπως εκπληκτικά, οι κλίσεις και στις 3 κοόρτες είχαν θετική κατεύθυνση. Είναι γνωστό από άλλους καρδιοπροστατευτικούς παράγοντες όπως οι αναστολείς RAAS ότι αυτά τα φάρμακα προστατεύουν απόνεφρόη λειτουργία μειώνεται, αλλά αυτοί οι παράγοντες συνήθως δεν βελτιώνονταινεφρόλειτουργία.6 Προηγούμενη ανάρτηση

Εικόνα 3. Επίδραση τουνεφρόκλίση λειτουργίας σε καρδιαγγειακά (CV) αποτελέσματα και θνησιμότητα από όλες τις αιτίες (προσαρμοσμένη ανάλυση). Ο ΔΜΣ δείχνει δείκτη μάζας σώματος. DBP, διαστολική αρτηριακή πίεση; HR, αναλογία κινδύνου; LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας. RAAS, σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. SBP, συστολική αρτηριακή πίεση.

θερμές αναλύσεις 2 RCT (TNT και SPARCL, που συμπεριλήφθηκαν επίσης στην τρέχουσα ανάλυση) έδειξαν ότι ο μέσος όρος του eGFR αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη τόσο σε ασθενείς με ΧΝΝ όσο και σε ασθενείς με ΧΝΝ.14,15 Ένας περιορισμός αυτών 2 αναλύσεις ήταν ότι κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ο αριθμός των ατόμων μειώθηκε, ιδιαίτερα στο SPARCL.14 Επομένως, οι μη τυχαίες επιδράσεις μπορεί να εξηγούσαν τη συνολική αύξηση του eGFR, πράγμα που σημαίνει ότι μόνο οι ασθενείς με καλύτερο αποτέλεσμα - αυτοί που τυχαιοποιήθηκαν στους πιο αποτελεσματικούς σκέλος θεραπείας — παρέμειναν στη δοκιμή και αυτοί οι ασθενείς με χειρότερο eGFR είχαν εγκαταλείψει τη σχολή. Σε συμφωνία με αυτό, μια πιο προσεκτική ματιά στα δεδομένα από την εκ των υστέρων ανάλυση του SPARCL αποκάλυψε ότι η αλλαγή eGFR από την αρχική τιμή ήταν λιγότερο υπερβολική όταν η ανάλυση "τελευταίας παρατήρησης που μεταφέρθηκε", συμπεριλαμβανομένων όλων των υποκειμένων (δηλ. συνολικά 4393 αντί για Πραγματοποιήθηκαν 2169 άτομα με πλήρη δεδομένα eGFR μετά από 60-μηνιαία παρακολούθηση). 14 Η μελέτη μας μπόρεσε να δοκιμάσει την ευρωστία των νεφρικών αποτελεσμάτων από τις 2 προηγούμενες αναλύσεις post hoc συνδυάζοντας και τις 6 RCTs έκβασης στις οποίες οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με ατορβαστατίνη ή ελέγχου και αναλύοντας τις κλίσεις τουνεφρόλειτουργία (χρησιμοποιώντας αμφότερες τις τιμές κρεατινίνης ορού και eGFR) αντί για τις μέσες τιμές eGFR στις επισκέψεις παρακολούθησης.

Λόγω της υποτιθέμενης γραμμικότητας των κλίσεων όταν χρησιμοποιείται επαρκής αριθμός τιμών κρεατινίνης, η επίδραση της ατορβαστατίνης στηννεφρόΗ μείωση της λειτουργίας υπόκειται σε διαφορές στη διάρκεια παρακολούθησης και στην εγκατάλειψη των ασθενών σε πολύ μικρότερο βαθμό. Ωστόσο, στην ανάλυσή μας, οι μη τυχαίες επιδράσεις που σχετίζονται με την προστατευτική δράση της ατορβαστατίνης μπορεί να ευθύνονται για τη βελτίωση του eGFR. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε πρόσθετες αναλύσεις ευαισθησίας συμπεριλαμβάνοντας μόνο δεδομένα κρεατινίνης ορού ενώ οι ασθενείς λάμβαναν ακόμη το φάρμακο της μελέτης, κάτι που έδωσε πολύ παρόμοια αποτελέσματα με την κύρια ανάλυση. Η πιθανότητα μη τυχαίες επιδράσεις να έχουν επηρεάσει σημαντικά τα αποτελέσματά μας φαίνεται επομένως απίθανη, ιδιαίτερα όσον αφορά τις συγκρίσεις μεταξύ των 3 ομάδων. Ωστόσο, οι μη τυχαίες επιδράσεις μπορεί να ευθύνονται για τις θετικές κλίσεις που παρατηρήθηκαν στην ομάδα ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο.

Μια άλλη εξήγηση για τη βελτίωση τουνεφρόΗ λειτουργία με την πάροδο του χρόνου μπορεί να σχετίζεται με αλλαγές στη μυϊκή μάζα, επειδή η κρεατινίνη ορού και ο eGFR (υπολογίζονται με τη χρήση κρεατινίνης ορού) εξαρτώνται από τη μυϊκή μάζα. Η μείωση της μυϊκής μάζας, αντανακλώντας τη σπατάλη πρωτεΐνης, θα οδηγήσει σε υψηλότερες αμοιβαίες τιμές κρεατινίνης και υψηλότερο eGFR. Ωστόσο, η απώλεια μυϊκής μάζας συνήθως συνδέεται με χειρότερα αποτελέσματα, κάτι που έρχεται σε αντίθεση με την παρατήρησή μας ότι οι θετικές κλίσεις συσχετίστηκαν με ευεργετική επίδραση στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα.

Τέλος, η δοσοεξαρτώμενη αύξηση των κλίσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ατορβαστατίνη μπορεί να σχετίζεται με αυξήσεις της δραστηριότητας της κινάσης της κρεατίνης που σχετίζεται με τη χρήση στατινών. Η υψηλή δραστηριότητα της κρεατινικής κινάσης μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερη κρεατινίνη ορού, υψηλότερο eGFR και υψηλότερη απέκκριση κρεατινίνης στα ούρα—παράμετροι που συνήθως αντανακλούν την αυξημένη μυϊκή απώλεια. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη κοόρτης σε 1801 ασθενείς με ΧΝΝ έδειξε ότι η υψηλή κρεατινική κινάση ορού δεν συσχετίστηκε με ταχύτερη εξέλιξη σε ESRD.27 Σε αυτή τη μελέτη η υψηλή κρεατινική κινάση ορού συσχετίστηκε με συχνότερη χρήση στατινών και η διόρθωση για αυτόν τον πιθανό συγχυτικό παράγοντα επηρεάζουν τα αποτελέσματα. Επομένως, τόσο αυτή η μελέτη όσο και το εύρημα μας ότι υπήρχε επίσης θετική κλίση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου υποδεικνύουν ότι η μυϊκή απώλεια δεν φαίνεται να ευθύνεται για τις απροσδόκητες αλλαγές στις αμοιβαίες κλίσεις της κρεατινίνης ορού.

Εάν οι αλλαγές στον μεταβολισμό της κρεατινίνης δεν εξηγούν τα ευρήματά μας, τίθεται το ερώτημα τι αντιπροσωπεύει η αύξηση της κλίσης; Η ΧΝΝ σχετίζεται με κοιλιακή και αγγειακή αναδιαμόρφωση. Τα αποτελέσματα αναδιαμόρφωσης μπορούν να αντιστραφούν με τη χρήση στατινών και αυτό μπορεί, με τη σειρά του, να μεταφραστεί σε καλύτερηνεφρόλειτουργία. ΠροοδευτικόςνεφρόΗ μείωση της λειτουργίας έχει συσχετιστεί με υποκλινική αθηροσκλήρωση καθώς και με αυξημένη αρτηριακή φλεγμονή.28 Η ατορβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστρέφει αυτές τις αγγειακές αλλοιώσεις που συμβάλλουν σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.29 Ως αποτέλεσμα, περαιτέρω μείωση τουνεφρόη λειτουργία μπορεί να αποτραπεί. Άλλοι πιθανοί μεσολαβητές είναι το οξειδωτικό στρες και οι νεφρικές μικροαγγειακές αλλαγές, που συμβάλλουν στη νεφρική δυσλειτουργία αλλά επηρεάζονται ευεργετικά από τη θεραπεία με στατίνες.30 Σημειώνεται ότι αυτές οι άμεσες επιδράσεις, πέρα ​​από τη μείωση των λιπιδίων, στα αγγεία και στους νεφρούς, ενδέχεται να μην υπάρχουν μετά θεραπεία με όλες τις στατίνες. Οι μελέτες PLANET έδειξαν μια ξεχωριστή επίδραση της θεραπείας με ατορβαστατίνη έναντι ροσουβαστατίνης. 11 Ενώ η ατορβαστατίνη 80 mg προκάλεσε μείωση της λευκωματουρίας και σταθεροποίηση του eGFR, η ροσουβαστατίνη οδήγησε σε υψηλότερη λευκωματουρία και μείωση του eGFR.

Περιορισμοί

Πρέπει να αντιμετωπιστούν ορισμένοι περιορισμοί της μελέτης μας. Πρώτον, ιδανικά, η παρουσία και των 3 ομάδων σε μια RCT θα είχε μειώσει τη μεγάλη ετερογένεια των βασικών χαρακτηριστικών, η οποία παρατηρήθηκε στη μελέτη μας λόγω της χρήσης διαφορετικών συνόλων μελετών. Ετερογενείς επιδράσεις σε μελέτες γιανεφρόπαρατηρήθηκε κλίση λειτουργίας, αλλά οι κλίσεις ήταν όλες στην ίδια κατεύθυνση, υποδεικνύοντας ότι η επίδραση στη λειτουργία των νεφρών ήταν ισχυρή. Παρά τις προσαρμογές για τα βασικά χαρακτηριστικά στις αναλύσεις μας, οι διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών μεταξύ των δοκιμών μπορεί να εξηγούν σε κάποιο βαθμό γιατί το μέγεθος της επίδρασης στην κλίση διέφερε. Δεύτερον, οι μελέτες σε αυτήν την ανάλυση περιελάμβαναν ασθενείς με διατηρημένη νεφρική λειτουργία και χαμηλό κίνδυνο ανάπτυξης ESRD. Ως εκ τούτου, οι αλλαγές σενεφρόμε την πάροδο του χρόνου ήταν πολύ μικρές και, επομένως, περιορισμένης αξίας στην καθημερινή κλινική πράξη. Τρίτον, η λευκωματουρία είναι ένας σημαντικός δείκτης κινδύνου για προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αλλά στην ανάλυσή μας, δεν μπορέσαμε να αξιολογήσουμε τα αποτελέσματα της λευκωματουρίας με την πάροδο του χρόνου, επειδή αυτό δεν αξιολογήθηκε συστηματικά στις δοκιμές που συμπεριλήφθηκαν. Τέλος, για τον ίδιο λόγο, δεν μπορέσαμε να χειριστούμε χρονικά μεταβλητές συμμεταβλητές που επηρεάζουν κλίσεις όπως η βελτίωση του ελέγχου της ΑΠ ή η εισαγωγή αναστολέων RAS στην παρακολούθηση των 6 RCTs. Συμπερασματικά, η ανάλυσή μας δείχνει ότι η ατορβαστατίνη βελτιώνεταινεφρόλειτουργούν με την πάροδο του χρόνου με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (δηλαδή, 80- mg έναντι 10-mg δόσης). Σε καθεμία από τις ομάδες θεραπείας, αποδείχθηκε ότι η βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας συνδέεται ισχυρά με χαμηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι τόσο η καρδιοπροστατευτική όσο και η αγγειοπροστατευτική αποτελεσματικότητα ενός φαρμακολογικού παράγοντα αντανακλώνται από την πορεία της νεφρικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου. Αν και οι αλλαγές ήταν μικρές, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν επίσης ότι αυτή η παράμετρος που σχετίζεται με τα νεφρά, και όχι μόνο

Η μείωση της LDL-χοληστερόλης μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα υποκατάστατο τελικό σημείο για μακροπρόθεσμα αποτελέσματα σε ασθενείς με καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Ευχαριστίες

Δεν παρασχέθηκε βοήθεια με την ανάπτυξη περιεχομένου ή τη συγγραφή, αλλά η υποστήριξη για την προετοιμασία των αριθμών παρείχε ο Jon Edwards στην Engage Scientific Solutions και χρηματοδοτήθηκε από την Pfizer. Ο αντίστοιχος συγγραφέας είχε πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα της μελέτης και είχε την τελική ευθύνη για την απόφαση υποβολής για δημοσίευση. Κανένας από τους ακαδημαϊκούς συγγραφείς δεν έλαβε καμία αποζημίωση για την εργασία σε αυτό το άρθρο.

Πηγές Χρηματοδότησης

Αυτή η εργασία περιλαμβάνει 6 κλινικές δοκιμές (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN και SAGE) χρηματοδοτήθηκε από την Pzer.

Αποκαλύψεις

Οι Δρ Fayyad, Laskey και DeMicco είναι υπάλληλοι της Pfizer Inc (Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη). Ο Δρ Γουότερς έχει λάβει τιμητικές διαλέξεις και αμοιβή για συμμετοχή σε επιτροπές κλινικών δοκιμών από τη Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) και την Pzer Inc. Οι υπόλοιποι συγγραφείς δεν έχουν αποκαλύψεις για αναφορά.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Χρόνιοςνεφρόασθένεια και τους κινδύνους θανάτου, καρδιαγγειακών επεισοδίων και νοσηλείας. N Engl J Med. 2004; 351: 1296- 1305.

2. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann Jr. Μια απλή μέθοδος εκτίμησης της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Νυστέρι. 1976;2:1326-1328.

3. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Αλλαγή σε εκτιμώμενους συσχετισμούς GFR με στεφανιαία νόσο και θνησιμότητα. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:2617-2624. Ατορβαστατίνη καιΝεφρόΣυνάρτηση Vogt et al

4. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, Sang Y, Ballew SH, Appel LJ, Arima H, Chadban SJ, Cirillo M, Djurdjev O, Green JA, Heine GH, Inker LA, Irie F, Ishani A, Ix JH, Kovesdy CP, Marks A, Ohkubo T, Shalev V, Shankar A, Wen CP, de Jong PE, Iseki K, Stengel B, Gansevoort RT, Levey AS; Για την Κοινοπραξία CKD Prognosis. Η μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης και ο επακόλουθος κίνδυνος νεφρικής νόσου και θνησιμότητας τελικού σταδίου. ΤΖΑΜΑ. 2014; 311:2518–2531.

5. Flack JM, Neaton JD, Daniels B, Esunge P. Εθνότητα και νεφρική νόσο: μαθήματα από τη μελέτη παρέμβασης πολλαπλών παραγόντων κινδύνου και τη μελέτη θεραπείας της ήπιας υπέρτασης. Am J Kidney Dis. 1993; 21:31-40.

6. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, Cooper ME, de Graeff PA, Hillege HJ, Parving HH, Brenner BM, Shahinfar S, Lambers Heerspink HJ. Μια οξεία πτώση στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη προβλέπει βραδύτερη μείωση της μακροχρόνιας νεφρικής λειτουργίας. Kidney Int. 2011; 80:282-287.

7. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, Wanner C, Krane V, Cass A, Craig J, Neal B, Jiang L, Hooi LS, Levin A, Agodoa L, Gaziano M, Kasiske B, Walker R, Massy ZA, Feldt-Rasmussen B, Krairittichai U, Ophascharoensuk V, Fellstrom B, Holdaas H, Tesar V, Wiecek A, Grobbee D, de Zeeuw D, Gronhagen-Riska C, Dasgupta T, Lewis D, Herrington W, Mafham M, Majoni W, Wallendszus K, Grimm R, Pedersen T, Tobert J, Armitage J, Baxter A, Bray C, Chen Y, Chen Z, Hill M, Knott C, Parish S, Simpson D, Sleight P , Young A, Collins R; SHARP Ερευνητές. Τα αποτελέσματα της μείωσης της LDL χοληστερόλης με σιμβαστατίνη συν εζετιμίμπη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (Μελέτη Καρδιάς και Νεφρικής Προστασίας): μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Νυστέρι. 2011; 377:2181–2192.

8. Waters DD. Μείωση της LDL-χοληστερόλης και νεφρικά αποτελέσματα. Curr Opin Lipidol. 2015; 26:195– 199.

9. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:2006–2016.

10. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Cardinal JW, Coombes JS. Επιδράσεις της ατορβαστατίνης στο NGAL και την κυστατίνη C σε χρόνια νεφρική νόσο: μια post hoc ανάλυση της δοκιμής LORD. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2012; 27:182- 189.

11. de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, Cressman MD, Heerspink HJ, Molitoris BA, Monyak JT, Parving HH, Remuzzi G, Sowers JR, Vidt DG. Νεφρικές επιδράσεις της ατορβαστατίνης και της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με διαβήτη που έχουν προοδευτική νεφρική νόσο (PLANET I): μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3:181-190.

12. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Coombes JS. Επίδραση της ατορβαστατίνης στη λειτουργία των νεφρών σε χρόνια νεφρική νόσο: μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Αθηροσκλήρωση. 2010; 213:218-224.

13. Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Επίδραση της πραβαστατίνης στο ποσοστό τηςνεφρόαπώλεια λειτουργικότητας σε άτομα με ή σε κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. Κυκλοφορία. 2005; 112:171-178.

14. Amarenco P, Callahan A III, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M, Sillesen H, Welch KM, Wilson DJ, Zivin JA. Επίδραση της υψηλής δόσης ατορβαστατίνης στη νεφρική λειτουργία σε άτομα με εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο στη δοκιμή SPARCL. Εγκεφαλικό. 2014; 45:2974–2982.

15. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK; Αντιμετώπιση νέων στόχων ερευνητών. Επίδραση της εντατικής μείωσης των λιπιδίων με ατορβαστατίνη στη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο: η μελέτη θεραπείας με νέους στόχους (TNT). Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2:1131-1139.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, DeMicco DA, Fuller JH; ΚΑΡΤΕΣ Ερευνητές. Επιδράσεις της ατορβαστατίνης σενεφρόαποτελέσματα και καρδιαγγειακή νόσο σε ασθενείς με διαβήτη: ανάλυση από τη Συνεργατική Μελέτη Διαβήτη Ατορβαστατίνης (CARDS). Είμαι ο JΝεφρόDis. 2009; 54:810-819.

17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A III, Goldstein LB, Hennerici Μ, Rudolph AE, Sillesen Η, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Ερευνητές για την πρόληψη του εγκεφαλικού με επιθετική μείωση των επιπέδων χοληστερόλης (SPARCL). Υψηλή δόση ατορβαστατίνης μετά από εγκεφαλικό ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. N Engl J Med. 2006; 355:549-559.

18. Knopp RH, d'Emden Μ, Smilde JG, Pocock SJ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ατορβαστατίνης στην πρόληψη των καρδιαγγειακών καταληκτικών σημείων σε άτομα με διαβήτη τύπου 2: Μελέτη ατορβαστατίνης για την πρόληψη των καταληκτικών σημείων της στεφανιαίας νόσου στον μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (ASPEN). Φροντίδα Διαβήτη. 2006; 29: 1478- 1485.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; ΚΑΡΤΕΣ Ερευνητές. Πρωτογενής πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου με ατορβαστατίνη στον διαβήτη τύπου 2 στη Συνεργατική Μελέτη Διαβήτη Ατορβαστατίνης (CARDS): μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Νυστέρι. 2004;364: 685–696.

20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Αντιμετώπιση ερευνητών νέων στόχων (TNT). Εντατική μείωση των λιπιδίων με ατορβαστατίνη σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο. N Engl J Med. 2005; 352: 1425- 1435.

21. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Σταδιακή μείωση στα τελικά σημεία μέσω της ομάδας μελέτης επιθετικής μείωσης των λιπιδίων. Υψηλή δόση ατορβαστατίνης έναντι συνήθους δόσης σιμβαστατίνης για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου: η μελέτη IDEAL: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. ΤΖΑΜΑ. 2005; 294:2437–2445.

22. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Cauleld M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT Ερευνητές. Πρόληψη στεφανιαίων και εγκεφαλικών επεισοδίων με ατορβαστατίνη σε υπερτασικούς ασθενείς που έχουν μέσες ή χαμηλότερες από τις μέσες συγκεντρώσεις χοληστερόλης, στην Αγγλο-Σκανδιναβική Δοκιμή Καρδιακών Αποτελεσμάτων – Σκέλος μείωσης λιπιδίων (ASCOT-LLA): μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Νυστέρι. 2003; 361: 1149- 1158.

23. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, Cosin-Aguilar J, Koylan N, Luo D, Ouyang P, Piotrowicz R, Schenck-Gustafsson K, Sellier P, Stein JH, Thompson PL, Tzivoni D. Effects of intensive versus μέτρια θεραπεία μείωσης των λιπιδίων στην ισχαιμία του μυοκαρδίου σε ηλικιωμένους ασθενείς με στεφανιαία νόσο: αποτελέσματα της μελέτης αξιολόγησης στόχων στους ηλικιωμένους (SAGE). Κυκλοφορία. 2007; 115:700-707.

24. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski Μ, Mann JF, Ruf G, Ritz Ε; Γερμανοί Ερευνητές Μελέτης Διαβήτη και Αιμοκάθαρσης. Ατορβαστατίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. N Engl J Med. 2005;353:238-248.

25. Koren MJ, Hunninghake DB; ALLIANCE Ερευνητές. Κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς ελεγχόμενης φροντίδας με στεφανιαία νόσο που έλαβαν επιθετική θεραπεία σε κλινικές διαχείρισης ασθενειών μείωσης των λιπιδίων: η μελέτη ALLIANCE. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.

26. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Δοκιμαστικοί ερευνητές. Τολβαπτάνη σε ασθενείς με αυτοσωμικά επικρατή πολυκυστικάνεφρόνόσος. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.

27. Flahault A, Metzger M, Chasse JF, Haymann JP, Boffa JJ, Flamant M, Vrtovsnik F, Houllier P, Stengel B, Thervet E, Pallet N. Το χαμηλό επίπεδο κινάσης της κρεατίνης ορού προβλέπει τη θνησιμότητα σε ασθενείς με χρόνιανεφρόνόσος. PLoS One. 2016; 11: e0156433.

28. Bernelot Moens SJ, Verweij SL, van der Valk FM, van Capelleveen JC, Kroon J, Versloot M, Verberne HJ, Marquering HA, Duivenvoorden R, Vogt L, Stroes ES. Αρτηριακή και κυτταρική φλεγμονή σε ασθενείς με ΧΝΝ. J Am Soc Nephrol. 2017; 28:1278- 1285.

29. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, Alon A, Klimas MT, Dansky H, Subramanian SS, Abdelbaky A, Rudd JH, Farkouh ME, Nunes IO, Beals CR, Shankar SS. Η εντατικοποίηση της θεραπείας με στατίνες οδηγεί σε ταχεία μείωση της αθηροσκληρωτικής φλεγμονής: αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής μελέτης σκοπιμότητας τομογραφίας εκπομπής φθοριοδεοξυγλυκόζης-ποζιτρονίων/υπολογιστικής τομογραφίας. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:909–917.

30. Chade AR, Zhu X, Mushin OP, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Η σιμβαστατίνη προάγει την αγγειογένεση και αποτρέπει τη μικροαγγειακή αναδιαμόρφωση σε χρόνια νεφρική ισχαιμία. FASEB J. 2006· 20:1706– 1708.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ