Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήστε με:emily.li@wecistanche.com

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΤΟ ΜΕΡΟΣ 1

Το Cistanche deserticola έχει πολλά αποτελέσματα, κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Η ακτεοσίδη δεν επηρεάζει την οστεοβλαστογένεση στα κύτταρα του μυελού των οστών

Το role ofακτεοσίδησχετικά με την οστεοβλαστική διαφοροποίηση διερευνήθηκε περαιτέρω χρησιμοποιώντας κύτταρα μυελού των οστών. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 10Α, η αγωγή με DAG αύξησε τον αριθμό των ερυθροκηλίδων με αλιζαρίνη και αυτό δεν άλλαξε κατά 10 mMακτεοσίδηπροεπεξεργασία. Η ποσότητα της παρούσας χρωστικής έδειξε ότι το συνδυασμένοακτεοσίδηκαι η επεξεργασία DAG δεν άλλαξε την ανοργανοποίηση (Εικ. 10Β). Ομοίως, οι αυξήσεις που προκαλούνται από το DAG στην περιεκτικότητα σε ενδοκυτταρικό ασβέστιο (Εικ. 10C) και στα επίπεδα mRNA (Εικ. 10D) των ειδικών για τα οστά δεικτών, όπως Runx2, osterix, BSP και OC, δεν επηρεάστηκαν από την προεπεξεργασία μεακτεοσίδη.

Συζήτηση

Η αναδιαμόρφωση των οστών ρυθμίζεται στενά από την ισορροπία μεταξύ του σχηματισμού οστού από τους οστεοβλάστες και της οστικής απορρόφησης από τους οστεοκλάστες. Η παρατεταμένη και υπερβολική οστική απορρόφηση προκαλεί ανισορροπία του σκελετικού κύκλου, με αποτέλεσμα ασθένειες που απορροφούν τα οστά. Για να διερευνήσουμε τις επιδράσεις της ακτεοσίδης στην οστεοκλαστογένεση, χρησιμοποιήσαμε δύο μακροφάγα, πρωτογενή καλλιεργημένα BMM και κύτταρα RAW264.7. Αυτά τα κύτταρα διεγέρθηκαν με RANKL για να διαφοροποιηθούν σε οστεοκλάστες παρουσία και απουσίαακτεοσίδη. Το δείξαμε για πρώτη φοράακτεοσίδηαναστέλλει τη διαφοροποίηση και το σχηματισμό οστεοκλαστών. Η ίδια η ακτεοσίδη στις συγκεντρώσεις που εξετάστηκαν δεν προκάλεσε μείωση στη βιωσιμότητα των πρωτογενών καλλιεργημένων μακροφάγων και στις δύο συνθήκες ανάπτυξης και διαφοροποίησης.ΑκτεοσίδηΗ θεραπεία μείωσε επίσης τη δραστηριότητα απορρόφησης των ώριμων οστεοκλαστών. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότιακτεοσίδηκαταστέλλει τον σχηματισμό οστεοκλαστικών από τα μακροφάγα και τη δραστηριότητα απορρόφησης οστεοκλαστών. Τα αποτελέσματα από το σύστημα καλλιέργειας μας, το οποίο δεν περιελάμβανε οστεοβλάστες ή στρωματικά κύτταρα, υποδηλώνουν επίσης ότι η ακτεοσίδη αποτρέπει τον σχηματισμό οστεοκλαστών δρώντας απευθείας στους πρόδρομους οστεοκλαστών. Το RANKL ενεργοποιεί τα MAPKs συμπεριλαμβανομένων των p38, ERK και JNK. Αυτές οι τρεις κινάσες εμπλέκονται στην πρώιμη οστεοκλαστική διαφοροποίηση και επομένως η αναστολή τους φαρμακολογικά ή με κυρίαρχο-αρνητική επιμόλυνση JNK καταστέλλει την επαγόμενη από το RANKL οστεοκλαστογένεση [29]. Τα αποτελέσματά μας αποκάλυψαν ότι η προεπεξεργασία με ακτεοσίδη ανέστειλε όλες αυτές τις κινάσες, υποδεικνύοντας μια μη ειδική προς τα κάτω ρύθμιση των MAPK. Αυτό το αποτέλεσμα διέφερε εν μέρει από την προηγούμενη αναφορά ότι το EGCG, η κύρια αντιφλεγμονώδης ένωση στο πράσινο μπλουζάκι, εξασθένησε ειδικά την ενεργοποίηση του JNK χωρίς να επηρεάσει ή την ενεργοποίηση του p38 σε BMM που διεγείρονται από το RANKL [7]. Η παεονόλη, μια αντιφλεγμονώδης ένωση που προέρχεται από ένα κινέζικο βότανο, έχει επίσης αναφερθεί ότι αναστέλλει τη φωσφορυλίωση ERK και p38, αλλά όχι ανεπιθύμητη, σε κύτταρα RAW264.7 που διεγείρονται από το RANKL[30]. Αντίθετα, η σιλιβινίνη, ένας νέος αναστολέας στα οστά, εξασθενούσε την επαγόμενη από τις τάξεις ενεργοποίηση των p38, ERK και JNK [31]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα αποτελέσματα των αντι-απορροφητικών ενώσεων στην ενεργοποίηση MAPK από το RANKL εξαρτώνται από την ένωση, αν και και τα τρία MAPK εμπλέκονται στην πρώιμη οστεοκλαστογένεση. Λαμβάνοντας υπόψη την παρατήρηση ότιακτεοσίδηεξασθενημένα επίπεδα p-JNK σε διεγερμένα από RANKL BMM, ακόμη και στο 1 mm, η απόφραξη του JNK αντί του p38 MAPK ή του ERK φάνηκε να είναι ένα πιο συγκεκριμένο συμβάν σεακτεοσίδη-διαμεσολαβούμενη αντι-οστεοκλαστογένεση στα κύτταρα. Παρόλοακτεοσίδηστην ίδια συγκέντρωση δεν μείωσε τον αριθμό των οστεοκλαστών στα ΒΜΜ, υπήρξε σημαντική μείωση στο σχηματισμό λάκκου απόακτεοσίδηθεραπευτική αγωγή. Βρήκαμε επίσης ότι η προκαταρκτική θεραπεία με SP600125, έναν φαρμακολογικό αναστολέα ειδικό για το JNK, απέτρεψε δραματικά τον σχηματισμό οστεοκλαστών (τα δεδομένα δεν φαίνονται). Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση με τη μεσολάβηση JNK σχετίζεται στενά με τοακτεοσίδηδιαμεσολαβούμενη καταστολή της οστεοκλαστογένεσης που διεγείρεται από το RANKL. Η σηματοδότηση NF-kB ρυθμίζει τα κυτταρικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της απόπτωσης, της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου, της κυτταρικής προσκόλλησης, της παραγωγής κυτοκίνης και της επιβίωσης στα μακροφάγα [32]. Απαιτείται επίσης σηματοδότηση NF-kB για την ανάπτυξη οστεοκλαστών, κάτι που έχει αποδειχθεί από την εμφάνιση οστεοπέτρωσης σε ποντίκια NF-kB-knockout [33,34]. Ως εκ τούτου, η αναστολή του NF-kB προτείνεται να είναι ένας αποτελεσματικός στόχος για αντι-απορροφητικούς παράγοντες για τη μείωση της δραστηριότητας των οστεοκλαστών και τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Η μετα-μεταφραστική τροποποίηση των πρωτεϊνών της υποοικογένειας NF-kB είναι κρίσιμη για τη ρύθμιση της δραστηριότητας του NF-kB. Ειδικά, η φωσφορυλίωση της υπομονάδας p65 και της κινάσης IkB είναι κρίσιμη για το NF-kB για την πρόκληση οστεοκλαστογένεσης [7]. Τα παρόντα ευρήματά μας έδειξαν ότι η διέγερση RANKL αύξησε τη δραστηριότητα δέσμευσης DNA του NF-kB και τη φωσφορυλίωση της υπομονάδας p65 και του Ikea τόσο στα κύτταρα BMM όσο και στα κύτταρα RAW264.7. Προεπεξεργασία μεακτεοσίδηανέστειλε αυτές τις επαγόμενες από το RANKL αυξήσεις, με αποτέλεσμα τη ρυθμισμένη προς τα κάτω δραστηριότητα NF-kB. Κατά συνέπεια, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι, εκτός από τα MAPK, η σηματοδότηση NF-kB είναι ο κύριος στόχοςακτεοσίδηστην αναστολή της διαφοροποίησης και του σχηματισμού οστεοκλαστών από μακροφάγα που διεγείρονται από RANKL. Εκτός από τη σηματοδότηση NF-kB, η οδός c-Fos/c-Jun/NFATc1 παίζει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη οστεοκλαστών, επομένως η έλλειψη οποιασδήποτε από αυτές τις πρωτεΐνες μπορεί να σταματήσει την οστεοκλαστογένεση. Σε αυτή τη μελέτη, βρήκαμε ότι η ακτεοσίδη εμπόδισε την επαγόμενη από το RANKL έκφραση c-Fos και NFATc1 στα επίπεδα mRNA και πρωτεΐνης. Το JNK είναι έναανάντη κινάση του c-Jun, η οποία απαιτείται για την έκφραση του NFATc1 και την οστεοκλαστογένεση ως απόκριση στο RANKL [29]. Ο αποκλεισμός της οδού JNK/c-Jun με έναν αναστολέα JNK μείωσε τον επαγόμενο από το RANKL σχηματισμό οστεοκλαστών και την έκφραση c-Fos και NFATc1 [7]. Τα αποτελέσματά μας και τα προηγούμενα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η αναστολή της σηματοδότησης με τη μεσολάβηση JNK από την ακτεοσίδη συνδέεται στενά με την πρόληψη των c-Fos και NFATc1 που διαμεσολαβούνται από RANKL.

έκφραση, η οποία καταστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών στα μακροφάγα. Οι διαφορές στις επιδράσεις της ακτεοσίδης στα BMMs και στα κύτταρα RAW264.7 οφείλονται τουλάχιστον εν μέρει στις διαφορές στην ευαισθησία στην αναστολή JNK. Ο TNF-a μπορεί να προκαλέσει οστεοκλαστογένεση ανεξάρτητα από τη σηματοδότηση RANKL-RANK [37]. Η IL-1 είναι ένας ισχυρός μεσολαβητής παθολογικής οστικής καταστροφής που προκαλείται από ανεπάρκεια οιστρογόνων ή φλεγμονή[7]. Η διακοπή του υποδοχέα IL-1 τύπου Ι ή της σηματοδότησης IL-1 μπορεί να αναστρέψει την οστική απώλεια που προκαλείται από ωοθηκεκτομή [38] ή ρευματοειδή αρθρίτιδα [39]. Αυτή η μελέτη έδειξε την ικανότητα τουακτεοσίδηγια τη μείωση της παραγωγής φλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF-a, IL-1b και IL-6 σε μακροφάγα. Η ακτεοσίδη πιστεύεται ότι αναστέλλει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών καταστέλλοντας την κινάση p38 και τη σηματοδότηση ERK επειδή η ενεργοποίηση των ERK1/2, p38 MAPK ή και των δύο απαιτείται για την επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτες παραγωγή αυτών των κυτοκινών σε μακροφάγους [40,41]. Η λουτεολίνη, μια φλεγμονώδης ένωση, είχε επίσης αναφερθεί ότι καταστέλλει την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών αναστέλλοντας την ενεργοποίηση της p38 MAPK [42].Σε αυτή τη μελέτη, βρήκαμε επίσης ότι η ακτεοσίδη μείωσε την οστική απώλεια σε ποντίκια με ωοθηκεκτομή, όπως αποδεικνύεται από την αποκατασταθείσα μέγιστη δύναμη κατάγματος στο μεσαίο άξονα του δεξιού μηριαίου οστού και την εξαφάνιση του οστεοπορωτικού φλοιώδους οστού. Από το στόμαακτεοσίδηη χορήγηση μείωσε τις επαγόμενες από ωοθηκεκτομή αυξήσεις στα επίπεδα IL-1b και IL-6 στον ορό, αλλά όχι στην ALP. Τα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου, TRAP και OC στον ορό στο OVX αναστέλλονται επίσης από την από του στόματος θεραπεία με ακτεοσίδη, γεγονός που υποδηλώνει ότιακτεοσίδηεξασθενεί την αλλοίωση των βιοδεικτών που είναι ειδικοί για τον σχηματισμό οστού καθώς και την απορρόφηση. Καθώς η οστεοπόρωση χαρακτηρίζεται από μειωμένη πυκνότητα μάζας και επιδείνωση της μικροαρχιτεκτονικής των δοκιδωτών οστών, η επαγόμενη από το OVX απώλεια δοκιδωτών οστών και η μεταβολή της μορφομετρικής παραμέτρου αναστέλλονται σημαντικά από το στόμαακτεοσίδηδιαχείριση. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότιακτεοσίδημπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντι-απορροφητικός παράγοντας για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης αναστρέφοντας την ανισορροπημένη ενεργοποίηση οστεοκλαστών. Ωστόσο, οι οστεοβλάστες είναι ο πρωταρχικός παράγοντας που ευθύνεται για το σχηματισμό νέων οστών. Επομένως, απαιτείται ένας παράγοντας ικανός να αυξήσει τον πολλαπλασιασμό ή τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών για την ενίσχυση του σχηματισμού οστού [30]. Αντίθετα, διαπιστώσαμε ότι η ακτεοσίδη δεν επηρέασε τη διαφοροποίηση ή την ανοργανοποίηση των οστεοβλαστών σε κύτταρα μυελού των οστών που έλαβαν θεραπεία με DAG. Συνολικά, τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η ακτεοσίδη έχει δράση κατά της απορρόφησης αλλά δεν επηρεάζει άμεσα τον σχηματισμό οστού. Απαιτούνται λεπτομερέστερα πειράματα που αναλύουν ειδικές για τα οστά παραμέτρους in vivo και in vitro για να διευκρινιστεί εάν η ακτεοσίδη ωφελεί ή όχι την οστεοβλαστογένεση. Η παρούσα μελέτη υπογραμμίζει την ανασταλτική επίδραση της ακτεοσίδης στη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών και την απορρόφηση των οστών με την καταστολή των MAPKs και αρκετών μεταγραφικών παραγόντων όπως τα NF-kB, c-Fos και NFATc1. Τα δεδομένα υποδηλώνουν δύο πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους η ακτεοσίδη έχει αυτά τα οφέλη. Μια πιθανότητα είναι αυτήακτεοσίδη

αναστέλλει την οστεοκλαστογένεση λόγω του αντιοξειδωτικού του δυναμικού. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι η παραγωγή ROS με τη μεσολάβηση υποδοχέα μπορεί να χρησιμεύσει ως μεσολαβητής σηματοδότησης κατάντη[43-45]. Μερικές κινάσες και παράγοντες μεταγραφής είναι ευαίσθητοι στην κυτταρική οξειδοαναγωγική κατάσταση, η οποία επηρεάζει διάφορα κυτταρικά συμβάντα. Το RANKL διεγείρει την παραγωγή ROS, η οποία μεσολαβεί στις επαγόμενες από το RANKL κυτταρικές αποκρίσεις για τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών [24]. Η προεπεξεργασία με αντιοξειδωτικά, όπως η Ν-ακετυλοκυστεΐνη και η γλουταθειόνη, εμπόδισε τη δημιουργία ROS με τη μεσολάβηση RANKL, υποδεικνύοντας ότι τα αντιοξειδωτικά μειώνουν την οστική απώλεια μειώνοντας την επαγόμενη από το RANKL αναπαραγωγή [24]. Σε συμφωνία με αυτά τα ευρήματα, η παρούσα μελέτη αποκαλύπτει ότι η ακτεοσίδη εξασθενεί τα ενδοκυτταρικά ROS που παράγονται σε BMMs κατά τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών με τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει ότι η αναστολή της οστεοκλαστογένεσης οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στο αντιοξειδωτικό δυναμικό τουακτεοσίδη. Προτείνουμε επίσης ότι η ακτεοσίδη μπορεί να ρυθμίσει προς τα κάτω την εισροή Ca2 συν, καταστέλλοντας έτσι την οστεοκλαστογένεση. Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η ακτεοσίδη αναστέλλει τις αλλεργίες τύπου Ι με τη μείωση της ρύθμισης/ σηματοδότησης NFAT και JNK σε βασεόφιλα κύτταρα [46]. Ο υποδοχέας που ανιχνεύει το ασβέστιο σχετίζεται στενά με τη ρύθμιση της οστεοκλαστογένεσης [47]. Αυτή η σχέση υποδηλώνει ότι εμπλέκεται ένα κανάλι ασβεστίουακτεοσίδη-επαγόμενη αναστολή της διαφοροποίησης και του σχηματισμού οστεοκλαστών.

Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διερευνηθούν οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίουςακτεοσίδηδρα ως αντι-απορροφητικός παράγοντας μέσω της ρύθμισης της ομοιόστασης του Ca2 συν. Συμπερασματικά, τα παρόντα ευρήματά μας δείχνουν ότιακτεοσίδηαναστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών που προκαλείται από το RANKL από τα μακροφάγα BMM και RAW264.7 και καταστέλλει την οστική απορρόφηση από τους ώριμους οστεοκλάστες.Ακτεοσίδηαποτρέπει επίσης την επαγόμενη από το RANKL ενεργοποίηση τριών γνωστών MAPK και μεταγραφικών παραγόντων όπως NF-kB, c-Fos και NFATc1, καθώς και την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF-a, IL-1b, και IL-6.

Επιπλέον, η από του στόματος χορήγηση τουακτεοσίδηεξασθενεί την οστεοπόρωση που προκαλείται από ωοθηκεκτομή, αν και δεν επηρεάζει την οστεοβλαστογένεση από τα κύτταρα του μυελού των οστών. Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η πλευρά CTE έχει ευεργετικούς ρόλους στη μείωση του σχηματισμού οστεοκλαστών και της δραστηριότητας ως ισχυρός αντι-απορροφητικός παράγοντας.

βοηθητικές πληροφορίες

Σχήμα S1 Χημική δομή ακτεοσιδίου.(TIF)

Σχήμα S2 Acteoside αποτρέπει τον επαγόμενο από RANKL σχηματισμό κοιλωμάτων σε BMM.

Τα BMMs υποβλήθηκαν σε προεπεξεργασία με τις υποδεικνυόμενες δόσεις ακτεοσίδης για 2 ώρες σε πλάκες 24-πηγαδιών επικαλυμμένες με οστά και διεγέρθηκαν με 50 ng/ml M-CSF και 10{{15} } ng/ml RANKL για 7 ημέρες. Ο σχηματισμός λάκκου παρατηρήθηκε με οπτικό μικροσκόπιο. B, BMMs καλλιεργήθηκαν με M-CSF και RANKL παρουσία διαφόρων συγκεντρώσεων ακτεοσίδης (0–2{0 mM) και 7 ημέρες αργότερα, η απορροφούμενη περιοχή ποσοτικοποιήθηκε από 3 ανεξάρτητα πειράματα και εκφράστηκε ως ποσοστό ελέγχου (n=4 ανά πείραμα). *p,{0.05, **p,0.01, και ***p, 0,001 έναντι κυττάρων που καλλιεργήθηκαν με M-CSF και κατάταξη. (TIF) Εικόνα S3 Το ακτεοσίδιο εξασθενεί την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών σε κύτταρα RAW264.7 που διεγείρονται από RANKL. Τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε προεπεξεργασία με τις αυξανόμενες συγκεντρώσεις (0-10 mM) ακτεοσίδης για 2 ώρες ακολουθούμενη από διέγερση με 100 ng/ml RANKL για 48 ώρες. Τα επίπεδα των TNF-a, IL-1b και IL-6 προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας κιτ ELISA. ***ρ, 0,001 έναντι κυττάρων χωρίς RANKL και ακτεοσίδη. #p, 0,05 και ##p, 0,01 έναντι κυττάρων που διεγείρονται μόνο με RANKL.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Osteoimmunology: αλληλεπιδράσεις του ανοσοποιητικού και του σκελετικού συστήματος. Molecules and Cells 17: 1–9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Οστικό και μυελός των οστών: το ίδιο όργανο. Archives of Biochemistry Biophysics 503: 28–34.

3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Οστεοπόρωση: τώρα και το μέλλον. Lancet 377: 1276–1287.

4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) Οστική μετάσταση στον καρκίνο του προστάτη: αναδυόμενες θεραπευτικές στρατηγικές. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357–368.

5. Goltzman D (2002) Ανακαλύψεις, φάρμακα και σκελετικές διαταραχές. Nature Reviews Drug Discovery 1: 784–796.

6. Rodan GA, Martin TJ (2002) Θεραπευτικές προσεγγίσεις στις ασθένειες των οστών. Science 289: 1508–1514.

7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H, et al. (2010) Η γαλλική επιγαλλοκατεχίνη-3- αναστέλλει την οστεοκλαστογένεση ρυθμίζοντας προς τα κάτω την έκφραση του c-Fos και καταστέλλοντας το σήμα πυρηνικού παράγοντα-kappaB. Molecular Pharmacology 77: 17–25.

8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K, et al. (2012) Το MS-275, ένας αναστολέας της αποακετυλάσης της ιστόνης βενζαμίδης, αποτρέπει την οστεοκλαστογένεση μειώνοντας την έκφραση του c-Fos και καταστέλλει την οστική απώλεια σε ποντίκια. European Journal of Pharmacology 691: 69–76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) Η αντι-οστεοπορωτική επίδραση του Yijung-tang σε μοντέλο αρουραίου με ωοθηκεκτομή που προκαλείται από την αναστολή της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών. Journal of Ethnopharmacology 146: 83–89.

10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) Το ιχθυέλαιο καταστέλλει την οστική απορρόφηση αναστέλλοντας την οστεοκλαστογένεση μέσω της μειωμένης έκφρασης των M-CSF, PU.1, MITF και RANK σε αρουραίους με ωοθηκεκτομή. Molecular Medicine Reports 7: 1896–1903.

11. Bar-Shavit Z (2007) Ο οστεοκλαστής: ένα πολυπύρηνο, αιμοποιητικής προέλευσης, οστεοάνοσο κύτταρο που απορροφά τα οστά. Journal of Cellular Biochemistry 102: 1130-1139.

12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) Ρυθμιστικός μηχανισμός οστεοκλαστογένεσης από σήματα RANKL και Wnt. Frontiers in Bioscience 16: 21–30.

13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z, et al. (2012) Μοριακή βάση απαίτησης ενεργοποιητή υποδοχέα σηματοδότησης πυρηνικού παράγοντα-kB για οστεοκλαστογένεση που προκαλείται από ιντερλευκίνη 1-. The Journal of Biological Chemistry 287: 15728–15738.

14. Li C, Yang Z, Li Z,Ma Y, Zhang L, et αϊ. (2011) Το μασλινικό οξύ καταστέλλει την οστεοκλαστογένεση και αποτρέπει την επαγόμενη από ωοθηκεκτομή απώλεια οστού ρυθμίζοντας τις οδούς σηματοδότησης NF-kB και MAPK με τη μεσολάβηση RANKL. Journal of Bone and Mineral Research 26: 644-656.

15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) Δομικά χαρακτηριστικά και αντισυμπληρωματική δράση του rehmannan SA, ενός πολυσακχαρίτη από τη ρίζα τουΡεχμαννία glutinosa. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo) 42: 1666– 1668.

16. Kim Η, Lee Ε, Lee S, Shin Τ, Kim Υ, et αϊ. (1998) Effect ofΡεχμαννία glutinosa σε άμεσου τύπου αλλεργική αντίδραση. International Journal of Immunopharmacology 20: 231-240.

17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA, et al. (1998) Αντιφλεγμονώδεις και αντινοληπτικές δραστηριότητες εκχυλισμάτων και απομονωμένων ενώσεων απόStachytarpheta cayennensis. Journal of Ethnopharmacology 60: 53–59.

18. Xiong Q, Hase Κ, Tezuka Υ, Tani Τ, Namba Τ, et αϊ. (1998) Ηπατοπροστατευτική δραστικότητα φαινυλαιθανοειδών από Cistanche deserticola.Planta Medica 64: 120–125.

19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Acteoside απόΡεχμαννία glutinosaακυρώνει τη δραστηριότητα του paraquat σεCucumis sativus. Pesticide Biochemistry and Physiology 72: 153–159.

20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH, et al. (2005) Αντιοξειδωτική ιδιότητα ενός δραστικού συστατικού που καθαρίζεται από τα φύλλα του paraquat tolerantRehmannia glutinosa. Αναφορά οξειδοαναγωγής 10: 311–318.

21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC, et al. (2011) Η ακτεοσίδη αναστέλλει τη μελανογένεση στα κύτταρα B16F10 μέσω της ενεργοποίησης του ERK και της μείωσης της τυροσινάσης. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 1309–1319.

22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS, et al. (2012) Συνεχής παρουσία του H₂O₂προκαλεί αναστολή ανάπτυξης και κυτταροτοξικότητα ανεξάρτητη από MAPK και κασπάση σε μιτοχονδριακούς ινοβλάστες των ούλων. Toxicology In Vitro 26: 561–570.

23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH, et αϊ. (2013) Κυτταρικοί μηχανισμοί των κυτταροτοξικών επιδράσεων των μεταβολιτών ζεαραλενόνης α-ζεαραλενόνη και β-ζεαραλενόνη σε μακροφάγους RAW264.7. Toxicology In Vitro 27: 1007–1017.

24. Ha Η, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM, et αϊ. (2004) Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου μεσολαβούν στη σηματοδότηση RANK στους οστεοκλάστες. Experimental Cell Research 301: 119-127.

25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM, et al. (2012) Οι επιδράσεις της ροσιγλιταζόνης στην οστεοβλαστική διαφοροποίηση, το σχηματισμό οστεοκλαστών και την οστική απορρόφηση. Molecules and Cells 33: 173-181.

26. Son YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC, et al. (2009) Ο παράγοντας που προκαλεί απόπτωση παίζει κρίσιμο ρόλο στον ανεξάρτητο από κασπάση, πυκνωτικό κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα που εκτίθενται σε υπεροξείδιο του υδρογόνου. Απόπτωση 14: 796-808.

27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) Οι περιοδοντικοί ινοβλάστες ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό και την οστεογονική διαφοροποίηση των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων μέσω της παραγωγής αυξητικών παραγόντων ινοβλαστών. Journal of Periodontology In Press

28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y, et al. (2012) Πρόληψη της αχρηστίας οστεοπόρωσης σε αρουραίους απόCordyceps Sinensisεκχύλισμα. Osteoporosis International 23: 2347–2357.

29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, et αϊ. (2004) Κρίσιμοι ρόλοι της σηματοδότησης c-Jun στη ρύθμιση της οικογένειας NFAT και του RANΡυθμιζόμενη με KL διαφοροποίηση οστεοκλαστών. The Journal of Clinical Investigation 114: 475–484.

30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF, et al. (2008) Το Paeonol αναστέλλει την επαγόμενη από το RANKL οστεοκλαστογένεση αναστέλλοντας την οδό ERK, p38 και NF-kappaB. European Journal of Pharmacology 588: 124–133.

31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU, et al. (2009) Η σιλιβινίνη αναστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών που προκαλείται από μέλη της οικογένειας TNF. Molecules and Cells 28: 201-207.

32. Napetschnig J, Wu H (2013) Μοριακή βάση σηματοδότησης NF-kB. Annual Review of Biophysics 42: 443–468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW, et al. (1997) Requirement for NF-kappaB in osteoclast and B-cell development. Genes and Development 11: 3482–3496.

34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Υ, Lewin Α, et αϊ. (1997) Οστεοπέτρωση σε ποντίκια που δεν έχουν NF-kappaB1 και NF-kappaB2. Nature Medicine 3: 1285–1289.

35. Teitelbaum SL (2004) RANKing c-Jun in osteoclast development. The Journal of Clinical Investigation 114: 463–465.

36. Takayanagi H (2005) Μηχανιστική εικόνα για τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών στην οστεοανοσολογία. Journal of Molecular Medicine (Berl) 83: 170-179.

37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY, et αϊ. (2010) Η μηχανική δύναμη συμπίεσης αυξάνει την οστεοκλαστογένεση από τα μακροφάγα του μυελού των οστών μέσω της ενεργοποίησης της σηματοδότησης με τη μεσολάβηση c-Fms. Journal of Cellular Biochemistry 111: 1260-1269.

38. Lorenzo JA, Naprta Α, Rao Y, Alander C, Glaccum Μ, et αϊ. (1998) Τα ποντίκια που δεν έχουν τον υποδοχέα ιντερλευκίνης τύπου Ι-1 δεν χάνουν οστική μάζα μετά από ωοθηκεκτομή. Endocrinology 139: 3022-3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) Ο αποκλεισμός των επιδράσεων της IL-1 στη ρευματοειδή αρθρίτιδα προστατεύει τα οστά και τους χόνδρους. Rheumatology (Οξφόρδη) 41: 972–980.

40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ, et αϊ. (2010) Μια ένωση φαιναιθυλοουρίας φαινολικού οξέος αναστέλλει την επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτες παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου και προφλεγμονωδών κυτοκινών σε κυτταρική καλλιέργεια. International Immunopharmacology 10: 526-532.

41. Fang Μ, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ, et αϊ. (2011) Αντιφλεγμονώδες δυναμικό τουΦασεόλου calcaratus Roxburgh, ένα ανατολίτικο φάρμακο, σε μακροφάγα RAW 264.7 που διεγείρονται με LPS. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 120–128.

42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa Τ, et αϊ. (2009) Ανασταλτική επίδραση της λουτεολίνης στη διαφοροποίηση και τη λειτουργία των οστεοκλαστών. Cytotechnology 61: 125–134.

43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Σηματοδότηση κυττάρων μέσω οξείδωσης και ενεργοποίησης πρωτεϊνικής κινάσης C. International of Journal Molecular Sciences 13: 10697-10721.

44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Oxidative stress and metal carcinogenesis. Free Radical Biology and Medicine 53: 742–757.

45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG, et al. (2012) Το φθοριούχο νάτριο προκαλεί απόπτωση σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικού μέσω οδών που εξαρτώνται από ROS και μεσολαβούνται από κασπάση και JNK. Toxicology and Applied Pharmacology 259: 329-337.

46. ​​Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Το Acteoside αναστέλλει την αλλεργία τύπου Ι μέσω της προς τα κάτω ρύθμισης των οδών σηματοδότησης Ca/NFAT και JNK MAPK σε βασεόφιλα κύτταρα. Journal of Natural Medicines In Press

47. Caudrillier Α, Hurtel-Lemaire AS, Wattel Α, Cournarie F, Godin C, et al. (2010) Το ρανελικό στρόντιο μειώνει τον ενεργοποιητή υποδοχέα της οστεοκλαστικής διαφοροποίησης που προκαλείται από τον πυρηνικό παράγοντα-συνδέτη kB in vitro: εμπλοκή του υποδοχέα που ανιχνεύει το ασβέστιο. Molecular Pharmacology 78: 569-576.