Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 1

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 3

Το φυτό Cistanche έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

3.2 Νευροαναγεννητικές προσεγγίσεις

Στις βλάβες της σκλήρυνσης κατά πλάκας, η επαναμυελίνωση είναι ένας φυσικός μηχανισμός αποκατάστασης, αποκατάστασηςνευραξονικήσυναρτήσεις [86]. Μέσω της αποκατάστασης της αλμυρής αγωγιμότητας, η επαναμυελίνωση επάγει την ανάρρωση από τα κλινικά συμπτώματα [6]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανεπαρκής επιδιόρθωση της μυελίνης έχει περιγραφεί σε όλα τα μαθήματα της ΣΚΠ, καθιστώντας τις θεραπείες που προάγουν την επαναμυελίνωση μια ελπιδοφόρα προσέγγιση τόσο για υποτροπιάζουσες όσο και για προοδευτικές μορφές ΣΚΠ [87].

3.2.1 LINGO‑1—Opicinumab

3.2.1.1 Ιστορικό

Σχετικά με τα προκλινικά δεδομένα, ένας από τους πιο πολλά υποσχόμενους στόχους που επηρεάζουν την επαναμυελίνωση είναι η πλούσια σε λευκίνη επαναλαμβανόμενη πρωτεΐνη και η πρωτεΐνη αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα Nogo που περιέχει περιοχή παρόμοια με ανοσοσφαιρίνη-1 (LINGO- 1). Το LINGO-1 είναι μια εξαιρετικά διατηρημένη διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται επιλεκτικάνευρώνες, ολιγοδενδροκύτταρα και OPC [88].

Η αναστολή του LINGO-1 σχετίζεται με την αξονική αναγέννηση, την τελική διαφοροποίηση του OPC και την αυξημένη επιβίωσηνευρώνεςκαθώς και τα ολιγοδενδροκύτταρα [89]. Συνεπώς, ο αποκλεισμός των μονοπατιών που διαμεσολαβούνται από το LINGO-1-οδήγησε σε κλινική βελτίωση και επαναμυελίνωση σε πολλά ζωικά μοντέλα που καλύπτουν διακριτές παθοφυσιολογικές πτυχές της ΣΚΠ [90-92]. Μεταξύ αυτών είναι τα AON, EAE καθώς και μη φλεγμονώδη μοντέλα όπως η απομυελίνωση που προκαλείται από χαλαζόνη. Εκτός από τις διεργασίες αποκατάστασης της μυελίνης, τα αποτελέσματα από πειράματα EAE με υιοθέτηση μεταφοράς υποδεικνύουν ότι οι μειωμένες ευεργετικές επιδράσεις κατά του LINGO (π.χ. διατήρηση της νευραξονικής ακεραιότητας) είναι ανεξάρτητες από την ανοσοτροποποίηση [92].

Για να ενισχυθεί η επαναμυελίνωση, το ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG ipilimumab (BIIB003) σχεδιάστηκε για να καταστέλλει τις οδούς που διαμεσολαβούνται από το LINGO μέσω άμεσης δέσμευσης [93]. Μελέτη δύο φάσεων, Ι που αξιολογεί τη θεραπεία με ipilimumab σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας έδειξε ένα ανεκτό προφίλ ασφάλειας [94].

cistanche tubulosa vs deserticolaγια μ.Χ

3.2.1.2 Μελέτες

Οπικινουμάμπη στην ΑΟΝ Ξεκίνησε το 2012, μια διπλή-τυφλή μελέτη Φάσης ΙΙ (ΑΝΑΝΕΩΣΗ) διεξήχθη σε 82 ασθενείς με πρώτη μονόπλευρη ΑΟΝ [95]. Μετά από τυπική θεραπεία υψηλής δόσης με ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (IVMPS), οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε

100 mg/kg ipilimumab ή εικονικό φάρμακο εντός 28 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Η θεραπεία χορηγούνταν κάθε τέσσερις εβδομάδες έως την Εβδομάδα 20, ακολουθούμενη από μια 12-εβδομαδιαία περίοδο παρατήρησης. Το pSE αξιολόγησε την ανάκτηση της επηρεασμένης αγωγιμότητας του οπτικού νεύρου ως προς τα οπτικά προκλητά δυναμικά (VEPs) μετά από 24 εβδομάδες. Αν και η θεραπεία με ipilimumab βελτίωσε την καθυστέρηση του P100, αυτή η διαφορά δεν ήταν σημαντική. Σημασία επιτεύχθηκε μόνο στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο την Εβδομάδα 32. Επιπλέον, η θεραπεία με ipilimumab δεν βελτίωσε τα δευτερεύοντα τελικά σημεία όπως η VA ή η διατήρηση του πάχους RNFL που αξιολογήθηκε με οπτική τομογραφία συνοχής.

Τριάντα εννέα ασθενείς εγγράφηκαν περαιτέρω σε μια υπομελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκαν πολυεστιακές μετρήσεις VEP για την εξέταση της αποκατάστασης του οπτικού νεύρου [96]. Στην ομάδα ενεργού θεραπείας παρατηρήθηκαν μη σημαντικές τάσεις προς τη μειωμένη παράταση του λανθάνοντος χρόνου και την αυξημένη ανάκτηση του πλάτους του VEP.

Πρόσφατα, ανακοινώθηκαν τα πρώτα δεδομένα μιας 2-ετής μελέτης παρακολούθησης της δοκιμής RENEW (ΑΝΑΝΕΩΣΗ) [97]. Από όλους τους συμμετέχοντες στη δοκιμή RENEW που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ipilimumab ή εικονικό φάρμακο και επομένως μπορούσαν να συμμετάσχουν σε αυτή τη δοκιμή, 52 συμμετείχαν στη μελέτη. Η διερεύνηση του pSE (λανθάνουσα κατάσταση VEP) έδειξε ότι η παρατηρούμενη θετική τάση στην ομάδα του ipilimumab διατηρήθηκε για 2 χρόνια. Ωστόσο, αυτή η τάση δεν ήταν σημαντική.

Οπικινουμάμπη σε RRMS και SPMS Η διπλή τυφλή δοκιμή SYNERGY Φάσης ΙΙ περιλάμβανε 330 ασθενείς με RRMS και 89 SPMS ασθενείς με υποτροπές, οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία σε αναλογία 1:2:2:2:2 σε 3, 10, 30 ή 100 mg/ kg ipilimumab ή εικονικό φάρμακο [98]. Οι ασθενείς έλαβαν ενεργή θεραπεία ή εικονικό φάρμακο κάθε τέσσερις εβδομάδες για 72 εβδομάδες ως πρόσθετο φάρμακο στην ιντερφερόνη- 1α. Το pSE περιελάμβανε το ποσοστό των συμμετεχόντων με επιβεβαιωμένη βελτίωση στη βαθμολογία EDSS, χρονομετρημένο 25-Foot Walk (T25FW) [99], Nine-Hole Peg Test (9HPT) [100] ή 3s Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT -3) [101]. Δεν καταδείχθηκε σημαντικό όφελος σχετικά με τη θεραπεία με 3, 10 και 100 mg/kg ipilimumab [98]. Σημαντικά υψηλότερο ποσοστό συμμετεχόντων με βελτίωση της αναπηρίας ανιχνεύθηκε μόνο σε δόση 30 mg/kg τοπικά μουδιασμένα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, δεν μπορούσε να παρατηρηθεί σημαντική γραμμική βελτίωση της δόσης. Η αξιολόγηση του δευτερογενούς (ποσοστό ασθενών με επιβεβαιωμένη επιδείνωση της νόσου που μετρήθηκε με τα ίδια κριτήρια) και του τριτογενούς τελικού σημείου (η συνολική βαθμολογία ανταπόκρισης που αποτελείται από τα αναφερόμενα κριτήρια) έδειξε αρκετές ήπιες επιδράσεις, ευνοώντας τη θεραπεία με ipilimumab με 10 ή 30 mg/kg.

Το 2017, 263 ασθενείς με RRMS και SPMS εγγράφηκαν σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή Φάσης ΙΙ (AFFINITY) [102, 103]. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε τη χορήγηση 750 mg ipilimumab, που αντιστοιχεί σε δόση 10 mg/kg [104], ως πρόσθετο στα DMTs. Το pSE περιελάμβανε τη βαθμολογία ολοκληρωμένης απόκρισης που χρησιμοποιήθηκε ήδη στη μελέτη SYNERGY. Τον Οκτώβριο του 2020, η Biogen ανακοίνωσε ότι η δοκιμή AFFINITY απέτυχε να καλύψει το pSE [105].

3.2.1.3 Σχόλιο

Η αναστολή του LINGO-1 έδειξε εντυπωσιακά αποτελέσματα σχετικά με τη διαφοροποίηση και την επαναμυελίνωση OPC σε ζωικά μοντέλα [90-92] αλλά μέχρι στιγμής απέτυχε να βελτιώσει αποτελεσματικά τις κλινικές παραμέτρους στους ασθενείς. Το παράδειγμα του ipilimumab απεικονίζει πρωτότυπα τις προκλήσεις σχετικά με τη μετάφραση προσεγγίσεων που προωθούν την επαναμυελίνωση σε μια ανθρώπινη εφαρμογή. Πρώτον, ο κατάλληλος χρόνος για την έναρξη αυτών των θεραπειών είναι ακόμα άγνωστος. Φαίνεται ότι η επαναμυελίνωση ξεκινά αμέσως μετά την έναρξη της απομυελίνωσης και τελειώνει μέσα σε αρκετές εβδομάδες ή μήνες [6]. Ως εκ τούτου, μπορεί να υποτεθεί ότι οι στρατηγικές προώθησης της επαναμυελίνωσης είναι πιο αποτελεσματικές όταν χορηγούνται αμέσως μετά την απομυελίνωση και επομένως κατά την έναρξη των συμπτωμάτων. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται περαιτέρω από μια post hoc ανάλυση της δοκιμής RENEW, αποκαλύπτοντας ότι οι ασθενείς που ξεκίνησαν τη θεραπεία με ipilimumab νωρίτερα μετά την έναρξη του AON κέρδισαν περισσότερα οφέλη [106]. Στην ίδια δοκιμή, η μέση διάρκεια μεταξύ της έναρξης της οπτικής αναπηρίας και της πρώτης εφαρμογής του ipilimumab ήταν 24 ημέρες [95]. Αυτή τη στιγμή, ωστόσο, έχει ήδη συμβεί το μεγαλύτερο μέρος της λέπτυνσης του αμφιβληστροειδούς, περιορίζοντας τις πιθανές βελτιώσεις που προκαλούνται από τη θεραπεία κατά του LINGO{10}} [95].

Επιπλέον, δεν είναι ακόμη σαφές πώς η επαναμυελίνωση μπορεί να μετρηθεί αξιόπιστα τόσο κλινικά όσο και παρακλινικά.

Ως εκ τούτου, ένα νέο pSE χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη SYNERGY. Εντυπωσιακά, αυτό το καταληκτικό σημείο αξιολόγησε τη βελτίωση της αναπηρίας παρά την καθυστέρηση ή τη διακοπή της εξέλιξης της νόσου [98]. Έτσι, μια ολοκληρωμένη βαθμολογία όπως χρησιμοποιείται ως τριτογενής στόχος στη μελέτη SYNERGY και ως pSE στη δοκιμή AFFINITY φαίνεται να είναι πιο κατάλληλη [102]. Επιπλέον, η μελέτη SYNERGY χρησιμοποίησε καινοτόμες τεχνικές απεικόνισης, όπως η αναλογία μεταφοράς μαγνήτισης (MTR) ή η απεικόνιση τανυστή διάχυσης (DTI) για ειδική αξιολόγηση της επαναμυελίνωσης ως διερευνητικούς στόχους [98]. Ωστόσο, η εγκυρότητα αυτών των μεθόδων δεν έχει επαληθευτεί επαρκώς. Ως συνέπεια της προαναφερθείσας έλλειψης εμπειρίας με (παρα-)κλινικές παραμέτρους για επαναμυελίνωση και αβεβαιότητες σχετικά με το μέγεθος του αποτελέσματος, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι συζητηθείσες μελέτες (SYNERGY και RENEW) ήταν επίσης ανεπαρκείς [95, 98].

Τέλος, υπάρχει έλλειψη εμπειρίας σχετικά με την κατάλληλη επιλογή ασθενών που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τις προσεγγίσεις που προωθούν την επαναμυελίνωση. Στη μελέτη RENEW, η post hoc ανάλυση αποκάλυψε ότι το ipilimumab παρείχε όφελος σε ηλικιωμένους ασθενείς με AON (ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης με 33 ετών) και σε αυτούς με πιο σοβαρή οπτική αναπηρία κατά την έναρξη [106]. Πιθανότατα, αυτό οφείλεται σε μειωμένο εγγενές δυναμικό ανάκτησης χωρίς θεραπεία σε αυτούς τους υποπληθυσμούς. Οι ικανότητες επαναμυελίνωσης, για παράδειγμα, μειώνονται με την ηλικία [107]. Αυτή η μείωση φαίνεται να προκαλείται από την εξασθενημένη διαφοροποίηση των OPC σε ολιγοδενδροκύτταρα που σχηματίζουν έλυτρο παρά από την έλλειψη του αριθμού των OPC [108]. Επομένως, το ipilimumab δυνητικά αποκαθιστά τη διαφοροποίηση των ακόμα διαθέσιμων OPC που μπορεί να γίνονται ανεπαρκή πιο συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, η παρατήρηση ότι η θεραπεία με ipilimumab παρείχε το μεγαλύτερο όφελος σε ασθενείς με σοβαρή οπτική αναπηρία κατά την έναρξη, μπορεί επίσης να προκύψει από παλινδρόμηση στο μέσο τεχνούργημα.

Όσον αφορά την υποτροπιάζουσα ΣΚΠ, οι αναλύσεις υποπληθυσμού της δοκιμής SYNERGY εντόπισαν προγνωστικούς παράγοντες για την αποτελεσματικότητα του ipilimumab σε ασθενείς με RRMS και SPMS [98, 109]. Αυτές οι αναλύσεις υποδηλώνουν ότι ειδικά οι ασθενείς με μικρότερη διάρκεια νόσου (λιγότερο από ή ίσο με 20 χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων) και κριτήρια μαγνητικής τομογραφίας, που υποδεικνύουν διατήρηση της ακεραιότητας του εγκεφάλου κατά την έναρξη (χαμηλότερη ακτινική διάχυση DTI), επωφελούνται από το ipilimumab. Οι αναφερόμενοι προγνωστικοί παράγοντες συνάδουν με αναφορές που ορίζουν τους λειτουργικούς ανέπαφους άξονες ως προϋπόθεση για την επαναμυελίνωση [6]. Επιπλέον, αποκατάσταση τουνευρωνικόη λειτουργικότητα δεν εξαρτάται μόνο από τον βαθμό επαναμυελίνωσης αλλά και από παράγοντες που σχετίζονται με την περιοχή καθώς και από την έκταση της μη αναστρέψιμηςνευρωνικόζημιά δικτύου [110]. Πιθανότατα, οι ασθενείς με μικρότερη διάρκεια νόσου έχουν υψηλότερη ακεραιότητανευρωνικόδίκτυα σε σύγκριση με εκείνα που βρίσκονται σε προχωρημένα στάδια της νόσου [111] και επομένως ενδέχεται να ωφεληθούν από προσεγγίσεις που προωθούν την επαναμυελίνωση. Ωστόσο, στην περίπτωση του ipilimumab, ακόμη και μια μακρά περίοδος παρατήρησης και η συμπερίληψη ασθενών με μικρή διάρκεια της νόσου δεν οδήγησε σε θετική έκβαση στη δοκιμή AFFINITY. Η μελέτη AFFINITY περιελάμβανε εκείνους τους ασθενείς που αποδείχθηκε ότι είχαν το μεγαλύτερο όφελος κατά τη διάρκεια της δοκιμής SYNERGY. Ως εκ τούτου, η αποτυχία αυτής της μελέτης εγείρει το ερώτημα εάν τα θετικά αποτελέσματα που επιδεικνύονται στις αναλύσεις υποομάδας μπορεί να σχετίζονται μάλλον με στατιστικά σφάλματα όσον αφορά τις πολλαπλές δοκιμές.

Δεδομένης της αποτυχίας του ipilimumab στις αναφερόμενες κλινικές δοκιμές, η ευεργετική επίδραση του ipilimumab στην υποτροπιάζουσα ΣΚΠ είναι πολύ απίθανη. Ενσωματωμένα, η Biogen ανακοίνωσε τη διακοπή της ανάπτυξης του ipilimumab στη ΣΚΠ το 2020 [105].

οφέλη σάλσα cistancheγια μ.Χ

3.2.2 Υποδοχέας ισταμίνης H3—GSK239512

3.2.2.1 Ιστορικό

Ο υποδοχέας H3 ισταμίνης (H3R) είναι ένας ανασταλτικός υποδοχέας συζευγμένος με πρωτεΐνη G που εκφράζεται κυρίως στο ΚΝΣ [112]. Η ενεργοποίηση του H3R αναστέλλει την απελευθέρωση ισταμίνης καθώς και άλλων νευροδιαβιβαστών όπως η ακετυλοχολίνη, η νορεπινεφρίνη, η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη [113]. Με βάση αυτή τη λειτουργία, το H3R έγινε ένας ελκυστικός στόχος για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών [114]. Λόγω του υψηλού επιπέδου αυθόρμητης σηματοδότησης του H3R, η (προ-)κλινική έρευνα επικεντρώθηκε σε αντίστροφους αγωνιστές αυτού του υποδοχέα [115]. Οι αντίστροφοι αγωνιστές είναι παράγοντες που όχι μόνο αναστέλλουν τη δέσμευση των αγωνιστών αλλά, ακόμη περισσότερο, προκαλούν αντίθετα αποτελέσματα αναστέλλοντας τη συστατική, δηλ. την αυθόρμητη δραστηριότητα του υποδοχέα [116]. Έτσι, ο εκλεκτικός H3R αντίστροφος αγωνιστής GSK239512 εισήλθε σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙ για τη θεραπεία γνωστικών αλλαγών στη σχιζοφρένεια [117] και AD [118].

Στο πεδίο τωννευροφλεγμονώδηέρευνα, το H3R κέρδισε την προσοχή, καθώς οι Chen et al απέδειξαν ότι οι αντίστροφοι αγωνιστές αυτού του υποδοχέα προάγουν τη διαφοροποίηση του OPC [115]. Επιπλέον, παρατήρησαν αυξημένη έκφραση του H3R σε ολιγοδενδροκύτταρα σε απομυελινωμένες βλάβες της ανθρώπινης ΣΚΠ. Είναι ενδιαφέρον ότι η χορήγηση ενός H3R ανάστροφου αγωνιστή οδήγησε σε ενισχυμένη επαναμυελίνωση συνοδευόμενη από διατήρηση της ακεραιότητας των νευραξόνων σε ένα μοντέλο απομυελίνωσης ποντικού. Περαιτέρω υποστήριξη για τη συμμετοχή του H3R στην παθογένεση της ΣΚΠ προέρχεται από τη συσχέτιση μεταξύ ενός εξωνικού μονονουκλεοτιδικού πολυμορφισμού (SNP) στο ανθρώπινο γονίδιο που κωδικοποιεί για το H3R και μιας αυξημένης ευαισθησίας στην ΠΣ [115].

3.2.2.2 Μελέτες

Αφού έδειξε ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας σε μια μελέτη Φάσης Ι [119], πραγματοποιήθηκε μια διπλά τυφλή δοκιμή Φάσης ΙΙ στο GSK239512 σε RRMS [120]. Η μελέτη περιελάμβανε 131 ασθενείς με δραστηριότητα της νόσου μέσα στο προηγούμενο έτος (Μεγαλύτερη ή ίση με 1 GEL σε μαγνητική τομογραφία ή αναφέρθηκαν υποτροπές). Το GSK239512 δοκιμάστηκε ως πρόσθετη θεραπεία για την ιντερφερόνη- 1α ή την οξική γλατιραμερή (GA). Μία φορά την ημέρα, οι ασθενείς λάμβαναν είτε εικονικό φάρμακο είτε GSK239512, τιτλοποιημένο εντός 4-5 εβδομάδων σε μέγιστη ανεκτή δόση έως και 80 μg/ημέρα. Η τελική δόση αντιστοιχούσε σε κατάληψη H3R στον εγκέφαλο περισσότερο από 90 τοις εκατό [121]. Τα co-pSE αξιολόγησαν τις μέσες αλλαγές στο MTR σε πρόσφατα αναπτυγμένα GEL ή βλάβες που ορίζονται από το Delta-MTR. Μετά από 43–44 εβδομάδες θεραπείας, ωστόσο, το GSK239512 έχασε το μέγεθος στόχου του αποτελέσματος 0,5. Επιπλέον, δεν υπήρξαν σχετικές βελτιώσεις στα δευτερεύοντα κλινικά τελικά σημεία (π.χ. βαθμολογία EDSS, απόδοση στη μπαταρία CogState [122], ARR). Η ανάλυση των μαγνητικής τομογραφίας ευνόησε ακόμη και το εικονικό φάρμακο όσον αφορά την ανάπτυξη νέων ή διευρυνόμενων βλαβών Τ2. Τέλος, ενώ μόνο τρεις ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη μελέτη (κανένας δεν οφειλόταν σε ΑΕ), 14 από την ομάδα θεραπείας εγκατέλειψαν τη μελέτη (επτά λόγω ΑΕ, δύο κατά την κρίση του ερευνητή).

3.2.2.3 Σχόλιο

Εκτός από έναν σύντομο χρόνο παρατήρησης, μια εξήγηση για τα μικρά μεγέθη εφέ μπορεί να είναι ο μικρός αριθμός συμμετεχόντων που ολοκλήρωσαν τη δοκιμή. Ένας υποκείμενος λόγος ήταν η υψηλή συχνότητα εγκατάλειψης στην ενεργό ομάδα θεραπείας [120]. Επίσης, λαμβάνοντας υπόψη ότι συμπεριλήφθηκαν μόνο ασθενείς με υψηλή αρχική δραστηριότητα της νόσου, ένας απροσδόκητα υψηλός αριθμός ασθενών δεν ανέπτυξε νέες βλάβες MRI. Μόνο 55 από τους 114 συμμετέχοντες συνεισέφεραν βλάβες στην ανάλυση. Επομένως, η δραστηριότητα της νόσου στην κοόρτη της μελέτης ήταν ανεπαρκής για να αξιολογηθούν επαρκώς οι πιθανές επιδράσεις της θεραπείας με GSK239512. Λαμβάνοντας μαζί το υψηλό ποσοστό εγκατάλειψης και το χαμηλό ποσοστό νέων βλαβών MRI, η μελέτη ήταν πιθανότατα ανεπαρκής. Επιπλέον, το μέγεθος επίδρασης στόχου 0,5 πρέπει να αμφισβητηθεί γενικά. Δεδομένης της πολυπλοκότητας των υποκείμενων μηχανισμών, του μειωμένου μεγέθους δείγματος και της ετερογένειας της κοόρτης, το μέγεθος του αποτελέσματος στόχου μπορεί να έχει υπερεκτιμηθεί. Επομένως, το GSK239512 δεν πρέπει να απορρίπτεται αποκλειστικά και μόνο επειδή δεν πληροί αυτό το μέγεθος εφέ.

Επιπλέον, ο παθοφυσιολογικός ρόλος του H3R σενευροφλεγμονήεξακολουθεί να συζητείται επίμαχα. Σε αντίθεση με τον ευεργετικό ρόλο των H3R αντίστροφων αγωνιστών στη σκλήρυνση κατά πλάκας, τα ποντίκια με έλλειψη H3R εμφάνισαν μια πρώιμη και πιο έντονη εξέλιξη της νόσου στην ενεργό ΕΑΕ [123]. Αυτή η επιδείνωση των συμπτωμάτων συνοδεύτηκε από αυξημένη διαπερατότητα του BBB, οδηγώντας σε πιο σοβαρή φλεγμονώδη διήθηση. Αντίστοιχα, δεδομένα που αποκτήθηκαν σε μοντέλα εγκεφαλικής ελονοσίας [124] και τραυματισμού του νωτιαίου μυελού [125] υποδεικνύουν προστατευτική επίδραση του H3R στην ακεραιότητα του BBB. Αυτές οι παρατηρήσεις μπορεί επίσης να εξηγήσουν το αυξημένο ποσοστό βλαβών Τ2 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GSK239512 [120]. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, η θεραπεία ποντικών με έναν παράγοντα που ενεργοποιεί το H3R βελτίωσε τα συμπτώματα της EAE και μείωσε τη διήθηση του ΚΝΣ [126]. Έτσι, ακόμη και οι αγωνιστές του H3R θεωρούνται θεραπευτικές επιλογές στη ΣΚΠ [127].

Ένα άλλο εντυπωσιακό σημείο είναι η επίδραση της διαμόρφωσης H3R στα νευρογλοιακά κύτταρα. Στη μικρογλοία, για παράδειγμα, το H3R καταστέλλει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, τη χημειοταξία καθώς και τη φαγοκυττάρωση [128]. Όσον αφορά την επίδραση στα αστροκύτταρα, το H3R συμβάλλει στην επαγόμενη από αστροκύτταρα μείωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και στην έκκριση νευροτροφικών παραγόντων [129]. Επιπλέον, η εφαρμογή ενός αγωνιστή H3R μείωσε την έκφραση των συν-διεγερτικών μορίων των δενδριτικών κυττάρων (DCs) και ανέστειλε τη διαφοροποίηση των παθογόνων Τ βοηθητικών κυττάρων 1 (TH 1) και 17 (TH 17) που προκαλείται από DC [126]. Επομένως, ο αποκλεισμός του H3R στα νευρογλοιακά κύτταρα και τα DCs μπορεί να ενισχύσει αντί να ανακουφίσεινευροφλεγμονή.

Δεδομένων των ελλείψεων στο σχεδιασμό της μελέτης και των αντικρουόμενων προκλινικών αποτελεσμάτων, ο ρόλος του GSK239512 στη ΣΚΠ παραμένει ασαφής.

3.3 Άλλες προσεγγίσεις

3.3.1 Ευαίσθητα στο ATP K plus Channels—Diazoxide

3.3.1.1 Ιστορικό

Τα κανάλια καλίου είναι πολλά υποσχόμενοι στόχοι για τη βελτίωση της αυτοανοσίας του ΚΝΣ [130, 131]. Τα τελευταία χρόνια, τα ευαίσθητα στην τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) κανάλια καλίου (KATP) κέρδισαν αυξανόμενο ενδιαφέρον λόγωνευροπροστατευτικόχωρητικότητα [132]. Τα κανάλια KATP βρίσκονται τόσο στο πλάσμα (srcKATP) όσο και στη μιτοχονδριακή μεμβράνη (mitoKATP) [133]. Ένας πολύ γνωστός ενεργοποιητής των καναλιών KATP είναι το διαζοξείδιο, ένας εκλεκτικός αγωνιστής των διαύλων mitoKATP όταν χορηγείται σε χαμηλές δόσεις [133]. Το Diazoxide φαίνεται να είναι ένας ελκυστικός παράγοντας για τη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών καθώς προκαλεί αντιφλεγμονώδη καινευροπροστατευτικόδιεργασίες σε ζωικά μοντέλα εγκεφαλικού επεισοδίου [134], PD [135] και AD [136].Νευροπροστασίαφαίνεται να διαμεσολαβείται μέσω της διατήρησης της μιτοχονδριακής ομοιόστασης, της μείωσης του οξειδωτικού στρες, της προστασίας από την διεγερτική τοξικότητα καθώς και της εφαρμογής ενός ευνοϊκού ενεργειακού προφίλ [137-139]. Επιπλέον, το διαζοξείδιο αξιολογήθηκε επίσης στην ΕΑΕ [140, 141]. Εκεί, τόσο η προφυλακτική όσο και η θεραπευτική εφαρμογή οδήγησαν σε ανακούφιση των σημείων τουνευροφλεγμονή. Αυτή η βελτίωση διαμεσολαβήθηκε από την αναστολή των μικρογλοιακών προφλεγμονωδών δραστηριοτήτων, τον περιορισμό της παρουσίασης αντιγόνου από τα DCs και τη μειωμένη αστροκυτταρική δραστηριότητα.

3.3.1.2 Μελέτες

Μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη Φάσης ΙΙα αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του διαζοξειδίου σε 102 ασθενείς με RRMS [142]. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 για να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο είτε διαζοξείδιο σε δόση 0.3 ή 4 mg/ημέρα. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς θα μπορούσαν να συμμετάσχουν σε μια επιπλέον 24-εβδομαδιαία περίοδο παρακολούθησης. Ο αθροιστικός αριθμός νέων T1 GEL ερευνήθηκε ως pSE. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν περαιτέρω μαγνητική τομογραφία (π.χ. νέες ή διευρυνόμενες βλάβες T2 και PBVC) και κλινικά κριτήρια (π.χ. EDSS και κατάσταση χωρίς υποτροπή). Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαζοξείδιο εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό νέων GEL και τάση προς συχνότερες νέες ή διευρυνόμενες βλάβες Τ2. Επίσης, παρατηρήθηκε μια ελαφρά τάση εντονότερης εξέλιξης της νόσου που σχετίζεται με κριτήρια μαγνητικής τομογραφίας στην ομάδα των 4 mg/ημέρα σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 0,3 mg/ημέρα διαζοξείδιο. Ωστόσο, η θεραπεία μείωσε σημαντικά την απώλεια όγκου του εγκεφάλου και παρουσίασε μια τάση μειωμένης εξέλιξης των βλαβών Τ2 σε μαύρες τρύπες. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές όσον αφορά τις παραμέτρους κλινικής έκβασης.

3.3.1.3 Σχόλιο

Λόγω μεθοδολογικών περιορισμών, τα συμπεράσματα που προκύπτουν από αυτή τη δοκιμή πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Τα αρνητικά αποτελέσματα μπορεί τουλάχιστον εν μέρει να προκύψουν από ανομοιογενή βασικά χαρακτηριστικά. Οι ομάδες που έλαβαν θεραπεία εμφάνισαν αυξημένη δραστηριότητα της νόσου, που υποδεικνύεται από περισσότερες και διευρυμένες βλάβες Τ2 κατά την έναρξη [142]. Από την άλλη πλευρά, η ομάδα εικονικού φαρμάκου έδειξε μεγαλύτερο όγκο μαύρων τρυπών. Έτσι, οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου μπορεί να ήταν σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου, που σχετίζονται με κυρίαρχονευροεκφυλιστικόπροκειμένουνευροφλεγμονώδηΧαρακτηριστικά. Ωστόσο, αυτό μπορεί να μην εξηγεί πλήρως το υψηλότερο ποσοστό νέων βλαβών και μειωμένης ατροφίας του εγκεφάλου που παρατηρείται στην ομάδα ενεργού θεραπείας. Όσον αφορά την ατροφία του εγκεφάλου, άλλες εξηγήσεις μπορεί να περιλαμβάνουν μετατοπίσεις υγρών και άμεση αγγειοδιασταλτική δράση του διαζοξειδίου [142]. Επιπλέον, το διαζοξείδιο έχει πιθανώς πιο σημαντικό ρόλονευροεκφυλισμόςαπόνευροφλεγμονή, λαμβάνοντας υπόψη τον αναφερόμενο αντίκτυπό του σε μοντέλα AD και PD μαζί με εκτεταμένα ελαττώματα στη διατήρηση των νευρώνων [135, 136].

Οι συγγραφείς αυτής της δοκιμής υπέθεσαν επίσης μια τροποποίηση της ακεραιότητας του BBB από το διαζοξείδιο ως μηχανισμό δράσης. Είναι εντυπωσιακό ότι οι ευεργετικές δράσεις του διαζοξειδίου που σχετίζονται με το BBB δεν φάνηκαν προκλινικά. Επιπλέον, η θεραπεία με διαζοξείδιο δεν επηρέασε τη λεμφοκυτταρική διήθηση του ΚΝΣ στην ΕΑΕ [140]. Επίσης, ενώ αποδείχθηκε ανασταλτική επίδραση του διαζοξειδίου στην ηλεκτρική αφυδρογονάση [143], προηγούμενες μελέτες υποδηλώνουν προστατευτική επίδραση του τελευταίου στη λειτουργία του BBB [144]. Συμπερασματικά, ειδικά λαμβάνοντας υπόψη την υψηλότερη συχνότητα των GEL στην ομάδα θεραπείας, η ευεργετική επίδραση του διαζοξειδίου στην ακεραιότητα του BBB είναι πολύ αμφίβολη.

Επιπλέον, δεδομένα από μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι οι επιδράσεις που προκαλούνται από τη διαζωίδη εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την ακριβή δόση. Σε αρκετά πειράματα, χαμηλότερες δόσεις διαζοξειδίου οδήγησαν σε καλύτερο αποτέλεσμα, πιθανώς λόγω της πιο επιλεκτικής δέσμευσης με τα κανάλια mitoKATP [137, 141]. Η ελαφρά τάση ισχυρότερης δραστηριότητας της νόσου της μαγνητικής τομογραφίας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 4 mg/ημέρα σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν 0.3 mg/ημέρα [142] οδηγεί περαιτέρω στην επανεξέταση της επιλεγμένης δόσης.

Επιπλέον, το διαζοξείδιο αποδείχθηκε ότι προάγει τον πολλαπλασιασμό OPC και τη διαφοροποίηση των ολιγοδενδροκυττάρων, οδηγώντας σε ενισχυμένη μυελίνωση in vivo [145, 146]. Δυστυχώς, η επαναμυελίνωση δεν αξιολογήθηκε στην αναθεωρημένη δοκιμή.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, άλλοι τύποι καναλιών καλίου, όπως τα κανάλια καλίου (VK) με πύλη τάσης, προκάλεσαν ενδιαφέρον ως πιθανοί μεσολαβητές τουνευροφλεγμονήκαινευροεκφυλισμός[147]. Ένας πολύ γνωστός αποκλειστής των καναλιών VK, η 4-αμινοπυριδίνη (4-AP), έχει ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία περιπατητικής αναπηρίας στη ΣΚΠ [148]. Πέρα από τη συμπτωματική θεραπεία, τα πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το 4-AP μπορεί επίσης να αποτρέψει την απώλεια νευραξονικών. Για παράδειγμα, η χορήγηση 4-AP φάνηκε να ανακουφίζει τα κλινικά συμπτώματα της χρόνιας ΕΑΕ και του αμφιβληστροειδούςνευροεκφυλισμόςκατά τη διάρκεια του πειραματικού AON [149]. Σε μια αναδρομική δοκιμή, που περιελάμβανε 103 ασθενείς με ΣΚΠ, οι ίδιοι συγγραφείς ανέφεραν βελτίωση της απώλειας RNFL της ωχράς κηλίδας μετά από 2 χρόνια λήψης 4-AP χωρίς σημαντικό όφελος όσον αφορά το πάχος του RNFL του περιθηλίου ή την ολική διατήρηση του αμφιβληστροειδούς [149]. Αντίθετα με την ευεργετική επίδραση του 4-AP στη νευραξονική βλάβη, ωστόσο, οι Göbel et al και Moriguchi et al δεν παρατήρησαν καμία επίδραση της θεραπείας με 4-AP ασύγκριτα μοντέλα χρόνιας ΕΑΕ [150, 151]. Επιπλέον, ο Ruck et al και άλλοι δεν μπόρεσαν να ανιχνεύσουν σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύνθετο MS (MSFC) [152] σε 4-ασθενείς με ΣΚΠ που έλαβαν θεραπεία με AP, αμφισβητώντας περαιτέρω τη βελτίωση της εξέλιξης της αναπηρίας που προκαλείται από 4- ΑΠ [153-155]. Αυτά τα αντικρουόμενα αποτελέσματα και η διφορούμενη απόδοση του διαζοξειδίου υπογραμμίζουν την κρίσιμη ανάγκη για συνεχιζόμενη έρευνα για την αξιοποίηση του θεραπευτικού δυναμικού των ρυθμιστών διαύλων καλίου στη ΣΚΠ.

Το Cistanche tubilosa έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

3.3.2.1 Ιστορικό

Η μινοκυκλίνη είναι ένα αντιβιοτικό δεύτερης γενιάς της κατηγορίας των τετρακυκλινών. Πρώτα κέντρισε το ενδιαφέρον ως ανευροπροστατευτικόπαράγοντα το 1998 όταν αποδείχθηκε ότι επάγει ευεργετικά αποτελέσματα στην ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη [156]. Από τότε, η μινοκυκλίνη δοκιμάστηκε σε διάφορανευροεκφυλιστικόασθένειες [157]. Στην ΕΑΕ, η θεραπεία με μινοκυκλίνη οδήγησε σε κλινικές και ιστολογικές βελτιώσεις όταν χορηγήθηκε τόσο ως μεμονωμένος παράγοντας [158] ή σε συνδυασμό με εγκεκριμένα DMTs όπως η ιντερφερόνη- [159] ή το GA [160]. Αυτές οι βελτιώσεις διαμεσολαβούνται από μια πληθώρα ενεργειών. Πρώτον, η μινοκυκλίνη είναι γνωστό ότι είναι ένας ισχυρός αναστολέας της μικρογλοίας [161] και της αστροκυτταρικής ενεργοποίησης [162]. Δεύτερον, μειώνει τη δραστηριότητα των MMPs [163]. Παρά τις άλλες επιζήμιες επιδράσεις, τα MMPs αποικοδομούν τις πρωτεΐνες της εξωκυτταρικής μήτρας γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία [158, 163]. Ως εκ τούτου, η ενεργοποίηση των MMPs διευκολύνει τη διάσπαση του BBB και τη φλεγμονώδη διήθηση του ΚΝΣ [158]. Τρίτον, η μινοκυκλίνη αποδείχθηκε ότι επάγει μια μετατόπιση στην ανοσολογική απόκριση από την ΤΗ 1 προς τα κύτταρα ΤΗ2 [162]. Εκτός από τα αναφερθέντα αποτελέσματα, η μινοκυκλίνη είναι επίσης ικανή να μειώσει την απόπτωση [162], τη διεγερτική τοξικότητα του γλουταμικού [164] και το οξειδωτικό στρες [165].

Περαιτέρω υποστήριξη για ανευροπροστατευτικόκαι ο ανοσοτροποποιητικός ρόλος της μινοκυκλίνης προέρχεται από κλινικές μελέτες. Αυτές οι δοκιμές δείχνουν μειωμένη μετατροπή του κλινικά απομονωμένου συνδρόμου σε ΣΚΠ και μειωμένο αριθμό GEL σε ασθενείς με RRMS [166-168].

3.3.2.2 Μελέτες

Ο ρόλος της μινοκυκλίνης στο RRMS δοκιμάστηκε περαιτέρω σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη δοκιμή Φάσης ΙΙ (ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ) [169]. Μετά από περίοδο τριών μηνών, 149 και 155 ασθενείς έλαβαν μινοκυκλίνη ή εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, και τα δύο σε συνδυασμό με ιντερφερόνη- 1α για 96 εβδομάδες. Το pSE αξιολόγησε το χρόνο μέχρι την πρώτη ειδική υποτροπή, ενώ τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν το ARR, τον αριθμό των νέων ή διευρυνόμενων βλαβών Τ2 καθώς και τις αλλαγές στον όγκο του εγκεφάλου. Ωστόσο, η δοκιμή δεν πέτυχε κανένα από αυτά τα τελικά σημεία. Παρατηρήθηκε μόνο μια τάση προς μειωμένο ARR στην ομάδα των μινοκυκλινών, ενώ τα αποτελέσματα της εξέλιξης της αναπηρίας και της αλλαγής του όγκου του εγκεφάλου έτειναν να ευνοούν το εικονικό φάρμακο. Συγκεκριμένα, η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω της παύσης της παραγωγής μινοκυκλίνης. Ωστόσο, μόνο δύο ασθενείς επηρεάστηκαν από τον τερματισμό της μελέτης.

3.3.2.3 Σχόλιο

Το πιο εντυπωσιακό στη μεθοδολογία της μελέτης ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ είναι το απροσδόκητα χαμηλό ποσοστό υποτροπών. Μόνο το 23 τοις εκατό όλων των ασθενών παρουσίασαν υποτροπή εντός 96 εβδομάδων από τη θεραπεία [169]. Επομένως, η αξιολόγηση του pSE, δηλαδή ο χρόνος μέχρι την πρώτη ειδική υποτροπή, παρεμποδίζεται.

Παρά αυτόν τον περιορισμό, θα μπορούσε κανείς επίσης να αμφισβητήσει τις μακροπρόθεσμες βελτιώσεις που προκαλούνται από τη μινοκυκλίνη. Η καταστολή των αστροκυττάρων και των μικρογλοίων, καθώς και η μειωμένη δραστηριότητα MMP, είναι ευεργετικές κατά τη διάρκεια της οξείας φλεγμονώδους απόκρισης. Ωστόσο, αυτά τα κύτταρα και οι πρωτεΐνες έχουν κρίσιμες λειτουργίες στην επίλυση της φλεγμονής και την επιδιόρθωση των ιστών [6]. Η αφαίρεση της μυελίνης, για παράδειγμα, είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την επαναμυελίνωση [170]. Επιπλέον, τα μικρογλοία και τα αστροκύτταρα παρέχουν βασικούς παράγοντες και δημιουργούν ένα ευνοϊκό μικροπεριβάλλον που είναι κρίσιμα απαραίτητο για την επαναμυελίνωση [171, 172]. Το ίδιο ισχύει και για τα MMP. Το MMP9, για παράδειγμα, διευκολύνει την επαναμυελίνωση μέσω της αφαίρεσης του νευρικού/γλοιακού αντιγόνου πρωτεογλυκάνης 2 [173]. Έτσι, η μη εκλεκτική αναστολή μικρογλοίας, αστροκυττάρων και MMPs μπορεί να εξουδετερώσεινευροαναγέννηση. Η εξασθενημένη επισκευή και επαναμυελίνωση ιστών μπορεί επίσης να εξηγήσει εν μέρει την τάση για αυξημένη εξέλιξη της αναπηρίας μετά από θεραπεία με μινοκυκλίνη στη μελέτη RECY-CLINE [169].

Τέλος, η ιντερφερόνη- μπορεί να μην είναι η βέλτιστη συν-φάρμακα για τη θεραπεία με μινοκυκλίνη. Ακριβώς όπως η μινοκυκλίνη, τα ευεργετικά αποτελέσματα της ιντερφερόνης εξαρτώνται τουλάχιστον εν μέρει από τη μειωμένη δραστηριότητα MMP [37] και τη μετατόπιση της διαφοροποίησης των Τ κυττάρων προς μια απόκριση TH2 [174]. Ένας συνδυασμός μεθεραπευτικήη πρόκληση άλλων διεργασιών εκτός από τη μινοκυκλίνη μπορεί να είναι πιο κατάλληλη για την αντιμετώπιση ποικίλων στόχων.