Οξειδωτικό στρες και τραυματισμός ισχαιμίας/επαναιμάτωσης στη μεταμόσχευση νεφρού: εστίαση στη φερρόπτωση, τη μιτοφαγία και τα νέα αντιοξειδωτικά

Αφηρημένη:Αν και έχει σημειωθεί τεχνική και φαρμακολογική πρόοδος σεφάρμακο μεταμόσχευσης νεφρού, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουνοξείες επιπλοκές μετά τη μεταμόσχευση. Μεταξύ των μηχανισμών που εμπλέκονται σε αυτές τις συνθήκες,ισχαιμία/επαναιμάτωση (I/R)βλάβημπορεί να έχει πρωταρχικό παθοφυσιολογικό ρόλο, καθώς είναι μια από τις κύριες αιτίες καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος (DGF), βραδείας αποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας με την ανάγκη για αιμοκάθαρση (γενικά κατά την πρώτη εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση). Το DGF έχει σημαντικό κοινωνικό και οικονομικό αντίκτυπο καθώς σχετίζεται με παρατεταμένη νοσηλεία και την ανάπτυξη σοβαρών επιπλοκών (συμπεριλαμβανομένης της οξείας απόρριψης). Κατά τη διάρκεια του τραυματισμού I/R, το οξειδωτικό στρες παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση πολλών οδών, συμπεριλαμβανομένωνφερρόπτωση, ένας κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από τον σίδηρο που χαρακτηρίζεται από συσσώρευση σιδήρου και υπερβολική υπεροξείδωση λιπιδίων, και μιτοφαγία, μια επιλεκτική αποικοδόμηση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων από αυτοφαγία. Η φερρόπτωση μπορεί να συμβάλει σε νεφρική βλάβη, ενώ η μιτοφαγία μπορεί να έχει προστατευτικό ρόλο μειώνοντας την απελευθέρωση ενεργών ειδών οξυγόνου από δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια. Η βαθιά κατανόηση και των δύο οδών μπορεί να προσφέρει τη δυνατότητα εντοπισμού νέων πρώιμων διαγνωστικών μη επεμβατικών βιοδεικτών του DGF και εισαγωγής νέων κλινικά χρησιμοποιήσιμων φαρμακολογικών στρατηγικών. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε όλες τις σχετικές γνώσεις σε αυτόν τον τομέα και συζητάμε τις τρέχουσες αντιοξειδωτικές φαρμακολογικές στρατηγικές που θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν, στο μέλλον, πιθανές θεραπείες για τραυματισμό I/R.

Λέξεις-κλειδιά: ισχαιμία/τραυματισμός επαναιμάτωσης;οξειδωτικό στρες; φερρόπτωση;μιτοφαγία;μεταμόσχευση νεφρού

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΒΟΤΑΝΙΚΟ ΚΙΣΤΑΝΣΙ ΓΙΑ ΤΑ ΝΕΦΡΑ

1. Εισαγωγή

Μεταμόσχευση νεφρούαντιπροσωπεύει την πιο οικονομικά αποδοτική μέθοδο θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης για ασθενείς με μη αναστρέψιμη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (τελικού σταδίου νεφρική νόσο, στάδιο 5 χρόνια νεφρική νόσο) [1]. Ωστόσο, παρά τη συνεχή τεχνική και φαρμακευτική πρόοδο στην ιατρική των μεταμοσχεύσεων, ορισμένοι ασθενείς αναπτύσσουν πρώιμες οξείες μετά τη μεταμόσχευση επιπλοκές και εμφανίζουν αργή ανάκαμψη της νεφρικής λειτουργίας με την ανάγκη για αιμοκάθαρση (γενικά κατά την πρώτη εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση). Αυτή η κλινική πάθηση, συγκεκριμένα η καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος (DGF), έχει σημαντικό κοινωνικό και οικονομικό αντίκτυπο καθώς σχετίζεται με παρατεταμένη νοσηλεία [2], πολυφαρμακολογικές προσεγγίσεις (ιδιαίτερα με την παρουσία ταυτόχρονης οξείας απόρριψης αλλομοσχεύματος) [3], και μικρότερη επιβίωση μοσχεύματος [4]

Ο κίνδυνος DGF είναι υψηλότερος σε συγκεκριμένο όργανοπρογράμματα μεταμόσχευσης με χρήση νεφρώναπό μη καρδιακούς, ηλικιωμένους, πολυπαθείς (π.χ. διαβήτης, υπέρταση) δότες, λήπτες με προηγούμενη ανεπάρκεια αλλομοσχεύματος και/ή όλα τα ευαισθητοποιημένα όργανα και όργανα κατεστραμμένα από οξεία νεφρική βλάβη και παρατεταμένο χρόνο ισχαιμίας στο κρύο [5,6]

Ειδικότερα, κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, η σημαντική μείωση της παροχής οξυγόνου και η συνακόλουθη κυτταρική αλλαγή από αερόβιο σε αναερόβιο μεταβολισμό, μπορεί να μειώσει τον ρυθμό παραγωγής ΑΤΡ [7] και να προκαλέσει συσσώρευση γαλακτικού (που οδηγεί σε οξέωση). Συνεπώς, οι αντλίες Na+/K+ ATPase, Na+/H+ και Ca2+-ATPase μπορεί να γίνουν δυσλειτουργικές και το νάτριο, το υδρογόνο και το ασβέστιο να συσσωρεύονται στο κυτταρόπλασμα με επακόλουθη υπερωσμωτικότητα, αύξηση της μεταφοράς νερού μέσω των κυτταρικών μεμβρανών και κυτταρικό οίδημα [8].

Κατά την επαναιμάτωση, η ταχεία αύξηση του οξυγόνου και η ομαλοποίηση του pH μπορείενισχύουν το κυτοσολικό ασβέστιοσυγκέντρωση που ενεργοποιεί τις πρωτεάσες κυστεΐνης (π.χ. καλπαΐνες, κασπάσες) και ενεργοποιεί την αποπτωτική οδό. Επιπλέον, η υπερφόρτωση ασβεστίου διεγείρει το άνοιγμα των πόρων μετάβασης της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (mPTP) που επιτρέπουν την απελευθέρωση ουσιών όπως το κυτόχρωμα C, το ηλεκτρικό και το μιτοχονδριακό DNA που μπορούν να προκαλέσουν κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης και νέκρωσης και να λειτουργήσουν ως μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με κίνδυνο/ζημία (DAMP) που προάγει την ενεργοποίηση τόσο της έμφυτης όσο και της προσαρμοστικής ανοσίας [9-11]. Επιπλέον, αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να οδηγήσουν σε προοδευτική διάμεση ίνωση [12-14].

Επιπλέον, η υπερπαραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) μετά από ισχαιμία/επαναδιάχυση (I/R) μπορεί να προκληθεί από την απορρύθμιση πολλών ενζύμων ικανών να μειώσουν το μοριακό υπεροξείδιο που σχηματίζει οξυγόνο και/ή το υπεροξείδιο του υδρογόνου όπως η οξειδάση NADPH, η συνθάση του νιτρικού οξειδίου (NOS). ), την μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και την οξειδορεδουκτάση της ξανθίνης (XOR).

Το XOR είναι ένα σύνθετο μολυβδοφλαβοένζυμο που ελέγχει το στάδιο περιορισμού του ρυθμού του καταβολισμού πουρίνης και υπάρχει σε δύο αλληλομετατρέψιμες μορφές, την αφυδρογονάση της ξανθίνης (XDH) και την οξειδάση της ξανθίνης (XO). Το XDH χρησιμοποιεί κατά προτίμηση το NAD+ ως δέκτη ηλεκτρονίων, ενώ το XO χρησιμοποιεί το O2 ως τερματικό δέκτη ηλεκτρονίων, επιδεικνύοντας έτσι την ικανότητα να δημιουργεί ROS [15]. Αυτό το ένζυμο μετατρέπει την υποξανθίνη σε υπεροξείδιο που παράγει ξανθίνη (O2-) και υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαμεσολάβηση της στρατολόγησης ή/και της ενεργοποίησης των λευκοκυττάρων που ενορχηστρώνουν τη βλάβη των ιστών [16].

Επιπλέον, οι οξειδάσες NADPH, πολυμερή σύμπλοκα που δημιουργούν υπεροξείδιο ή H2O2, που αποτελούνται από επτά μέλη της οικογένειας (NOX1-5, DUOX1-2) [17], εμπλέκονται στην παραγωγή ROS μετά από I/R. Τα ένζυμα NOX χρησιμοποιούν οξυγόνο ως τελικούς δέκτες ηλεκτρονίων μέσω ομάδων NADPH, FAD και αίμης. Τα ένζυμα DUOX παράγουν κατά κύριο λόγο υπεροξείδιο του υδρογόνου μαζί με NOX-4, ενώ τα υπόλοιπα ισοένζυμα NOX παράγουν σε μεγάλο βαθμό υπεροξείδιο. Τα NOX είναι ιδιοσυστατικά ανενεργά και απαιτούν κυτταρική διέγερση για να μετατοπιστούν στη μεμβράνη και να δημιουργήσουν ROS [16]. Στο I/R αυτό το ενζυματικό σύμπλεγμα μπορεί να ενεργοποιηθεί από διάφορους χημικούς μεσολαβητές που παράγονται και απελευθερώνονται από κύτταρα, όπως ο ανασταλτικός παράγοντας υποξίας-1 (HIF-1 ) [18], η φωσφολιπάση Α2 [19], αραχιδονικό οξύ [20], σύστημα συμπληρώματος [21], κυτοκίνες όπως TNF- και IL-1 από μακροφάγα και μαστοκύτταρα [22].

Μια άλλη πηγή ROS είναι το μη συζευγμένο NOS που παράγει μονοξείδιο του αζώτου (NO) με τη μετατροπή της L-αργινίνης σε L-κιτρουλίνη χρησιμοποιώντας NADPH ως αναγωγικό υπόστρωμα και τετραϋδροβιοπτερίνη (BH4) ως οξειδοαναγωγικό ευαίσθητο συμπαράγοντα. Αυτό το ένζυμο, υπό συνθήκες υποξίας, μπορεί να μετατραπεί σε ένζυμο που παράγει Ο2-λόγω της μειωμένης συγκέντρωσης του BH4, αυξάνοντας την οξειδωτική βλάβη [23].

Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια, οργανίδια που παράγουν το μεγαλύτερο μέρος της χημικής ενέργειας που απαιτείται για την τροφοδοσία του κυττάρου, συμβάλλουν στην παραγωγή ROS μέσω μονοσθενούς μείωσης του O2, κυρίως με τη διαρροή ηλεκτρονίων στο σύμπλοκο I και την αφυδρογονάση της κετογλουταρικής [24].

Κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, η αλλαγή της δομής των μιτοχονδρίων, η υψηλή αναλογία NADH/NAD+ και η συσσώρευση του ηλεκτρικού μεταβολίτη του κύκλου του κιτρικού οξέος επιδεινώνουν αυτή τη διαδικασία [25,26].

Το οξειδωτικό στρες, λοιπόν, παίζει βασικό ρόλο στη βλάβη των οργάνων μετά το I/R ενεργοποιώντας τη φερρόπτωση, έναν κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από τον σίδηρο που χαρακτηρίζεται από συσσώρευση σιδήρου, υπερβολική ROS και προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων και μιτοφαγία, την επιλεκτική αποικοδόμηση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων από αυτοφαγία

2. Φερρόπτωση: Ρόλος στον τραυματισμό I/R του αλλομοσχεύματος νεφρού

Η φερρόπτωση είναι μια μορφή ρυθμισμένου κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από τη συσσώρευση σιδήρου, την υπεροξείδωση των λιπιδίων και την επακόλουθη ρήξη της πλασματικής μεμβράνης [27]. Χαρακτηρίζεται κυρίως από: έναν πυρήνα χωρίς συμπύκνωση χρωματίνης, μιτοχόνδρια με μειωμένο όγκο και κρυστάλλους, σημαντική κυτταρική διεύρυνση και ρήξη της πλασματικής μεμβράνης [28,29].

Στο πλαίσιο της νεφρικής I/R, η συσσώρευση σιδήρου, μέσω της αντίδρασης Fenton, μπορεί να δημιουργήσει μεγάλη ποσότητα ROS (επίσης αυξημένη από την ταυτόχρονη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και δραστηριότητα της οικογένειας NOX) που μπορεί να ενισχύσει σοβαρά το ενδοκυτταρικό οξειδωτικό στρες και την υπεροξείδωση των λιπιδίων (Φιγούρα 1)

Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση των μηχανισμών φερρόπτωσης και μιτοφαγίας σε κάκωση νεφρικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης (I/R). Κατά τη διάρκεια του I/R, διάφορες οδοί συμβάλλουν στη φερρόπτωση: (i) η υπερπαραγωγή ROS από την οξειδάση NADPH (NOX), τη συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου (NOS), την οξειδορεδουκτάση της ξανθίνης (XOR) και τα μιτοχόνδρια προάγουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων και τη ρήξη της πλασματικής μεμβράνης. (ii) η μείωση της περιεκτικότητας σε γλουταθειόνη (GSH) αναστέλλει τη δράση της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης 4 (GPX4) και την προστατευτική της δράση έναντι της υπεροξείδωσης των λιπιδίων της μεμβράνης. (iii) Το I/R μπορεί έμμεσα να προκαλέσει φερριτινοφαγία που προκαλεί την αποικοδόμηση της ενδοκυτταρικής φερριτίνης και την αύξηση της ενδοκυτταρικής ασταθούς δεξαμενής σιδήρου. Η μιτοφαγία ενεργοποιείται στο I/R μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από ουβικιτίνη και ουβικιτίνης και φαίνεται να έχει προστατευτικό ρόλο στον τραυματισμό I/R μειώνοντας την απελευθέρωση ενεργών ειδών οξυγόνου από δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια. Σε φυσιολογικές συνθήκες, το PINK1 εισάγεται στα μιτοχόνδρια όπου διασπάται από την ενδομεμβρανική πρωτεάση σερίνης με πρεσενιλίνη που σχετίζεται με ρομβοειδή (PARL) και τελικά αποικοδομείται. Όταν τα μιτοχόνδρια καταστραφούν και χάνουν το δυναμικό της μεμβράνης τους, το PINK1 συσσωρεύεται στην μιτοχονδριακή εξωτερική μεμβράνη (MOM) και στρατολογεί το Parkin. Το Parkin ουβικιτινώνει αρκετά μιτοχονδριακά υποστρώματα όπως η εξαρτώμενη από την τάση πρωτεΐνη επιλεκτική από ανιόντα καναλιού (VDAC) και πρωτεΐνη τύπου δυναμίνης (DRP1). Αυτές οι ουμπικιτινοποιημένες πρωτεΐνες μπορούν να στρατολογήσουν υποδοχείς μιτοφαγίας (όπως η οπτινευρίνη, p62) που συνδέουν τα μιτοχόνδρια με τα τοφαγοσώματα μέσω αλληλεπίδρασης με το LC3. Αυτό προκαλεί μια αυτοφαγική κατάποση του οργανιδίου που είναι απαραίτητη για την αποικοδόμησή του. Ο ανεξάρτητος από την ουβικιτίνη μηχανισμός ρυθμίζεται από υποδοχείς μιτοφαγίας που εντοπίζονται στο MOM, όπως η πρωτεΐνη 3 που αλληλεπιδρά με BCL2 (BNIP3), η BNIP{18}}όπως (BNIP3L/NIX) και η περιοχή FUN14 που περιέχει 1 (FUNDC1). Αυτές οι πρωτεΐνες γεφυρώνουν τα μιτοχόνδρια στα αυτοφαγοσώματα αλληλεπιδρώντας άμεσα με το LC3.

Δύο μονοπάτια μπορεί να πυροδοτήσουν τη φερρόπτωση: η εξωτερική και η εγγενής οδός [27]. Η εξωτερική οδός ξεκινά μέσω της αναστολής του εναλλάκτη κυστίνης/γλουταμινικού της μεμβράνης, δηλαδή του συστήματος XC, που μεσολαβεί στην είσοδο της κυστίνης στα κύτταρα, η οποία χρησιμοποιείται για τη σύνθεση γλουταθειόνης (GSH) [30], ενός συμπαράγοντα που χρησιμοποιείται από υπεροξειδάση γλουταθειόνης 4 (GPX4) για την εξάλειψη των υπεροξειδίων των λιπιδίων στις κυτταρικές μεμβράνες. Επομένως, η αναστολή του συστήματος XC μειώνει έμμεσα τη δραστηριότητα του GPX4 με επακόλουθη συσσώρευση θανατηφόρων υπεροξειδίων λιπιδίων και επαγωγή φερρόπτωσης. Αρκετοί παράγοντες όπως η ελαστίνη, η σουλφασαλαζίνη και η σοραφενίμπη, μπλοκάροντας το σύστημα XC, είναι σε θέση να προκαλέσουν φερρόπτωση μέσω αυτού του μηχανισμού.

Η εγγενής οδός προκαλείται κυρίως από φάρμακα ή μικρομοριακούς αναστολείς όπως τα RSL3, ML162, ML210, FIN56 και FINO2 που μπορούν άμεσα ή έμμεσα να αναστείλουν τη δραστηριότητα του GPX4 [31]. Επιπλέον, τα μόρια που ρυθμίζουν την πρόσληψη, την αποθήκευση και τη χρήση σιδήρου (όπως η φερριτίνη, η τρανσφερρίνη και η λακτοτρανσφερίνη) μπορούν να επηρεάσουν τη φερρόπτωση αυξάνοντας τα επίπεδα ασταθούς σιδήρου (πηγή ελεύθερου σιδήρου που ήταν σχετικά προσβάσιμη για την αντίδραση Fenton) στο κύτταρο [32 ]. Η τρανσφερρίνη και η λακτοτρανσφερρίνη είναι πρωτεΐνες υπεύθυνες για τη μεταφορά σιδήρου που, δεσμεύοντας στους υποδοχείς τους, μεσολαβούν στην εισαγωγή Fe στο κυτταρόπλασμα. Η φερριτίνη είναι η ενδοκυτταρική πρωτεΐνη αποθήκευσης σιδήρου που μπορεί να αποικοδομηθεί από τα λυσοσώματα σε μια διαδικασία που ονομάζεται φερριτινοφαγία και αυξάνει τα επίπεδα ελεύθερου σιδήρου προάγοντας έτσι τη φερρόπτωση [33] (Εικόνα 1).

Αντίθετα τα ενζυματικά και τα μη ενζυματικά συστήματα (CoQ10, βιταμίνη Ε, φερροστατίνες και λιπροξστατίνες), μαζί με τα συστήματα επιδιόρθωσης της μεμβράνης, αποτρέπουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων και προστατεύουν τα κύτταρα από τη φερρόπτωση [34-37].

Πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η φερρόπτωση μπορεί να εμπλέκεται στην παθοφυσιολογική οδό που σχετίζεται με τον τραυματισμό I/R [29,38].

Οι Su et al. [39] έδειξε ότι η παννεξίνη 1, ένας μεμβρανικός δίαυλος που εμπλέκεται στη ρύθμιση της απελευθέρωσης ATP ως μόριο DAMP ικανό να ενεργοποιεί τη σηματοδότηση απόπτωσης ή αυτοφαγίας σε οξειδωτικές συνθήκες [40,41], μπορεί να ενεργοποιήσει τη φερρόπτωση σε ένα μοντέλο ποντικού νεφρικής βλάβης I/R [39]. 39]. Το νοκ-άουτ του γονιδίου panx1 σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε I/R σχετίζεται με χαμηλότερη αύξηση της κρεατινίνης ορού και μειωμένο σωληναριακό κυτταρικό θάνατο μαζί με μειωμένη υπεροξείδωση λιπιδίων σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου. Αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα φάνηκε να προκαλείται από την αδρανοποίηση της οδού MAPK/ERK και την προς τα πάνω ρύθμιση του αντιοξειδωτικού γονιδίου της αίμης οξυγενάσης-1 (HO-1).

Τα προστατευτικά αποτελέσματα κατά της φερρόπτωσης μπορεί επίσης να ασκηθούν από τη δραστηριότητα του Augmenter of Liver Regeneration (ALR), ενός ενζύμου σουλφυδρυλο οξειδάσης που εντοπίζεται στον διαμεμβρανικό χώρο των μιτοχονδρίων. Αυτό το ένζυμο συμμετέχει στο «σύστημα αναμετάδοσης δισουλφιδίου» που μεσολαβεί στην εισαγωγή πρωτεϊνών στον διαμεμβρανικό χώρο [42] και έχει αντι-αποπτωτικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Η έκφραση ALR αυξήθηκε σημαντικά σε ισχαιμικούς αρουραίους και η χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ALR, ενισχύοντας τον πολλαπλασιασμό των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και μειώνοντας την απόπτωση των σωληναριακών κυττάρων, μειώνοντας αποτελεσματικά τον τραυματισμό των σωληναριών και βελτιώνοντας την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας [43,44].

Ο προστατευτικός ρόλος του ALR στη φερρόπτωση θα μπορούσε επίσης να μεσολαβήσει από τη μείωση των επιπέδων ROS μέσω της αλληλεπίδρασής του με το σύστημα GSH-GPX4 [45] και με την προώθηση της κάθαρσης των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων (ένας μηχανισμός που ονομάζεται μιτοφαγία) [46].

Επομένως, η ενεργοποίηση ALR μπορεί να αντιπροσωπεύει μια πιθανή μελλοντική θεραπευτική στρατηγική πρόληψης για τραυματισμό αλλομοσχεύματος που προκαλείται από I/R.

3. Μιτοφαγία: Ένας άλλος παίκτης σε τραυματισμό νεφρικού αλλομοσχεύματος I/R

Τα κατεστραμμένα ή δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια βλάπτουν το κύτταρο παράγοντας μεγάλη ποσότητα ROS και απελευθερώνοντας προ-αποπτωτικούς παράγοντες. Έτσι, η έγκαιρη απομάκρυνση αυτών των οργανιδίων είναι κρίσιμη για την κυτταρική ομοιόσταση και βιωσιμότητα [47].

Η μιτοφαγία είναι ο μηχανισμός επιλεκτικής αποικοδόμησης κατεστραμμένων μιτοχονδρίων μέσω της αυτοφαγίας [48] που εκτελείται από ένα μονοπάτι που εξαρτάται από την ουβικιτίνη και το ανεξάρτητο από την ουβικιτίνη. Το πρώτο ρυθμίζεται από την επαγόμενη από PTEN πιθανή οδό κινάσης 1 (PINK1)-Parkin. Το PINK1 είναι μια μιτοχονδριακή κινάση σερίνης/θρεονίνης και το Parkin είναι μια κυτταροπλασματική λιγάση ουβικιτίνης Ε3. Σε φυσιολογικές συνθήκες, το PINK1 εισάγεται στα μιτοχόνδρια όπου διασπάται από την ενδομεμβρανική πρωτεάση σερίνης με πρεσενιλίνη που σχετίζεται με ρομβοειδή (PARL) και τελικά αποικοδομείται [49]. Όταν τα μιτοχόνδρια είναι κατεστραμμένα και χάνουν το δυναμικό της μεμβράνης τους, η εισαγωγή του PINK1 εμποδίζεται και οδηγεί σε συσσώρευση αυτής της κινάσης στην εξωτερική μεμβράνη του μιτοχονδρίου (MOM). Στη συνέχεια, το PINK1 στρατολογεί το Parkin και ενεργοποιεί τη δραστηριότητα λιγάσης του [50]. Το Parkin ουβικιτινώνει πολλά μιτοχονδριακά υποστρώματα όπως η Mitofusin 2 (Mfn2), η εξαρτώμενη από την τάση πρωτεΐνη επιλεκτικού καναλιού ανιόντος (VDAC) και η πρωτεΐνη τύπου δυναμίνης (DRP1). Αυτές οι ουμπικιτινοποιημένες πρωτεΐνες μπορούν να στρατολογήσουν υποδοχείς μιτοφαγίας (όπως οπτινευρίνη, p62, NBR1) που συνδέουν τα μιτοχόνδρια με τα αυτοφαγοσώματα μέσω της αλληλεπίδρασης με το LC3. Αυτό προκαλεί μια αυτοφαγική κατάποση του οργανιδίου που είναι απαραίτητη για την αποικοδόμησή του [49,51].

Ο ανεξάρτητος από την ουβικιτίνη μηχανισμός ρυθμίζεται από υποδοχείς μιτοφαγίας που εντοπίζονται στο MOM, όπως η πρωτεΐνη 3 που αλληλεπιδρά με BCL2 (BNIP3), το BNIP3-όπως (BNIP3L/NIX) και ο τομέας FUN14 που περιέχει 1 (FUNDC1) [52,53] . Αυτές οι πρωτεΐνες γεφυρώνουν τα μιτοχόνδρια στα αυτοφαγοσώματα αλληλεπιδρώντας άμεσα με το LC3 [54] (Εικόνα 1).

Η μιτοφαγία ρυθμίζεται επίσης από πρωτεΐνες που συμμετέχουν στους μηχανισμούς σύντηξης και σχάσης αυτών των οργανιδίων. Η σύντηξη έχει ως αποτέλεσμα ένα μόνο μιτοχόνδριο να σχηματίζεται από προηγουμένως ανεξάρτητες δομές [55], δημιουργώντας δίκτυα με συνεχείς μεμβράνες και αυλό μήτρας [56]. Η σχάση παράγει ένα ή περισσότερα θυγατρικά οργανίδια και, στην περίπτωση μειωμένου δυναμικού μιτοχονδριακής μεμβράνης, διαχωρίζει αυτό το οργανίδιο για αποβολή με αυτοφαγία [56].

Ο συντονισμός της σχάσης/σύντηξης και της μιτοφαγίας φαίνεται να διαμεσολαβείται από το FUNDC1. Σε φυσιολογικές συνθήκες, αυτός ο υποδοχέας αγκυρώνει την οπτική ατροφία 1 των GTPases που σχετίζεται με τη δυναμίνη (OPA1) προς την εσωτερική επιφάνεια του MOM. Σε απάντηση στο μιτοχονδριακό στρες, η αποσυναρμολόγηση του συμπλέγματος FUNDC1-OPA1 και η στρατολόγηση του Drp1 προάγουν τη μιτοχονδριακή σχάση και τη μιτοφαγία [57].

Αυτός ο περίπλοκος και συναρπαστικός πολυπαραγοντικός αυτοφαγικός μηχανισμός μπορεί να διαδραματίσει προστατευτικό ρόλο σε αλλομοσχεύματα που υφίστανται τραυματισμό I/R. Η ανεπάρκεια BNIP3 ή Pink1 και/ή Parkin σε μοντέλα αρουραίου με νεφρική βλάβη I/R είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της παραγωγής ROS, απόπτωσης και σωληναριδικής διάμεσης φλεγμονής [58-61]. Τα ίδια αποτελέσματα επιτεύχθηκε με την καταστολή του μιτοφαγικού καταρράκτη δρώντας σε πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τη σχάση (π.χ. Drp1) ή τη σύντηξη (π.χ. OPA1) [62,63]. Οι προστατευτικές επιδράσεις της μιτοφαγίας σε νεφρό που υφίσταται βλάβη I/R παρατηρήθηκαν μετά από ισχαιμική προετοιμασία [64], μια σύντομη περίοδο μη θανατηφόρου ισχαιμίας-επαναιμάτωσης που προστατεύει το συμπαγές όργανο από επακόλουθο παρατεταμένο I/R τραυματισμό [65]. Η ανοδική ρύθμιση της μιτοφαγίας μέσω της οδού ΡΟΖ1-Parkin βελτίωσε τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, ελαχιστοποίησε την παραγωγή ROS και ενίσχυσε την κυτταρική επιβίωση [64]. Όλα αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μιτοφαγία, διατηρώντας την ποιότητα των μιτοχονδρίων και την επιβίωση των σωληναριακών κυττάρων, θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν πολύτιμο προστατευτικό μηχανισμό έναντι της βλάβης I/R που θα πρέπει να προωθηθεί με φαρμακολογικές παρεμβάσεις.

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΠΑΡΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΑ ΝΕΦΡΑ