Οξειδωτικό στρες και τραυματισμός ισχαιμίας/επαναιμάτωσης στη μεταμόσχευση νεφρού: εστίαση στη φερρόπτωση, τη μιτοφαγία και νέα αντιοξειδωτικά Ⅱ
Nov 13, 2023
4. Αντιοξειδωτικά και Ρυθμιστές Σιδηρόπτωσης/Μιτοφαγίας
Αρκετοί φαρμακολογικοί παράγοντες μεαντιοξειδωτικές δυνατότητεςέχουν προταθεί για τη θεραπεία τραυματισμών I/R, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που στοχεύουν τον παράγοντα 2 που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2 (Nrf2), το υδρόθειο (H2S), τα αντιοξειδωτικά που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια, τα φάρμακα με αντιοξειδωτικό δυναμικό και άλλη ειδική φερρόπτωση και ρυθμιστές μιτοφαγίας (Πίνακας 1).
Πίνακας 1. Αντιοξειδωτικά μόρια με την κατηγορία, τον μηχανισμό και τους στόχους τους
4.1. Ρύθμιση του Πυρηνικού Παράγοντα Ερυθροειδής 2–Σχετικός Παράγοντας 2 (Nrf2)
Ο πυρηνικός παράγοντας που σχετίζεται με το ερυθροειδές 2 παράγοντας 2 (Nrf2) είναι ένας επαγώγιμος μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει την έκφραση των στοιχείων αντιοξειδωτικής απόκρισης [66] (Εικόνα 2).
Σε φυσιολογικές συνθήκες, το Nrf2 δεσμεύεται σε πρωτεΐνη που σχετίζεται με την ECH τύπου Kelch-1 (Keap1) στο κυτταρόπλασμα και αποικοδομείται από την οδό ουβικιτίνης-πρωτεασώματος [67]. Υπό οξειδωτικό στρες, το Nrf2 διαφεύγει από την αποικοδόμηση χάρη στην αδρανοποίηση του Keap1, σχηματίζει διμερή με ένα μέλος των μικρών πρωτεϊνών Maf στους πυρήνες, συνδέεται με στοιχεία αντιοξειδωτικής απόκρισης και ενεργοποιεί τη μεταγραφή των αντιοξειδωτικών γονιδίων [68].
Κατά τη διάρκεια του νεφρικού I/R, η υπερενεργοποίηση του Nrf2 από 1-[2-cyano-3-, 12-dioxolane- 1,9(11)-dien Η -28-οϋλ]ιμιδαζόλη (CDDO) στην αρχική φάση της διαδικασίας ισχαιμίας αποτρέπει την εξέλιξη της προκαλούμενης από ROS σωληναριακής βλάβης επάγοντας την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στην αντιοξειδωτική απόκριση [NADPH: οξειδοαναγωγάση δέκτη κινόνης 1 (Nqo1) , σουλφιρεδοξίνη-1 (Srxn1) και αναγωγάση θειορεδοξίνης 1 (Txnrd1)], μεταβολισμός γλουταθειόνης [Υπομονάδα τροποποίησης λιγάσης γλουταμινικού-κυστεΐνης (Gclm) και S-Transferase της γλουταθειόνης Mu 1 (Gstm1 και Gstmlucothe), 22}}Φωσφορική αφυδρογονάση (G6pd) και φωσφογλυκονική αφυδρογονάση (Pgd)] [69].
Σχήμα 2. Μηχανισμός ρύθμισης του Nrf2 στη θεραπεία του νεφρικού I/R. Σε φυσιολογικές συνθήκες, το Nrf2 δεσμεύεται σε πρωτεΐνη που σχετίζεται με την ECH τύπου Kelch-1 (Keap1) στο κυτταρόπλασμα και αποικοδομείται από την οδό ουβικιτίνης-πρωτεασώματος. Κατά τη διάρκεια της νεφρικής I/R, η υπερενεργοποίηση του Nrf2 από CDDO, H2S και υδατοδιαλυτό δότη H2S (όπως το GYY4137) οδηγεί σε πυρηνική μετατόπιση του Nrf2 που συνδέεται με στοιχεία αντιοξειδωτικής απόκρισης και ενεργοποιεί τη μεταγραφή των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς και ο μεταβολισμός του σιδήρου αποτρέποντας έτσι την προκαλούμενη από ROS σωληναριακή βλάβη και τον καταρράκτη φερρόπτωσης
ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΒΟΤΑΝΙΚΟ ΚΙΣΤΑΝΣΙ ΓΙΑ ΤΑ ΝΕΦΡΑ
Το Nrf2 ρυθμίζει επίσης την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που μεσολαβούν στο μεταβολισμό του σιδήρου και μπορεί να αποτρέψει τον καταρράκτη της φερρόπτωσης, όπως η ελαφριά και βαριά αλυσίδα φερριτίνης (FTL/FTH1), η φερροπορτίνη (SLC40A1) [70,71], η GPX4 και η HO{{7 }}, με την οποία αναστέλλεται η φερρόπτωση και ανακουφίζεται η σχετιζόμενη με I/R νεφρική βλάβη (7273]. Αντίθετα, η σίγαση του Nrf2 σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε βλάβη I/R, πυροδότησε χειρότερη νεφρική λειτουργία και αυξημένη ιστολογική σωληναριακή βλάβη, αυξημένη νεφρική αγγειακή διαπερατότητα οξειδωτικό στρες, και απόπτωση σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου [74-76].
4.2. Αντιοξειδωτικές Επιδράσεις του Υδρόθειου (H2S)
Το υδρόθειο (1S) είναι ένας διαπερατός από τη μεμβράνη, αέριος μεσολαβητής που αναστέλλει την οξειδωτική βλάβη μέσω της δέσμευσης ελεύθερων ριζών και ROS αυξάνοντας το επίπεδο της GSH και της θειορεδοξίνης και την ενεργοποίηση της σηματοδότησης Nrf2 με την απενεργοποίηση του Keap1 (77,78). Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει την προστατευτική δράση των διαλυτών μορφών HS (όπως το υδροσουλφίδιο του νατρίου ή το θειούχο νάτριο) σε ζωικά μοντέλα τραυματισμού L/R (79-84] (Πίνακας 2)
Κατά τη διάρκεια της νεφρικής βλάβης I/R, η έκφραση του ενζύμου κυσταθειονίνη γάμμα-λυάση που καταλύει το σχηματισμό H2S ρυθμίζεται προς τα πάνω και κατά συνέπεια, η παραγωγή H2S, καθώς και η συγκέντρωση του στο πλάσμα, αυξάνεται [80]. Αυτό θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν αμυντικό μηχανισμό του νεφρού έναντι του I/R. Στην πραγματικότητα, η χορήγηση εξωγενούς NaHS (15 λεπτά πριν από την ισχαιμία και 5 λεπτά πριν από την επαναιμάτωση) απέτρεψε την επαγόμενη από I/R ενεργοποίηση της κασπάσης-3 καθώς και τη μείωση της έκφρασης των αποπτωτικών δεικτών Bid και Bcl{ {9}} [79] με θετικά λειτουργικά και ιστολογικά αποτελέσματα.
Ένας άλλος προστατευτικός μηχανισμός που διαμεσολαβείται από το H2S βασίζεται στην ικανότητά του να προκαλεί υπομεταβολισμό (50% μείωση στην κατανάλωση οξυγόνου και 60% στην παραγωγή διοξειδίου του άνθρακα) [85]. Η ζήτηση για O2 μειώνεται σε τέτοιο βαθμό που τα ποντίκια που έχουν υποστεί αγωγή με H2S μπορούν να επιβιώσουν σε 5% O2 για περισσότερες από 6 ώρες [86].
Σε ένα μοντέλο νεφρικής βλάβης I/R ποντικού, το H2S που χορηγείται πριν από την ισχαιμική προσβολή μπορεί να διατηρήσει τη νεφρική λειτουργία, να αποτρέψει την απόπτωση και να περιορίσει την εισροή λευκοκυττάρων και κοκκιοκυττάρων στο νεφρικό διάμεσο [82]. Αντίθετα, μια μετα-ισχαιμική θεραπεία με H2S μπορεί να μην έχει προστατευτικά αποτελέσματα. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μείωση της ζήτησης O2 κατά τη διάρκεια της υποξίας αποτρέπει την ενεργοποίηση επιζήμιων οδών που σχετίζονται με το I/R [82].
Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, οι Han et al. απέδειξε, σε ένα μοντέλο ποντικού ισχαιμικού νεφρού, την ικανότητα της θεραπείας με NaHS να επιταχύνει την αναγέννηση κατεστραμμένων σωληναριακών κυττάρων ενεργοποιώνταςαντιοξειδωτικές επιδράσεις [83].
Πιο πρόσφατα οι Zhao et al. Βρήκε επίσης ότι ένας υδατοδιαλυτός δότης H2S (GYY4137) ήταν σε θέση να μετριάσει την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και της μορφολογίας στο νεφρικό μοντέλο I/R αυξάνοντας τον πυρηνικό εντοπισμό του Nrf2 [84].
Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το σύστημα παραγωγής H2S μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην ανάκτηση απόοξεία νεφρική βλάβηκαιπρόληψη της εξέλιξης σε χρόνια νεφρική νόσο.
4.3. Μιτοχόνδρια-Στόχευση αντιοξειδωτικών
Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα αντιοξειδωτικά θα μπορούσαν να είναι αναποτελεσματικά στον περιορισμό της παραγωγής ROS των μιτοχονδρίων, λόγω της χαμηλής διείσδυσής τους στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων. Για να ξεπεραστούν αυτοί οι περιορισμοί, έχουν αναπτυχθεί αντιοξειδωτικά που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια για να παρέχουν την απελευθέρωσή τους στο εσωτερικό του μιτοχονδρίου [87]. Αυτά τα μόρια έχουν χρησιμοποιηθεί σε πολυάριθμες προκλινικές και κλινικές μελέτες (Πίνακας 3) [88-102].
MitoQ: μια κινόνη περιλαμβάνει ένα λιπόφιλο κατιόν τριφαινυλοφωσφονίου (TPP) ομοιοπολικά συνδεδεμένο με μια αλειφατική 10-αλυσίδα άνθρακα με ένα αντιοξειδωτικό τμήμα ουβικινόνης [103]. Το λιπόφιλο κατιόν TPP διέρχεται γρήγορα μέσω βιολογικών μεμβρανών και το θετικό του φορτίο οδηγεί την εκτεταμένη συσσώρευση αυτών των μορίων στα μιτοχόνδρια όπου δρα ως αντιοξειδωτικό που σπάει την αλυσίδα για να αποτρέψει την οξειδωτική βλάβη [104]. Σε ένα μοντέλο αμφοτερόπλευρης νεφρικής ισχαιμίας ποντικού, που ακολουθείται από επαναιμάτωση έως και 24 ωρών, η ενδοφλέβια χορήγηση MitoQ 15 λεπτά πριν από την ισχαιμία μείωσε τη σοβαρότητα της βλάβης I/R στο νεφρό μειώνοντας την οξειδωτική βλάβη [88,89].
Η ικανότητά του να διατηρεί την ακεραιότητα και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων περιορίζει τη φερρόπτωση που προκαλείται από την απώλεια του GPX4 ή την έκθεση στο RSL3 [105]. Το πεπτίδιο Szeto-Schiller SS-31 (επίσης γνωστό ως MTP-131, elamipretide και bendavia) είναι ένας πεπτιδικός παράγοντας που αλληλεπιδρά με την καρδιολιπίνη [106] στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη και ασκεί ισχυρή αντιοξειδωτική ιδιότητα. 107].
Σε ένα μοντέλο νεφρικής βλάβης I/R αρουραίου, η θεραπεία με SS{{{0}} προστάτευσε τη μιτοχονδριακή δομή και την αναπνοή κατά τη διάρκεια της πρώιμης επαναιμάτωσης, την επιτάχυνση της ανάκτησης του ATP, τη μειωμένη απόπτωση και τη νέκρωση των σωληναριακών κυττάρων και την κατάργηση της σωληναριακής δυσλειτουργίας [ 93]. Επιπλέον, το SS-31 φάνηκε να μπορεί να ρυθμίζει την έκφραση των μελών του συστήματος RAS (ένας σημαντικός ρυθμιστής των νεφρικών λειτουργιών), ιδιαίτερα των υποδοχέων της αμινοπεπτιδάσης Α (APA) και της Ang (AT2R) [94]. Σε μια πρόσφατη Φάση 2α, προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, οι Saad et al., αξιολόγησαν την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας χορήγησης ελαμιπρετίδης (κλινική σύνθεση του SS-31) για μείωση τραυματισμού επαναιμάτωσης σε ασθενείς με σοβαρή αθηροσκληρωτική στένωση νεφρικής αρτηρίας που υποβάλλονται σε επαναγγείωση με ανά δερματική διααυλική νεφρική αγγειοπλαστική (PTRA) [95]. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία πριν και κατά τη διάρκεια του PTRA με ελαμιπρετίδη (0,05 mg/kg ανά ώρα ενδοφλέβια έγχυση) ή εικονικό φάρμακο. Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι ασθενείς που έλαβαν ελαμιπρετίδη εμφάνισαν αυξημένο εκτιμώμενο GFR και μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης μετά από 3 μήνες.
Το Tempol (4-υδροξυ-2,2,6,6-τετραμεθυλπιπεριδινο-Ν-οξυλ ή 4-υδροξυ-τέμπο) είναι ένα σταθερό νιτροξείδιο πιπεριδίνης που καθαρίζει τα ανιόντα υπεροξειδίου και μειώνει την ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις Fe2+ και, ως εκ τούτου, ο σχηματισμός ριζών υδροξυλίου μέσω των αντιδράσεων Fenton ή Haber-Weiss [108,109]. Σε ένα μοντέλο νεφρικής βλάβης I/R αρουραίου, η χορήγηση τεμπόλης πριν και κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης εξασθένησε τη νεφρική δυσλειτουργία τουλάχιστον εν μέρει μέσω της μειωμένης νεφρικής δραστηριότητας της μυελοϋπεροξειδάσης (MPO) και των επιπέδων της μηλονοδιαλδεΰδης (MDA) [100].
Αυτή η ένωση βρίσκεται επί του παρόντος υπό διερεύνηση σε μια κλινική δοκιμή που αξιολογεί την ικανότητά της να αποτρέπει πολλές από τις τοξικότητες που σχετίζονται με τη θεραπεία με σισπλατίνη και ακτινοβολία (συμπεριλαμβανομένης της πρόληψης της βλεννογονίτιδας, της νεφροτοξικότητας και της ωτοτοξικότητας) σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (NCT03480971). Το Mito-TEMPO είναι ένας συνδυασμός του ενδοκυτταρικού αντιοξειδωτικού πιπεριδίνης nitrox ide TEMPO (2,2,6,6-τετραμεθυλπιπεριδίνη-1-υλοξυ) και του κατιόντος TPP που διευκολύνει τη 1000-πτυχή συσσώρευση τη μιτοχονδριακή μήτρα και στοχεύει επιλεκτικά τα μιτοχονδριακά ROS [110]. Η χορήγηση του mito-TEMPO σε αρουραίους μετά την επαναιμάτωση και για 3 ή 5 συνεχόμενες ημέρες μετά την επέμβαση αποκατέστησε το νεφρικό επίπεδο mtDNA, τη μιτοχονδριακή μάζα και την παραγωγή ATP με κατά συνέπεια μειωμένη φλεγμονή και νεφρική βλάβη [101].
Τα πεπτίδια XJB αποτελούνται από 4-NH2-TEMPO, μια σταθερή ρίζα νιτροξειδίου με αντιοξειδωτικές ιδιότητες συζευγμένη σε ένα πενταπεπτιδικό θραύσμα από τη γραμμικιδίνη S (Leu-d-Phe ProVal-Orn), μια φυσική μεμβράνη- ενεργό κυκλοπεπτιδικό αντιβιοτικό που εντοπίζεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη [111]. Το πιο μελετημένο από όλα τα πεπτίδια XJB είναι το XJB-5-131. Τα ποντίκια που έλαβαν ενδοπεριτοναϊκή ένεση XJB-5-131 (10 mg/kg) 30 λεπτά πριν από την ισχαιμία και για 3 συνεχόμενες ημέρες μετά την επέμβαση έδειξαν μειωμένη φλεγμονή των νεφρών, αναγέννηση και επιδιόρθωση τραυματισμένων νεφρικών σωληναριακών κυττάρων, τουλάχιστον εν μέρει μέσω της αναστολής του Ι/ R προκάλεσε φερρόπτωση [102].
4.4. Φάρμακα με Αντιοξειδωτικές Ιδιότητες
Η δεξμεντετομιδίνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ειδικός αγωνιστής των 2-αδρενεργικών υποδοχέων με ηρεμιστική δράση. Σε ένα μοντέλο I/R αρουραίου, η δεξμεντετομιδίνη, χορηγούμενη ενδοπεριτοναϊκά σε διαφορετικές δόσεις (από 10 έως 100 ug/kg) κατά την έναρξη ισχαιμίας ή επαναιμάτωσης ή μετά από χειρουργική επέμβαση, εξασθενημένη νεφρική δυσλειτουργία, οξεία σωληναριακή νέκρωση και φλεγμονώδης απόκριση τουλάχιστον εν μέρει μέσω αυξημένη νεφρική p38 MAPK, επίπεδα αντιοξειδωτικών και διατήρηση της αυτοφαγίας [112-115].
Η εδαραβόνη (3-μεθυλ-1-φαινυλ-2-πυραζολίνη-5-one) είναι ένας ισχυρός καθαριστής ριζών υδροξυλίου και υπεροξυλίου. Όπως αναφέρθηκε πρόσφατα στη βιβλιογραφία, η χορήγηση εδαραβόνης (από 3 έως 10 mg/kg) ενδοφλεβίως σε μοντέλο ποντικού τραυματισμού I/R (με σύσφιξη της νεφρικής αρτηρίας) προστατεύει από τη νεφρική βλάβη μειώνοντας το οξειδωτικό στρες, αναστέλλοντας την απόπτωση και βελτιώνοντας μιτοχονδριακή βλάβη μέσω σηματοδότησης JAK/STAT [116,117]. Στο μέλλον, το edaravone θα μπορούσε δυνητικά να χρησιμοποιηθεί στην κλινική συντήρηση και μεταμόσχευση οργάνων.
4.5. Ειδικοί παράγοντες φερρόπτωσης και μιτοφαγίας:
Εκτός από τους προαναφερθέντες αντιοξειδωτικούς παράγοντες που μπορούν να έχουν έμμεσο ρόλο τόσο στη φερρόπτωση όσο και στη μιτοφαγία, έχουν προταθεί συγκεκριμένα μόρια για την άμεση ρύθμιση αυτών των δύο οδών, συμπεριλαμβανομένης της φερροστατίνης-1 και της λιπροξστατίνης, δύο ειδικών αναστολέων της φερροπτώσεως που λόγω τους Η αντιδραστικότητα ως αντιοξειδωτικά παγίδευσης ριζών μπορεί να επιτρέψει τη μείωση της συσσώρευσης λιπιδικών υδροϋπεροξειδίων [118]. Η λιπροξστατίνη-1 αναφέρθηκε ότι μπορεί να καταστέλλει τη φερρόπτωση σε ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα εγγύς νεφρικού σωληνίσκου, σε νεφρό Gpx4−/− και σε μοντέλα τραυματισμού ιστού που προκαλείται από I/R [37]. Ωστόσο, θα πρέπει να διεξαχθούν πρόσθετες μελέτες (συμπεριλαμβανομένων κλινικών δοκιμών) για την καλύτερη αντιμετώπιση της κλινικής χρησιμότητας αυτών των παραγόντων.
5. Συμπεράσματα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες θεραπευτικές στρατηγικές στην κλινική πράξη για την επιβράδυνση της εμφάνισης και της ανάπτυξης της βλάβης του αλλομοσχεύματος που προκαλείται από τραυματισμό I/R. Ωστόσο, δεδομένα που ελήφθησαν in vitro και σε ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι η τροποποίηση της φερρόπτωσης και της μιτοφαγίας θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει ένα μελλοντικό θεραπευτικό εργαλείο για την πρόληψη ή την επιβράδυνση της εξέλιξης της βλάβης του αλλομοσχεύματος I/R. Επιπλέον, ορισμένα από τα συστατικά και των δύο βιολογικών μηχανισμών θα μπορούσαν να προταθούν ως νέοι (και όχι επεμβατικοί) πρώιμοι διαγνωστικοί βιοδείκτες για επιπλοκές αλλομοσχεύματος που προκαλούνται από τραυματισμό I/R (κυρίως καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος).
Συνεισφορές συγγραφέα: SG, VV, FS, VC και GZ έψαξαν τη βιβλιογραφία και έγραψαν το χειρόγραφο. Οι ER, GSN και GS συνέβαλαν στην ανάλυση της βιβλιογραφίας και αναθεώρησαν το χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.
Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.
Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Tonelli, Μ.; Wiebe, Ν.; Knoll, G.; Bello, Α.; Browne, S.; Jadhav, D.; Klarenbach, S.; Gill, J. Systematic Review: Kidney Transplantation Compared with Dialysis in Clinically Relevant Outcomes. Είμαι. J. Transplant. 2011, 11, 2093–2109. [CrossRef] [PubMed]
2. Serrano, ΟΚ. Vock, DM; Chinnakotla, S.; Dunn, TB; Kandaswamy, R.; Pruett, TL; Feldman, R.; Matas, AJ; Finger, EB Οι σχέσεις μεταξύ του χρόνου ψυχρής ισχαιμίας, της διάρκειας παραμονής της μεταμόσχευσης νεφρού και του κόστους που σχετίζεται με τη μεταμόσχευση. Transplantation 2019, 103, 401–411. [CrossRef] [PubMed]
3. Qureshi, F.; Rabb, Η.; Kasiske, BL Η σιωπηλή οξεία απόρριψη κατά τη διάρκεια παρατεταμένης καθυστερημένης λειτουργίας του μοσχεύματος μειώνει την επιβίωση του αλλομοσχεύματος νεφρού. Transplantation 2002, 74, 1400–1404. [CrossRef] [PubMed]
4. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Formica, RN, Jr.; Poggio, ED; Parikh, CR Συσχέτιση μεταξύ καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος και αλλομοσχεύματος και επιβίωσης ασθενών: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Nephrol. Καντράν. Transpl. 2009, 24, 1039–1047. [CrossRef]
5. Perico, Ν.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος στη μεταμόσχευση νεφρού. Lancet 2004, 364, 1814–1827. [CrossRef]
Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας σιτανίσι στην Κίνα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
