Νέος στόχος για τη βελτίωση της μετάβασης AKI-CKD
Jul 12, 2023
Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) είναι μια συχνή επιπλοκή σε πολλούς νοσηλευόμενους ασθενείς και σχετίζεται με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Οι επιζώντες οξείας νεφρικής βλάβης συχνά αναπτύσσουν χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) λόγω της μη αναστρέψιμης απώλειας των σωληναριακών κυττάρων κατά την οξεία φάση της ΑΚΙ και της επίμονης απώλειας τους στη συνέχεια. Ο αυξημένος προσαρμοστικός μεταβολισμός των υπολειπόμενων σωληναριακών κυττάρων επηρεάζει τις οδούς απόκρισης στο στρες, προάγει τη σωληναρισιακή φλεγμονή και την ίνωση και τελικά προάγει τον θάνατο των σωληναριακών κυττάρων, δηλαδή την εξέλιξη της ΧΝΝ. Η σωληναρισιακή υποξία είναι χαρακτηριστικό της μετάβασης AKI-CKD στο πλαίσιο του αυξημένου μεταβολισμού των υπολειπόμενων σωληναριακών κυττάρων, καθώς αυτά τα κύτταρα μειώνονται σε αριθμό, τραυματισμός και νεφρική αναδιαμόρφωση οδηγούν σε μικροαγγειακή δυσλειτουργία και μείωση.
Κάντε κλικ στο cistanche herba για νεφρική νόσο
Το κουτί 1 της ομάδας υψηλής κινητικότητας (HMGB1) είναι μια πυρηνική πρωτεΐνη. Όταν ακετυλιωθεί, το HMGB1 μπορεί να μεταφερθεί στο κυτταρόπλασμα για να ρυθμίσει τις κυτταρικές δραστηριότητες. Κατά τη διάρκεια της νέκρωσης ή της απελευθέρωσης εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων, το HMGB1 μπορεί να φτάσει στον εξωκυττάριο χώρο και να προκαλέσει προφλεγμονώδη αποτελέσματα μέσω του CXCR4 ως χημειοκίνη ή ως μοριακό σχέδιο που σχετίζεται με βλάβη (DAMP). Πολλαπλές μελέτες έχουν τεκμηριώσει το ρόλο του HMGB1 ως DAMP σε μοντέλα οξείας ιστικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένου του νεφρού. Ωστόσο, οι διακριτοί ενδοκυτταρικοί και εξωκυτταρικοί ρόλοι του HMGB1 παραμένουν ασαφείς. Για να διερευνήσει πώς το HMGB1 συμμετέχει στο AKI στα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, τον Μάρτιο του 2023, η ομάδα του Hans-Joachim Anders από το Πανεπιστήμιο του Μονάχου στη Γερμανία δημοσίευσε μια εργασία με τίτλο "Tubular Epithelial Cell HMGB1 Promotes AKI-CKD Transition by Sensitizing Cycling Tubular Cells to Oxidative Stress: A Rationale for Targeting HMGB1 gjatë AKI Recovery», στο άρθρο, χρησιμοποιώντας νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα για να εξαλείψουν ειδικά ποντίκια Hmgb1 και διάφορους ανταγωνιστές HMGB1, διαπίστωσε ότι το ενδοκυτταρικό HMGB1 μειώνει την ανάκτηση των σωληναριακών κυττάρων ως απόκριση σε παρατεταμένη ισχαιμική διέγερση , υποδεικνύοντας ότι το ενδοκυτταρικό HMGB1 είναι ένας πιθανός στόχος για την προώθηση της νεφρικής αναδιαμόρφωσης και τη βελτίωση της μακροπρόθεσμης πρόγνωσης σε ΑΚΙ.
Πρώτον, για να προσδιορίσουν την έκφραση του HMGB1 σε φυσιολογικό νεφρό, οι συγγραφείς ανέλυσαν το σύνολο δεδομένων αλληλουχίας RNA ενός πυρήνα και διαπίστωσαν ότι στον φυσιολογικό νεφρό ποντικών και ανθρώπων, το HMGB1 εκφραζόταν ευρέως σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, μεσεγχυματικά κύτταρα και ποδοκύτταρα. Εκφράζεται επίσης σε μακροφάγα και σε μικρότερο βαθμό στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Σε ποντίκια με κάκωση ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI), το HMGB1 υπορυθμίστηκε νωρίς (4 ώρες και 12 ώρες) και επέστρεψε σχεδόν στα βασικά επίπεδα 48 ώρες μετά τον τραυματισμό. Η ανάλυση των δεδομένων αλληλουχίας μονοκυττάρου RNA των κυττάρων στα ούρα ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση με AKI αποκάλυψε την πανταχού παρούσα έκφραση του HMGB1. Έτσι, το HMGB1 εκφράζεται σε πολλαπλούς κυτταρικούς τύπους πριν και κατά την έναρξη της ΑΚΙ (Εικ. 1).
Σχήμα 1 Έκφραση του HMGB1 σε νεφρό ποντικού και ανθρώπου
Προηγούμενες μελέτες που χρησιμοποιούν αντισώματα εξουδετέρωσης HMGB ή αναστολείς HMGB1 έχουν δείξει ότι το εξωκυττάριο HMGB1 έχει προφλεγμονώδη ρόλο στην οξεία και υποξεία φάση μετά το AKI. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα στοχεύουν μόνο το εξωκυτταρικό HMGB1, ενώ οι ανταγωνιστές μικρών μορίων όπως το γλυκυρριζικό οξύ (Gly) και ο πυροσταφυλικός αιθυλεστέρας (EP) στοχεύουν επίσης το ενδοκυτταρικό HMGB1. Μετά το AKI, τα επίπεδα HMGB1 στο πλάσμα κορυφώθηκαν νωρίς και στη συνέχεια μειώθηκαν. Ωστόσο, τα επίπεδα HMGB1 στο πλάσμα παρέμειναν υψηλότερα από τα φυσιολογικά την ημέρα 30, σύμφωνα με τον συνεχιζόμενο κυτταρικό θάνατο στο νεφρό. Το Gly μείωσε τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) και αποκατέστησε τη νεφρική λειτουργία την ημέρα 4, αλλά δεν μείωσε σημαντικά τα επίπεδα HMGB1 στο αίμα. Την 30ή ημέρα μετά την επαναιμάτωση, η θεραπεία με Gly είχε ως αποτέλεσμα καλύτερη επισκευή του εγγύς σωληναρίου και μείωσε σημαντικά τις βαθμολογίες νεφρικής βλάβης. Η προεπεξεργασία EP αποκατέστησε επίσης το GFR την ημέρα 4 και παρέμεινε μέχρι την 30η ημέρα, ενώ μείωσε σημαντικά τα επίπεδα HMGB1 στο αίμα. Επιπλέον, το EP οδήγησε επίσης σε καλύτερη αποκατάσταση των εγγύς και περιφερικών σωληναρίων και σε μειωμένες βαθμολογίες νεφρικής βλάβης. Ωστόσο, καμία θεραπεία δεν επηρέασε τα αρχικά επίπεδα GFR. Συνολικά, οι επαναπροστατευτικές επιδράσεις των Gly και EP ακολουθούν το πρώιμο στάδιο του τραυματισμού (Εικ. 2).
Εικόνα 2 Οι αναστολείς HMGB1 Gly και EP μπορούν να αναστείλουν τη μετάβαση AKI-CKD
Για να διερευνήσουν τον ρόλο του HMGB1 στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, οι συγγραφείς κατασκεύασαν το Pax8-Cre; Ποντίκια Hmgb1fl/fl, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν αποκλεισμό του Hmbg1 ειδικά για σωληναριακά κύτταρα μετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης και της ανάπτυξης των νεφρών του ποντικού. Σε σύγκριση με ποντίκια ελέγχου Hmgb1fl/fl, οι συγγραφείς δεν βρήκαν εμφανείς ανωμαλίες στη νεφρική λειτουργία και την ιστολογία μετά από ειδικό νοκ-άουτ για Hmbg1-. Διερευνώντας περαιτέρω την επίδραση του συγκεκριμένου νοκ-άουτ Hmgb1-στη μετάβαση AKI-CKD, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η Pax8-Cre; Τα ποντίκια Hmgb1fl/fl δεν είχαν σημαντική διαφορά στο επίπεδο πρώιμου τραυματισμού 7 ημέρες μετά το AKI σε σύγκριση με τα ποντίκια Hmgb1fl/fl, αλλά στο GFR άρχισαν να αναρρώνουν μετά από 7 ημέρες. Την 30ή ημέρα μετά την επαναιμάτωση, Pax8-Cre; Τα ποντίκια Hmgb1fl/fl δεν είχαν σημαντική διαφορά στο βάρος και των δύο πλευρών του νεφρού, το εγγύς σωληνάριο ανέκαμψε καλύτερα, η εναπόθεση της διάμεσης μήτρας μειώθηκε σημαντικά και η έκφραση του Ngal μειώθηκε. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το σωληναριακό HMGB1 προάγει τη μετάβαση της AKI-CKD υπό επίμονη νεφρική υποξία (Εικ. 3).
Εικόνα 3 Knockout του HMGB1 σε νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα αναστέλλει τη μετάβαση AKI-CKD
Για να διερευνήσουν την επίδραση του ενδοκυτταρικού HMGB1 στην επιβίωση των πρωτογενών σωληναριακών κυττάρων υπό ισχαιμικό στρες, οι συγγραφείς προσομοίωσαν τον οξύ τραυματισμό απομονώνοντας σωληναριακά κύτταρα, εξέθεσαν τα κύτταρα σε H2O2 για 24 ώρες για να προσομοιώσουν το συνεχές οξειδωτικό στρες μετά τον τραυματισμό και βρήκαν ότι πρώιμο στάδιο τραυματισμού Η διαγραφή του HMGB1 δεν είχε σημαντική επίδραση στην ανθεκτικότητα των κυττάρων στο στρες, αλλά τα κύτταρα νοκ-άουτ Hmgb1 έδειξαν ισχυρότερη ανθεκτικότητα στο παρατεταμένο οξειδωτικό στρες. Επιπλέον, οι συγγραφείς διαπίστωσαν επίσης ότι η απώλεια ή η αναστολή της ενδοκυτταρικής λειτουργίας του HMGB1 έχει προστατευτική δράση των νεφρών μέσω του Hmgb1 knockout ή του Gly/EP σε συνδυασμό με το εξουδετερωτικό αντίσωμα 2G7 HMGB1. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το HMGB1 καθιστά τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα πιο ευάλωτα στο οξειδωτικό στρες μέσω μηχανισμών διαφορετικών από τη λειτουργία DAMP του εξωκυτταρικού HMGB1 κατά την πρώιμη νεκροφλεγμονώδη φάση του AKI. Το HMGB1 προάγει τη μετάβαση AKI-CKD που συμβαίνει στην όψιμη/υποξεία φάση του AKI, όταν ένα μικρό κλάσμα σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων πολλαπλασιάζεται και επισκευάζει τα κατεστραμμένα σωληναριακά κύτταρα. Εκτός από την προκαταρκτική θεραπεία, η μετεγχειρητική χορήγηση αναστολέων HGMB1 βελτίωσε επίσης τη μετάβαση της AKI-CKD (Εικ. 4).
Εικόνα 4 Το HMGB1 επηρεάζει την ευαισθησία των σωληναριακών κυττάρων στο παρατεταμένο οξειδωτικό στρες
Σε αυτήν την εργασία, οι συγγραφείς διερεύνησαν τον ρόλο του HMGB1 στο AKI-CKD χρησιμοποιώντας το μοντέλο ποντικιού knockout ειδικά για Hmgb1 και τα κύρια κύτταρα ποντικιού και διαπίστωσαν ότι το HMGB1 αυξάνει την ευαισθησία των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων στο συνεχές οξειδωτικό στρες, για να προωθήσει τον μετασχηματισμό του AKI-CKD, υποδηλώνοντας ότι το HMGB1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως στόχος για τη θεραπεία του μετασχηματισμού AKI-CKD και επαλήθευσε τη βελτιωτική επίδραση των αναστολέων HMGB1 στον μετασχηματισμό AKI-CKD. Ωστόσο, ο συγκεκριμένος μηχανισμός με τον οποίο η HMGB1 παίζει αυτόν τον ρόλο είναι ακόμα ασαφής και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την καλύτερη στόχευση της θεραπείας.
Πώς το Cistanche αντιμετωπίζει τη νεφρική νόσο;
Το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων υγείας, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου. Προέρχεται από τους αποξηραμένους μίσχους του Cistanche deserticola, ενός φυτού που προέρχεται από τις ερήμους της Κίνας και της Μογγολίας. Τα κύρια δραστικά συστατικά του cistanche είναι οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, η εχινακοσίδη και η ακτεοσίδη, που έχει βρεθεί ότι έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην υγεία των νεφρών.
Η νεφρική νόσος, γνωστή και ως νεφρική νόσος, αναφέρεται σε μια κατάσταση κατά την οποία τα νεφρά δεν λειτουργούν σωστά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση άχρηστων προϊόντων και τοξινών στο σώμα, οδηγώντας σε διάφορα συμπτώματα και επιπλοκές. Το Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της νεφρικής νόσου μέσω αρκετών μηχανισμών.
Πρώτον, το κιστάνσε έχει βρεθεί ότι έχει διουρητικές ιδιότητες, που σημαίνει ότι μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ούρων και να βοηθήσει στην αποβολή των άχρηστων προϊόντων από το σώμα. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση από το βάρος των νεφρών και στην πρόληψη της συσσώρευσης τοξινών. Προάγοντας τη διούρηση, η κιστάνα μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση της υψηλής αρτηριακής πίεσης, μια κοινή επιπλοκή της νεφρικής νόσου.
Επιπλέον, το κιστάνι έχει αποδειχθεί ότι έχει αντιοξειδωτική δράση. Το οξειδωτικό στρες, που προκαλείται από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ελεύθερων ριζών και της αντιοξειδωτικής άμυνας του οργανισμού, παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου. βοηθούν στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών και στη μείωση του οξειδωτικού στρες, προστατεύοντας έτσι τα νεφρά από βλάβες. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες που βρίσκονται στο cistanche ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στη σάρωση των ελεύθερων ριζών και στην αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων.
Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. Η φλεγμονή είναι ένας άλλος βασικός παράγοντας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του Cistanche συμβάλλουν στη μείωση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών και αναστέλλουν την ενεργοποίηση των υποχρεωτικών οδών φλεγμονής, ανακουφίζοντας έτσι τη φλεγμονή στα νεφρά.
Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το κιστάνχ έχει ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις. Στη νεφρική νόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να απορυθμιστεί, οδηγώντας σε υπερβολική φλεγμονή και βλάβη των ιστών. Το Cistanche βοηθά στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης ρυθμίζοντας την παραγωγή και τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων, όπως τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα. Αυτή η ρύθμιση του ανοσοποιητικού βοηθά στη μείωση της φλεγμονής και στην πρόληψη περαιτέρω βλάβης στα νεφρά.
Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία προάγοντας την αναγέννηση των νεφρικών σωλήνων με κύτταρα. Τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διήθηση και την επαναρρόφηση των άχρηστων προϊόντων και των ηλεκτρολυτών. Στη νεφρική νόσο, αυτά τα κύτταρα μπορεί να καταστραφούν, οδηγώντας σε βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. Η ικανότητα του Cistanche να προάγει την αναγέννηση αυτών των κυττάρων βοηθά στην αποκατάσταση της σωστής νεφρικής λειτουργίας και στη βελτίωση της συνολικής υγείας των νεφρών.
Εκτός από αυτές τις άμεσες επιδράσεις στα νεφρά, το κιστανάκι έχει βρεθεί ότι έχει ευεργετικές επιδράσεις σε άλλα όργανα και συστήματα του σώματος. Αυτή η ολιστική προσέγγιση της υγείας είναι ιδιαίτερα σημαντική στη νεφρική νόσο, καθώς η πάθηση επηρεάζει συχνά πολλά όργανα και συστήματα. Το che έχει αποδειχθεί ότι έχει προστατευτικές επιδράσεις στο ήπαρ, την καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία, τα οποία επηρεάζονται συνήθως από νεφρική νόσο. Προάγοντας την υγεία αυτών των οργάνων, το cistanche βοηθά στη βελτίωση της συνολικής νεφρικής λειτουργίας και στην πρόληψη περαιτέρω επιπλοκών.
Συμπερασματικά, το cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου. Τα ενεργά συστατικά του έχουν διουρητικά, αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητικά και αναγεννητικά αποτελέσματα, τα οποία βοηθούν στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και προστατεύουν τα νεφρά από περαιτέρω βλάβες. , το cistanche έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε άλλα όργανα και συστήματα, καθιστώντας το μια ολιστική προσέγγιση για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.
