Η νοραδρενεργική ενεργοποίηση της βασικής πλάγιας αμυγδαλής διατηρεί την ακρίβεια της απομακρυσμένης μνήμης που εξαρτάται από τον ιππόκαμπο

Επικοινωνία: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Η συναισθηματική ενίσχυση της μνήμης με νοραδρενεργικούς μηχανισμούς περιγράφεται καλά, αλλά οι μακροπρόθεσμες συνέπειες μιας τέτοιας ενίσχυσης είναι ελάχιστα κατανοητές. Με την πάροδο του χρόνου, τα ίχνη μνήμης πιστεύεται ότι υφίστανται μια νευρική αναδιοργάνωση, δηλαδή μια ενοποίηση συστημάτων, κατά την οποία μεταφέρονται, τουλάχιστον πάρτι, από τον ιππόκαμπο στα νεοφλοιώδη δίκτυα. Αυτή η μεταφορά συνοδεύεται από μείωση της επεισοδιακής λεπτομέρειας. Εδώ διερευνήσαμε εάν η χορήγηση νορεπινεφρίνης (ΝΕ) στη βασεοπλάγια αμυγδαλή μετά από προπόνηση σε μια εργασία ανασταλτικής αποφυγής διάκρισης, που περιλαμβάνει δύο διαφορετικά πλαίσια εκπαίδευσης, αλλάζει τη δυναμική ενοποίησης των συστημάτων για να διατηρήσει την επεισοδιακή ακρίβεια και την εξάρτηση από τον ιππόκαμπο της συγκινησιακής μνήμης. Σε ένα τεστ κατακράτησης, τόσο οι αρουραίοι που έλαβαν αλατούχο διάλυμα όσο και οι αρουραίοι που έλαβαν NE διέκριναν με ακρίβεια το πλαίσιο εκπαίδευσης στο οποίο είχαν υποστεί σοκ, η αδρανοποίηση του ιππόκαμπου με musd-mol πριν από τη δοκιμή κατακράτησης διέκοψε τη διάκριση του πλαισίου σοκ και στις δύο ομάδες θεραπείας Στις 28 ημέρες, οι αρουραίοι που έλαβαν αλατούχο διάλυμα έδειξαν ανεξάρτητη από τον ιππόκαμπο ανάκτηση και έλλειψη διάκρισης. Αντίθετα, οι αρουραίοι που έλαβαν ΝΕ συνέχισαν να εμφανίζουν ακριβή μνήμη του συσχετισμού πλαισίου σοκ. Η αδρανοποίηση του ιππόκαμπου σε αυτό το τεστ απομακρυσμένης κατακράτησης εμπόδισε την ακρίβεια που μοιάζει με επεισόδιο και προκάλεσε γενική εξασθένηση της μνήμης. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με ΝΕ άλλαξε τη δυναμική ενοποίησης των συστημάτων διατηρώντας τη συμμετοχή του ιππόκαμπου στη μνήμη. Αυτή η μετατόπιση στην ενοποίηση συστημάτων ήταν παράλληλη με μεθυλίωση του DNA που ρυθμίζεται από το χρόνο και μεταγραφικές αλλαγές των γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη, συγκεκριμένα Reln και Pkwy, στον ιππόκαμπο και στον νεοφλοιό. και, κατά συνέπεια, επηρεάζει τη διατήρηση της μακροπρόθεσμης ακρίβειας της μνήμης που μοιάζει με επεισόδιο.

Βελτίωση της μνήμης: cistanche

Οι συναισθηματικά διεγερτικές εμπειρίες διατηρούνται καλά στη μνήμη Fmo2) Πέρα από την αυξημένη δύναμή τους, οι συναισθηματικά ενισχυμένες αναμνήσεις χαρακτηρίζονται επίσης συχνά από αυξημένη ζωηρότητα και υποκειμενικό αίσθημα ανάμνησης (3,4). Τόσο η έρευνα σε ζώα όσο και σε ανθρώπους δείχνει ότι η νοραδρενεργική ενεργοποίηση της βασοπλάγιας αμυγδαλής (BLA) ενισχύει τη μνήμη των συναισθηματικά διεγερτικών εμπειριών ρυθμίζοντας τη νευρική πλαστικότητα και τις διαδικασίες αποθήκευσης πληροφοριών σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου (5-12). Η πλειονότητα των μελετών που διερευνούν τα αποτελέσματα της νοραδρενεργικής ενεργοποίησης του BLA στη μνήμη έχουν επικεντρωθεί σε επεισοδιακές (δηλωτικές) ή συμφραζόμενες εργασίες που περιλαμβάνουν τη λειτουργία του ιππόκαμπου (13-17). Το BLA στέλνει εκτεταμένες προβολές στον ιππόκαμπο (18) και έχει σημαντικό αντίκτυπο στη λειτουργία του ιππόκαμπου (19-21).

Υπάρχουν εκτεταμένες ενδείξεις ότι η ενίσχυση της μνήμης που προκαλείται από την ενεργοποίηση BLA από τη χορήγηση νορεπινεφρίνης (NE) ή τη συναισθηματική διέγερση κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά τη μάθηση περιλαμβάνει ενεργοποίηση του ιππόκαμπου (20, 22-24). Αυτή η ενεργοποίηση μπορεί να αυξήσει την ισχύ των αναμνήσεων που μοιάζουν με επεισόδια ή με βάση το πλαίσιο (22.25). επιτρέποντας έναν πιο ευδιάκριτο διαχωρισμό των ιχνών μνήμης για μεμονωμένα στοιχεία ή παρόμοια σύνολα δεδομένων (26. 27).

Ετσι. Είναι πλέον καλά τεκμηριωμένο ότι η νοραδρενεργική ενεργοποίηση του BLA ενισχύει τον αρχικό σχηματισμό αναμνήσεων που εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο. Ωστόσο, η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η μη-αδρενεργική ενεργοποίηση μετά την κωδικοποίηση επηρεάζει τη μεταγενέστερη ειδικότητα ή ακρίβεια της ενισχυμένης επεισοδιακής μνήμης παραμένει άγνωστη. Με την πάροδο του χρόνου, τα ίχνη μνήμης πιστεύεται ότι υφίστανται μια νευρική αναδιοργάνωση. αναφέρεται ως ενοποίηση συστημάτων, κατά την οποία μεταφέρονται, τουλάχιστον εν μέρει, από τον ιππόκαμπο στα νεοφλοιώδη δίκτυα (28-32). Αυτή η αναπαράσταση της χρονικής μετατόπισης στη μνήμη σχετίζεται με έναν μετασχηματισμό στην ποιότητα της μνήμης (30.33). Η ανάκτηση απομακρυσμένων αναμνήσεων βασίζεται κυρίως σε σημασιολογικές ή όμοιες με την ουσία αναπαραστάσεις σε εξωιπποκαμπικές δομές, για παράδειγμα, στον πρόσθιο κυκλικό φλοιό (ACC). που είναι πιθανό να διατηρούν βασικές πληροφορίες, αλλά λίγες σχετικές λεπτομέρειες (29,30,33). Τέτοιες δυναμικές μετατοπίσεις της νευρικής αναπαράστασης στην ενοποίηση των συστημάτων και η συνοδευτική αλλαγή στη φύση της μνήμης υποστηρίζονται από επιγενετικές τροποποιήσεις που σχετίζονται με το χρόνο και την περιοχή του εγκεφάλου (34, 35). Οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί όπως η μεθυλίωση του DNA, για παράδειγμα, η σίγαση έκφρασης με ομοιοπολικές τροποποιήσεις του DNA, παρέχουν μονοπάτια για αυτο-διαιωνιζόμενες μεταγραφικές εναλλαγές που οδηγούνται από περιβαλλοντικά σήματα. Προηγούμενα ευρήματα έδειξαν ότι τέτοιες επιγενετικές αλλαγές γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη παίζουν κρίσιμο ρόλο τόσο στον σχηματισμό όσο και στη διατήρηση της μνήμης (35-37). Για παράδειγμα. Τα χαμηλότερα επίπεδα μεθυλίωσης της ρεελίνης (Reln) και τα αυξημένα επίπεδα μεθυλίωσης της πρωτεϊνικής φωσφατάσης 1 (Pp1) στον ιππόκαμπο οδήγησαν σε επιτυχή διατήρηση της μνήμης 1 ημέρα αργότερα (36), ενώ η φλοιώδης έκφραση της πρωτεϊνικής κινάσης Μ ζήτα (PKM). η Ν-κολοβωμένη μορφή της πρωτεϊνικής κινάσης C ζήτα απαιτείται για τη διατήρηση της μακροπρόθεσμης μνήμης(37). Ωστόσο, εάν η δυναμική της ενοποίησης συστημάτων και η εξαρτώμενη από το χρόνο αλλαγή στην ιδιαιτερότητα της μνήμης ρυθμίζονται ενεργά από τις περιβαλλοντικές συνθήκες. όπως η κατάσταση συναισθηματικής διέγερσης. δεν έχει. όπως έχει ακόμη ερευνηθεί.

Τα παρόντα πειράματα διερεύνησαν, σε αρουραίους, εάν η ενεργοποίηση της ενέργειας βόρακα του BLA μετά από εκπαίδευση σε μια εργασία επεισοδιακής διάκρισης επηρεάζει τη δυναμική ενοποίησης των συστημάτων και τις σχετικές επιγενετικές και μεταγραφικές αλλαγές για τη διατήρηση της ακρίβειας που μοιάζει με επεισόδιο και της εξάρτησης από τον ιππόκαμπο της απομακρυσμένης μνήμης. Τέτοιες αλλαγές που προκαλούνται από τη ΝΕ στην ενοποίηση συστημάτων m: αντιπροσωπεύουν έναν κρίσιμο μηχανισμό που βασίζεται στη μακροπρόθεσμη ζωηρότητα: των συναισθηματικών αναμνήσεων (3,4).

Βελτίωση της μνήμης: cistanche

Αποτελέσματα

Η νοραδρενεργική ενεργοποίηση του BLA Posttraining διατηρεί την ακρίβεια της απομακρυσμένης μνήμης. Ερευνήσαμε αρχικά την επίδραση των εγχύσεων NE μετά την προπόνηση στο BLA στην ακρίβεια που μοιάζει με επεισόδιο της πρόσφατης και της απομακρυσμένης μνήμης. Οι αρσενικοί αρουραίοι Sprague-Dawley εκπαιδεύτηκαν σε μια τροποποιημένη έκδοση της εργασίας ανασταλτικής αποφυγής, η οποία ονομάζεται εργασία διάκρισης ανασταλτικής αποφυγής (38), στην οποία διερεύνησαν δύο διακριτές ανασταλτικές συσκευές αποφυγής με βάση τα συμφραζόμενα μέσα σε ένα χρονικό διάστημα 2-λεπτών, αλλά προκλήθηκε σοκ μόνο στο τελευταίο πλαίσιο (Εικ. ΛΑ). NE (1.0 ug σε 0.2 μL) ή αλατούχο διάλυμα μικροέγχυσε αμφίπλευρα στο BLA αμέσως μετά την προπόνηση. Είτε 2 ημέρες (πρόσφατα) είτε 28 ημέρες (από απόσταση) αργότερα, οι λανθάνοντες χρόνοι διατήρησης δοκιμάστηκαν στα δύο πλαίσια εκπαίδευσης (π.χ. κουτί "shock box" και "nonshock") καθώς και σε ένα "καινοφανές" πλαίσιο για να αξιολογηθεί εάν οι αρουραίοι έκαναν ακριβείς διακρίσεις το εκπαιδευτικό πλαίσιο στο οποίο είχαν υποστεί ποδοπατήματα.

Προσδιορίσαμε αρχικά την επίδραση των εγχύσεων NE μετά την προπόνηση στην ακρίβεια της μνήμης σε μια δοκιμή διατήρησης 2-d. Αμφίδρομη ANOVA για καθυστερήσεις διατήρησης στα τρία περιβάλλοντα δοκιμής έδειξε σημαντικό NE(F3=5.25;P=0.03),context(F2=45.02;P<00001). and="" interaction="" effects="" (f,s="6.66:P=0003).As" shown="" in="" fig.="" 1b,="" rats="" treated="" with="" either="" saline="" or="" ne="" in="" the="" bla="" after="" the="" training="" session="" displayed="" significantly="" longer="" retention="" latencies="" in="" the="" shock="" box="" than="" in="" the="" nonshock="" box=""><0.01)or the="" novel="">< 0.001),="" indicating="" accurate="" discrimination="" of="" the="" shock="" context.="" moreover,="" ne-treated="" rats,="" relative="" to="" saline="" controls,="" had="" longer="" retention="" latencies="" in="" the="" shock=""><0.05), indicating="" increased="" memory="" strength.="" delayed="" infusions="" of="" ne="" given="" 3="" h="" posttraining="" were="" ineffective="" (fig="" 1c),="" supporting="" the="" view="" that="" the="" ne="" effect="" is="" dependent="" on="" a="" consolidation="" process="">

Στη συνέχεια, εξετάσαμε, σε ξεχωριστές ομάδες αρουραίων, την επίδραση των εγχύσεων NE μετά την προπόνηση στην ακρίβεια της μνήμης σε μια δοκιμή διατήρησης 28-d. Η αμφίδρομη ANOVA για λανθάνοντες χρόνους διατήρησης δεν αποκάλυψε κανένα φαινόμενο NE(FL=0.16; P= 0.69) αλλά ένα σημαντικό φαινόμενο περιβάλλοντος (F2 =18.27:P<0.0001)as well="" as="" a="" significant="" interaction="" be-tween="" ne="" and="" context="" (f246="8.09;P=0.001).As" shown="" in="" fig.="" 1d,="" saline-treated="" rats="" no="" longer="" accurately="" discriminated="" the="" shock="" context,="" as="" indicated="" by="" similar="" retention="" latencies="" in="" the="" shock="" box="" and="" nonshock="" box="" (p'="0.89)." unlike="" saline="" controls,="" ne-treated="" rats="" continued="" to="" display="" accurate="" memory="" of="" the="" shock-context="" association,="" as="" shown="" by="" significantly="" longer="" retention="" latencies="" in="" the="" shock="" box="" than="" in="" the="" nonshock="" box="" (p="" <="" 0.001)="" or="" the="" novel="" box="" (p="" <="" 0.001).="" moreover,="" ne-treated="" rats,="" relative="" to="" saline-treated="" controls,="" had="" longer="" retention="" latencies="" in="" the="" shock="" box="" (p="" <="" 0.01),="" indicating="" that="" the="" ne-induced="" memory="" enhancement="" was="" also="" still="" present="" 4="" wk="">

Η νοραδρενεργική ενεργοποίηση του BLA Posttraining Διατηρεί την εξάρτηση του ιππόκαμπου της απομακρυσμένης μνήμης. Στη συνέχεια, διερευνήσαμε εάν η ακριβής απομακρυσμένη μνήμη παρόμοια με επεισόδια που εμφανίζεται από τους αρουραίους που έλαβαν NE συνεχίζει να βασίζεται στον ιππόκαμπο. Για αυτό, χορηγήθηκε NE ή φυσιολογικός ορός στο BLA αμέσως μετά την προπόνηση, όπως παραπάνω, και η συμμετοχή του ιππόκαμπου στην έκφραση της μνήμης προσδιορίστηκε με αδρανοποίηση του ραχιαίου ιππόκαμπου με τον αγωνιστή του GABAergic υποδοχέα muscimol (0).5 μg σε 0.5 μL）20 λεπτά πριν από τη δοκιμή κατακράτησης (39).

Στις 2 ημέρες, η τριμερής ANOVA για λανθάνοντες χρόνους κατακράτησης αποκάλυψε σημαντικές επιδράσεις NE(Fi9= 6.37;P= 0.002) και μουσκιμόλης (ποσοστό Fi=12.33;P<0.0001)but no="" significant="" interaction="" between="" these="" factors(f196="2.37:P=" 0.19).="" as="" shown="" in="" fig.="" 24.="" hippocampal="" inactivation="" of="" both="" saline-="" and="" ne-treated="" rats="" disrupted="" the="" expression="" of="" accurate="" memory="" of="" the="" shock-con-text="" association,="" illustrated="" by="" similar="" retention="" latencies="" in="" the="" shock="" box="" and="" nonshock="" box="" (ps="" ≥0.94).="" the="" muscimol="" infusion="" neither="" impaired="" retention="" latencies="" of="" saline="" controls="" (p="0.81)nor" blocked="" the="" ne-induced="" memory="" enhancement="" (p="0.96)indicating" that="" the="" hippocampal="" inactivation="" did="" not="" disrupt="" the="" general="" expression="" of="" memory="" strength.="" moreover,="" the="" muscimol="" infusion="" did="" not="" affect="" the="" discrimination="" of="" the="" two="" training="" contexts="" from="" the="" novel="">< 0.001).="" when="" these="" rats="" were="" tested="" again="" 24="" h="" after="" the="" muscimol="" infusion(fig.s24),="" the="" expression="" of="" accurate="" memory="" of="" the="" shock-context="" association="" had="" returned,="" confirming="" that="" the="" muscimol-induced="" inactivation="" of="" the="" hippocampus="" was="" transient="" and="" had="" worn="" off="" 24="" h="">

Στις 28 ημέρες, η τριμερής ANOVA για λανθάνοντες χρόνους διατήρησης έδειξε σημαντική NE（F别=14,07. Π<0.0001）. muscimol="" （fs=""><0.0001).and interaction="" effects(fs=""><0.0001).as in="" the="" first="" experiment,="" rats="" administered="" saline="" into="" the="" bla="" after="" training="" no="" longer="" accurately="" discriminated="" the="" shock="" context="" at="" this="" remote="" retention="" test="" (p="0.83;" shock="" vs.="" nonshock="" box)(fig.="" 2b).="" hippocampal="" inactivation="" of="" saline-treated="" rats="" did="" not="" significantly="" alter="" retention="" performance,="" supporting="" the="" systems="" consolidation="" hypothesis="" that="" the="" expression="" of="" remote="" generalized="" memory="" is="" associated="" with="" a="" loss="" of="" hippocampal="" engagement.="" by="" contrast,="" hippocampal="" inactivation="" of="" ne-treated="" rats="" blocked="" the="" expression="" of="" accurate="" memory="" of="" the="" shock-context="" association="" (p="0.63:" shock="" vs.="" nonshock="" box).="" moreover,="" and="" unlike="" at="" the="" 2-d="" retention="" test,="" muscimol="" inactivation="" of="" ne-treated="" rats="" also="" impaired="" general="" expression="" of="" memory.="" as="" shown="" in="" fig.2b.="" retention="" latencies="" in="" the="" shock="" box="" of="" ne-treated="" rats="" administered="" muscimol="" before="" retention="" testing="" were="" significantly="" shorter="" than="" those="" of="" ne-treated="" rats="" administered="" saline="" into="" the="" hippocampus="">< 005).and="" also="" than="" those="" of="" saline-treated="" rats="" administered="" muscimol="" before="" the="" retention="" test="">< 0.05).="" further,="" retention="" latencies="" in="" the="" shock="" box="" did="" not="" differ="" significantly="" from="" those="" in="" the="" novel="" box="" (p="0.13)." indicating="" that="" these="" rats,="" without="" an="" intact="" hippocampus,="" did="" not="" show="" any="" evidence="" of="" retention.="" when="" these="" ne-treated="" rats="" were="" tested="" again="" 24="" h="" after="" the="" muscimol="" inactivation(fig.="" s2b).="" the="" original="" accurate="" discrimination="" of="" the="" shock="" context="" as="" well="" as="" memory="" strength="" had="">

Η νοραδρενεργική ενεργοποίηση του BLA μετά την προπόνηση προκαλεί μεταγραφικές αλλαγές που σχετίζονται με τον χρόνο και τον ιστό. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η ενεργοποίηση BLA μετά την προπόνηση προάγει την παρατεταμένη ακρίβεια της επεισοδιακής μνήμης μέσω του ιππόκαμπου

εξαρτώμενος μηχανισμός. Αυτή η αλλαγή στον μηχανισμό ενοποίησης θα μπορούσε να υποστηριχθεί από συνεχείς αλλαγές σε μοριακό επίπεδο, δηλαδή από τροποποιημένη γονιδιακή έκφραση. Επομένως, μετρήσαμε τις μεταγραφικές αλλαγές στον ιππόκαμπο (περιοχή οδοντωτής έλικας) και ACC, δομές του εγκεφάλου που προηγουμένως σχετίζονταν με πρώιμες και όψιμες φάσεις παγίωσης της μνήμης, αντίστοιχα (29,30). Για αυτό, εκπαιδεύσαμε και δοκιμάσαμε μια άλλη ομάδα αρουραίων για την ίδια εργασία (Εικ. 3Ε). Για να έχουμε μια ευρεία εικόνα των αλλαγών που σχετίζονται με το χρόνο και τον ιστό. χρησιμοποιήσαμε αρχικά ανάλυση εμπλουτισμού συνόλου γονιδίων (GSEA) και επικεντρωθήκαμε σε ένα σύνολο γονιδίων που σχετίζεται με τη μνήμη (γονίδια MGS:122: βλέπε Μέθοδοι SI). Αυτά τα γονίδια αναφέρθηκαν προηγουμένως ότι εκφράζονται διαφορικά στον εγκέφαλο τρωκτικών μετά από εκπαίδευση σε μια εργασία μνήμης παρόμοια με επεισοδιακή (προσαρμοσμένη από την αναφορά 40: Πίνακας S1). Η μετά την προπόνηση χορήγηση NE στο BLA συσχετίστηκε με μια χρονικά εξαρτώμενη διαφορική έκφραση του MGS στον ιππόκαμπο (Pnaninal =0.007; Padiuse<0.02, global="" test;="" table="" s2).="" next,="" we="" analyzed="" the="" mgs="" genes="" individually="" and="" examined="" nedependent="" changes="" in="" gene="" expression="" at="" the="" remote="" time="" point="" in="" the="" two="" brain="" regions.="" upon="" applying="" a="" bonferroni="" correction,="" reln="" was="" significantly="" up-regulated="" in="" the="" hippocampus="" and="" pkmny="" was="" down-regulated="" in="" the="" acc=""><>

Προηγούμενες μελέτες συσχέτισαν το Rebn με πρώιμα στάδια πλαστικότητας στον ιππόκαμπο (36) και το Pknt με τη μακροπρόθεσμη διατήρηση της μνήμης στον φλοιό (37). Ως εκ τούτου, η ανάλυσή μας δεύτερου επιπέδου επικεντρώθηκε στην έκφραση αυτών των δύο γονιδίων σε ένα φαρμακολογικό και ειδικό για τον χρόνο και τον ιστό πλαίσιο. Αρχικά εξετάσαμε τα μοτίβα έκφρασης Reln και Pkng ξεχωριστά για ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με NE και αλατούχο διάλυμα (Fi S3), και στη συνέχεια εξετάσαμε τις ειδικές αλλαγές που προκαλούνται από NE στη δυναμική έκφρασης αυτών των γονιδίων, αφού ληφθούν υπόψη τα αποτελέσματα αλατούχου ορού (Εικ. 3). Στον ιππόκαμπο των ζώων που έλαβαν Ν.Ε. Η πραγματική έκφραση ρυθμίστηκε σταθερά προς τα πάνω και στις 2 και στις 28 d (Εικ. S3A), σε αντίθεση με μια μοναδική αρχική ρύθμιση προς τα πάνω στο χρονικό σημείο 2-d σε ζώα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με αλατούχο διάλυμα (Εικ. S3C). Μετά την αφαίρεση των επιδράσεων του αλατούχου ορού, η θεραπεία με NE συσχετίστηκε με μια προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης Reln στον ιππόκαμπο στις 2 ημέρες (PBonterni<0.0)and, interestingly,="" an="" up-regulation="" at="" 28="" d="">< 0.05),="" thus="" indicating="" a="" time-regulated="" expression="" shift="" (p="0.0004;" fig.3a="" and="" fig.="" s4a).="" in="" contrast,="" ne="" treatment-associated="" pkong="" expression="" in="" the="" hippocampus="" was="" not="" significantly="" changed="" over="" time="" (p="">0.05: Εικ. 3Α και Εικ. S4A: μετά την αφαίρεση των επιδράσεων αλατούχου ορού), κυρίως λόγω της παρόμοιας δυναμικής έκφρασης τόσο στην ομάδα ΝΕ όσο και στην ομάδα αλατούχου ορού (Εικ. S3 B και D). Στο ACC. Η πραγματική έκφραση τόσο στα ζώα που έλαβαν ΝΕ όσο και στα ζώα που έλαβαν φυσιολογικό ορό ρυθμίστηκε προς τα κάτω στις 28 ημέρες σε σύγκριση με 2 ημέρες (Εικ. S3A και C). ΡΕ). Μετά την αφαίρεση των επιδράσεων του αλατούχου ορού, η θεραπεία με NE συσχετίστηκε με μια προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης τόσο της PkonL όσο και της έκφρασης Reln στο ACC στις 2 ημέρες (PBonfromi<0.06)but only="" transitional="" for="" phonl="" (28="" y.="" 2="" d.p="0.006)," while="" reln="" expression="" remained="" up-regulated="" (28vs.2="" d,="" p="">0.05; Εικ.3Β και Σχ. S4B). Αυτές οι ειδικές για τον χρόνο και τον ιστό δυναμικές έκφρασης είναι σύμφωνες με τις συμπεριφορικές παρατηρήσεις μας για μια αλλαγμένη ενοποίηση συστημάτων σε αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με ΝΕ, που χαρακτηρίζεται από μια παρατεταμένη εξάρτηση από τον ιππόκαμπο.

Η νοραδρενεργική ενεργοποίηση του BLA μετά την προπόνηση προκαλεί αλλαγές μεθυλίωσης DNA ειδικές για το χρόνο και τον ιστό στους προαγωγείς γονιδίων Reln και Pkmt.

Η μεθυλίωση του DNA είναι κρίσιμη για το σχηματισμό μνήμης (36) καθώς και για τη διατήρηση της μνήμης (34.35). Ως εκ τούτου, στη συνέχεια εξετάσαμε εάν οι αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση που προκαλούνται από την ενεργοποίηση NE θα μπορούσαν να οδηγηθούν από επιγενετικούς μηχανισμούς. δηλαδή μεθυλίωση DNA. Πράγματι, οι μετρήσεις mRNA των μεθυλοτρανσφερασών DNA (Dnmts), μιας οικογένειας ενζύμων που καταλύουν τη μεθυλίωση του DNA (36). στον ιππόκαμπο 30 λεπτά μετά την προπόνηση αποκάλυψαν ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση του de novo Dmt3a σε αρουραίους που έλαβαν ΝΕ (P<0.01, after="" subtracting="" saline="" effects;="">< 0.05="" for="" cnb="" transcriptional="" factor="" as="" a="" control;="" fig,="" 3f).="" thus,="" posttraining="" ne="" activation="" of="" the="" bla="" induced="" changes="" in="" de="" noo="" dmmt3a="" expression="" that="" was="" obvious="" shortly="" after="" the="" training="" session,="" during="" the="" initial="" consolidation="">

Επιπλέον, για να εξετάσουμε εάν η μεθυλίωση του DNA θα μπορούσε να συσχετιστεί με τις αλλαγές έκφρασης του χρόνου και του ιστού των γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη, μετρήσαμε τη μεθυλίωση DNA των προαγωγέων Reln και Pkny στα πρόσφατα και απομακρυσμένα χρονικά σημεία [με μέσο όρο στα CpG στον σχετικό προαγωγέα περιοχές:chr4:9.346.306 έως 9.346.547 για Reln(35) και chr5:172.751.942 έως 172.752.163 για PkomL(41): Εικ. 3 G και H Επιπλέον, εξετάσαμε τις χρονικές αλλαγές στο Dmmt3. Στον ιππόκαμπο, η μεθυλίωση του DNA του προαγωγέα Rebi έδειξε αντίθετη δυναμική εξαρτώμενη από το χρόνο σε αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με ΝΕ και φυσιολογικό ορό (Εικόνα, S5A και C). Μετά την αφαίρεση των επιδράσεων του φυσιολογικού ορού. Η θεραπεία με ΝΕ συσχετίστηκε με υπερμεθυλίωση του προαγωγέα Reln στον ιππόκαμπο στις 2 ημέρες, αλλά με υπομεθυλίωση στις 28 ημέρες (PBfroi<0.05: fig.3c).="" these="" findings="" indicate="" that="" noradrenergic="" activation="" of="" the="" bla="" induced="" a="" temporal="" shift="" in="" relan="" promoter="" dna="" methylation="" in="" the="" hippocampus="" (p="0.0002).Furthermore.Dmt3a" expression="" in="" the="" hippocampus="" was="" accordingly="" down-regulated="" at="" 28=""><0.05.after subtracting="" saline="" effects:="" fig.="" s6),="" suggesting="" that="" the="" sustained="" changes="" in="" dna="" methylation="" and="" gene="" expression="" could="" be="" actively="" maintained.="" in="" the="" acc.dna="" methylation="" at="" the="" reln="" promoter="" increased="" over="" time="" both="" in="" ne-="" and="" saline-treated="" rats="" (fig.="" s5="" a="" and="" c).="" while="" it="" decreased="" at="" the="" pknl="" promoter="" in="" animals="" that="" received="" saline="" only(fig="" s5d).dna="" methylation="" of="" the="" pkonl="" promoter="" in="" the="" accof="" ne-treated="" rats="" did="" not="" show="" a="" change="" across="" time(fig.s5b).after="" accounting="" for="" saline="" effects.="" ne="" treatment="" was="" associated="" with="" hypomethylation="" of="" both="" the="" reb="" and="" pkng="" promoters="" in="" the="" acc="" at="" 2="" d="">< 0.06;="" fig.3d);="" this="" effect="" was="" only="" transitional="" for="" pknl="" (28vs.2d,="" p="0.0004)." while="" reb="" remained="" hypomethylated="" at="" 28d=""><005). ne="" treatment="" did="" not="" significantly="" affect="" dmnt3a="" expression="" levels="" in="" the="" acc="" at="" either="" the="" recent="" or="" remote="" time="" points(fig.="" s6d).="" these="" observed="" dna="" methylation="" changes="" were="" concordant="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" ne="" treatment-associated="" temporal="" expression="" dynamics="" of="" reln="" and="" pkn,="" both="" in="" the="" hippocampus="" and="">

Βελτίωση της μνήμης: cistanche

Συζήτηση

Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι η χορήγηση NE στο BLA μετά από προπόνηση διάκρισης ανασταλτικής αποφυγής διατήρησε τη μακροχρόνια εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο ακρίβεια της μνήμης. Αυτές οι επιδράσεις συσχετίστηκαν με τη μεθυλίωση του DNA που ρυθμίζεται από το χρόνο και τις μεταγραφικές αλλαγές των γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη, συγκεκριμένα των Reln και Pknt, στον ιππόκαμπο και στον νεοφλοιό. Τέτοιες αλλαγές που προκαλούνται από τη ΝΕ στη δυναμική ενοποίησης συστημάτων μπορεί να αντιπροσωπεύουν έναν κρίσιμο μηχανισμό που βασίζεται στη μακροπρόθεσμη ζωηρότητα των συναισθηματικών αναμνήσεων (3. 4).

Δεκαετίες έρευνας έχουν παράσχει αδιάσειστα στοιχεία ότι η συναισθηματική διέγερση ή οι σύντομες περίοδοι άγχους μετά την κωδικοποίηση διευκολύνουν την επακόλουθη απόδοση της μνήμης (2.12). Τα στοιχεία δείχνουν ότι το BLA κατά τη συναισθηματική διέγερση ή τη νοραδρενεργική ενεργοποίηση ρυθμίζει τη μεταφορά πληροφοριών και τους μηχανισμούς νευρικής πλαστικότητας σε διαφορετικά κυκλώματα μνήμης για να ενισχύσει την ενοποίηση διαφορετικών τύπων εκπαιδευτικών εμπειριών (10,12,42,43). Σύμφωνα με τα δεδομένα των ζώων, ευρήματα ανθρώπινων μελετών επιβεβαίωσαν τον βασικό ρόλο της νοραδρενεργικής διέγερσης στην ενίσχυση της συναισθηματικής μνήμης (13, 44). Τα ευρήματα των ανθρώπινων μελετών νευροαπεικόνισης έδειξαν περαιτέρω ότι η επαγόμενη από τη διέγερση ενεργοποίηση της αμυγδαλής ενισχύει τη δραστηριότητα του ιππόκαμπου που σχετίζεται με τη μνήμη (16,17,20,22,45). Τα παρόντα ευρήματα παρέχουν ενδείξεις ότι μια τέτοια μεταπροπονητική νοραδρενεργική ενεργοποίηση επηρεάζει επίσης τη μεταγενέστερη ισχύ και ακρίβεια της μνήμης: η χορήγηση ΝΕ στο BLA αμέσως μετά την ανασταλτική αποφυγή της μάθησης διάκρισης διατήρησε τη δύναμη καθώς και τη μακροπρόθεσμη επεισοδιακή εξειδίκευση της μνήμης. Εξάλλου. Τα ευρήματα με αρουραίους που έλαβαν εγχύσεις ΝΕ μετά την προπόνηση στο BLA καθώς και αδρανοποίηση ιππόκαμπου με μουσκιμόλη κατά τη διάρκεια της δοκιμής κατακράτησης αποκάλυψαν ότι αυτή η επεισοδιακή ειδικότητα εξαρτάται από τον ιππόκαμπο τόσο σε πρόσφατες όσο και σε απομακρυσμένες χρονικές στιγμές. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν έντονα ότι η νοραδρενεργική ενεργοποίηση του BLA μπορεί να αλλάξει τη χρονοεξαρτώμενη μεταφορά του ίχνους μνήμης από τον ιππόκαμπο στις νεοφλοιώδεις περιοχές, αποτρέποντας έτσι επίσης τη μετατροπή των λεπτομερών, πολύ ειδικών αναμνήσεων σε πιο σημασιολογικές μνήμες που μοιάζουν με την ουσία.

Σύμφωνα με το τυπικό μοντέλο ενοποίησης συστημάτων, οι μνήμες αρχικά εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο και στη συνέχεια αποθηκεύονται, στην αρχική τους μορφή, σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου (28). Τα ευρήματα αρκετών μελετών υποδηλώνουν ότι η ενοποίηση συστημάτων μπορεί να είναι μια πιο δυναμική διαδικασία που περιλαμβάνει έναν μετασχηματισμό της φύσης της μνήμης, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της εξειδίκευσης της μνήμης (30). μπορεί να συνεχίσει να απαιτεί τον ιππόκαμπο. Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι οι αρουραίοι ελέγχου με φυσιολογικό ορό αρχικά έδειξαν ακριβή επεισοδιακή μνήμη της συσχέτισης του ποδοσοκήματος με το πλαίσιο εκπαίδευσης, αλλά στη δοκιμή διατήρησης 28-d δεν ήταν σε θέση να διακρίνουν το πλαίσιο σοκ. Σε συμφωνία με τη θεωρία ενοποίησης συστημάτων, τα αποτελέσματα της αδρανοποίησης του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της δοκιμής κατακράτησης έδειξαν ότι η διάκριση στο πρόσφατο χρονικό σημείο εξαρτάται από τον ιππόκαμπο αλλά ότι η έκφραση της γενικευμένης μνήμης στο απομακρυσμένο χρονικό σημείο δεν απαιτεί πλέον τον ιππόκαμπο. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν περαιτέρω ότι ο ιππόκαμπος δεν φαίνεται να παίζει κανένα κρίσιμο ρόλο στην ανάμνηση της αποτρεπτικής εμπειρίας ή των εκπαιδευτικών πλαισίων καθεαυτού. Η αδρανοποίηση του ιππόκαμπου διατήρησε επίσης την αρχική βελτίωση της μνήμης που προκαλείται από ΝΕ, παρά την έλλειψη ακρίβειας παρόμοια με επεισόδια. Καθώς η νοραδρενεργική ενεργοποίηση είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί νευρωνικά δίκτυα μεγάλης κλίμακας (46), είναι πιθανό ότι η χορήγηση NE στο BLA μπορεί να ενίσχυε την αρχική ενοποίηση διαφορετικών πτυχών της αποκτηθείσας πληροφορίας ταυτόχρονα σε πολλαπλές περιοχές του εγκεφάλου (8). Μας ενδιέφερε ιδιαίτερα να προσδιορίσουμε εάν η ακριβής μακροπρόθεσμη μνήμη των αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με ΝΕ συνεχίζει να εξαρτάται από τον ιππόκαμπο. Τα στοιχεία δείχνουν ότι το κάνει. Η αδρανοποίηση του ιππόκαμπου αυτών των αρουραίων στο τεστ κατακράτησης 28-d εμπόδισε την έκφραση επεισοδιακής ακρίβειας της μνήμης. Μάλλον απροσδόκητα, ωστόσο, η αδρανοποίηση του ιππόκαμπου των αρουραίων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ΝΕ σε αυτή τη δοκιμή απομακρυσμένης κατακράτησης, διαφορετική από την πρόσφατη δοκιμή κατακράτησης, οδήγησε επίσης σε γενική εξασθένηση της μνήμης. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν επομένως ότι η ενεργοποίηση του BLA με εγχύσεις NE μετά την προπόνηση προκαλεί μακροχρόνιες ακριβείς και δυνατές μνήμες, που εμπλέκουν τον ιππόκαμπο για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. Η νοραδρενεργική διέγερση λίγο μετά τη μάθηση μπορεί όχι μόνο να επιβραδύνει, αλλά ακόμη και να αναστρέψει τον μετασχηματισμό της μνήμης και να διατηρήσει την εξάρτηση από τον ιππόκαμπο, επιτρέποντας τη μακροπρόθεσμη ακριβή μνήμη.

Αυτή η αλλοιωμένη ενοποίηση συστημάτων παραλληλίστηκε με δυναμικές αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA και την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη. Είναι πολύ πιθανό οι σύνθετες αλλαγές στην ενοποίηση των συστημάτων να εξαρτώνται από διάφορους μοριακούς μηχανισμούς. Για παράδειγμα, γονίδια όπως το Map2 και το Grin1 ρυθμίστηκαν επίσης διαφορικά από τη θεραπεία με NE με την πάροδο του χρόνου με έναν ειδικό για τον ιστό τρόπο (Πίνακας S1), υποστηρίζοντας το ρόλο του BLA στην επίδραση της νευρογένεσης του ιππόκαμπου στη συναισθηματική ενίσχυση της επεισοδιακής μνήμης (47). . Ωστόσο, προσδιορίσαμε εδώ τους Reln και Pknt ως τους κύριους δείκτες. Η χρονική έκφραση αυτών των γονιδίων στις δύο ανατομικές περιοχές, που προηγουμένως αναφέρονταν ως περιοχές σημαντικές για την ειδική και εξαρτώμενη από το χρόνο υποστήριξη της μνήμης (29,35), άλλαξε επίσης, αντικατοπτρίζοντας τη μετατόπιση στην ενοποίηση της μνήμης. Ο πρώτος μαρκαδόρος. Σχετ. εμπλέκεται σε διαδικασίες νευρωνικής μετανάστευσης και τοποθέτησης στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο(48). ενισχύει τη συναπτική πλαστικότητα ρυθμίζοντας τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση (49) και υποστηρίζει το σχηματισμό νέων συνάψεων (50). Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η έκφραση Reln στον ιππόκαμπο ρυθμίζεται ενεργά, αλλά παροδικά, για να διευκολύνει την αποθήκευση νέων αναμνήσεων, αλλά επιστρέφει στα βασικά επίπεδα 24 ώρες μετά την προετοιμασία του φόβου (36). Στην τρέχουσα μελέτη, οι αρουραίοι ελέγχου που έλαβαν αλατούχο διάλυμα εμφάνισαν μια αρχική προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης Reln στον ιππόκαμπο στις 2 ημέρες, ακολουθούμενη από μια προς τα κάτω ρύθμιση στα βασικά επίπεδα στις 28 ημέρες, σύμφωνα με τη θεωρία ενοποίησης συστημάτων. Σε αντίθεση. Η NE θεραπεία του BLA μετά την προπόνηση ανέστρεψε ενεργά αυτήν την προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης Reln στον ιππόκαμπο στο χρονικό σημείο 28-d, αντικατοπτρίζοντας έτσι τις παρατηρούμενες αλλαγές συμπεριφοράς και υποστηρίζοντας μια ενισχυμένη συμμετοχή του ιππόκαμπου στη μακροπρόθεσμη διατήρηση της μνήμης . Επιπλέον, η νοραδρενεργική ενεργοποίηση κατάργησε επίσης τις χρονοεξαρτώμενες αλλαγές έκφρασης του Redln στο ACC που βρέθηκαν σε ζώα ελέγχου, υποστηρίζοντας πιθανώς έναν μειωμένο ρόλο του φλοιού στη μακροπρόθεσμη διατήρηση της μνήμης μετά από θεραπεία με ΝΕ.

Ο δεύτερος κύριος δείκτης, το Pkwy, έχει συνδεθεί με τη διατήρηση της μακροπρόθεσμης μνήμης στον φλοιό (37,51). Το PKMt είναι ένας ανεξάρτητος καταλυτικός τομέας της πλήρους μήκους πρωτεϊνική κινάση C

Z και είναι συστατικά και επίμονα ενεργό. χωρίς την ανάγκη δεύτερου αγγελιοφόρου(41). Η ενεργοποίηση αυτής της κινάσης ενισχύει τη διακίνηση AMPARs (-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-υποδοχείς προπιονικού οξέος ισοξαζόλης) στη μετασυναπτική μεμβράνη και επηρεάζει την πλαστικότητα μέσω της τροποποίησης της μακροπρόθεσμης ενίσχυσης όψιμης φάσης (52,53). Shema et αϊ. (54) ανέφερε ότι η αναστολή της PKM στον εγκεφαλικό φλοιό καταργεί τη μακροπρόθεσμη μνήμη. Αυτό συμφωνεί με τη θεωρία ενοποίησης συστημάτων και υποδεικνύει έναν μηχανισμό απομακρυσμένης συντήρησης μνήμης που σχετίζεται με τον φλοιό. Ωστόσο, άλλα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η PKMt είναι μάλλον μη αναλώσιμη και ότι και άλλες κινάσες μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο (55,56). Στην τρέχουσα μελέτη, οι αρουραίοι ελέγχου που έλαβαν αλατούχο διάλυμα εμφάνισαν μια εξαρτώμενη από το χρόνο προς τα πάνω ρύθμιση του Pkmry στο ACC, υποστηρίζοντας αυξανόμενος ρόλος του φλοιώδους PKMty στη μακροπρόθεσμη διατήρηση της μνήμης. Αντίθετα, η θεραπεία με ΝΕ κατήργησε αυτή τη χρονικά εξαρτώμενη φλοιώδη ανοδική ρύθμιση του PknL που προκλήθηκε από τη μαθησιακή εμπειρία, υποστηρίζοντας περαιτέρω μια αλλοιωμένη ενοποίηση συστημάτων και τον μειωμένο ρόλο του φλοιού στη μακροπρόθεσμη διατήρηση του ίχνους μνήμης.

Έτσι, αυτά τα ευρήματα παρέχουν στοιχεία ότι η μετά την προπόνηση νοραδρενεργική ενεργοποίηση του BLA ενισχύει τη δύναμη και τη μακροπρόθεσμη εξειδίκευση της μνήμης που μοιάζει με επεισόδιο που προκαλείται από παρατεταμένη εξάρτηση από τον ιππόκαμπο. Εντυπωσιακά, η απομακρυσμένη μνήμη παρέμεινε εξαρτημένη από τον ιππόκαμπο ακόμη και 4 εβδομάδες μετά την προπόνηση, υποδηλώνοντας μια αλλαγή στη δυναμική ενοποίησης συστημάτων. Αυτή η μετατόπιση πιθανώς υποστηρίχθηκε από επιγενετικά καθοδηγούμενες μεταγραφικές αλλαγές των γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη τόσο στον ιππόκαμπο όσο και στον νεοφλοιό.

Βελτίωση της μνήμης: εκχύλισμα κιστάνι

Μέθοδοι

Μαθήματα. Οι αρσενικοί αρουραίοι Sprague-Dawley (Ποταμός Chares) διατηρήθηκαν μεμονωμένα σε ελεγχόμενη θερμοκρασία 22 βαθμών δωμάτιο vivarium (φώτα από 0700 έως 1900 ώρες αναμμένα). Η εκπαίδευση και οι δοκιμές πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια του κύκλου φωτός μεταξύ 1000 και 1500 ωρών. Όλες οι πειραματικές διαδικασίες ήταν σε συμμόρφωση με την Οδηγία της Ευρωπαϊκής Ένωσης 2010/63/ΕΕ και εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Ιδρυματικής Φροντίδας και Χρήσης Ζώων του Πανεπιστημίου Radboud, Nijmegen, Ολλανδία.

Εργασία Ανασταλτικής Αποφυγής Διακρίσεων. Οι αρουραίοι τοποθετήθηκαν αρχικά στο αρχικό διαμέρισμα του κουτιού χωρίς κραδασμούς και μπορούσαν να εξερευνήσουν τη συσκευή για 20 δευτερόλεπτα χωρίς να δοθούν κραδασμοί στα πόδια (Εικ. 1Α). Μετά από καθυστέρηση 2 λεπτών, τοποθετήθηκαν στο διαμέρισμα εκκίνησης μιας ανασταλτικής συσκευής αποφυγής με βάση τα συμφραζόμενα (shok box). Όταν ο αρουραίος μπήκε στο σκοτεινό διαμέρισμα, η συρόμενη πόρτα δοσολογήθηκε και δόθηκε ένα μόνο αναπόφευκτο ποδοδιακόπημα (0,60 mA: 1s). Στο τεστ διατήρησης. είτε 2 είτε 28 ημέρες μετά την προπόνηση, δοκιμάστηκαν, με τυχαία σειρά, και στα δύο πλαίσια εκπαίδευσης καθώς και σε ένα νέο πλαίσιο (38) Μέθοδος SI

Συλλογή ιστών, ομογενοποίηση και εκχύλιση νουκλεϊκού οξέος. Ο εγκεφαλικός ιστός που περιέχει τον ιππόκαμπο ή το ACC κόπηκε σε στεφανιαίες φέτες πάχους 350-μm. Διμερείς γροθιές από την περιοχή της οδοντωτής έλικας του ιππόκαμπου [προς-οπίσθιο(AP):-2.64 έως-3.86mm] και ACC(AP: συν 3.{{8} }} έως συν 1,92 mm) συλλέχθηκαν από τρεις διαδοχικές φέτες σε συνολικά έξι διατρήσεις. Για μεταγραφική και μεθυλομική ανάλυση, συγκεντρώσαμε μεμονωμένες γροθιές ζωικού ιστού. Πραγματοποιήθηκε παράλληλη απομόνωση DNA και RNA χρησιμοποιώντας ένα πρωτόκολλο χαοτροπικής λύσης (Μέθοδος SY).

Μεταγραφική Ανάλυση. Οι αλλαγές έκφρασης σε όλο το γονιδίωμα μετρήθηκαν με το Rat Gene 2.0 ST Array(Affymetrix 902124) χρησιμοποιώντας τυπικά πρωτόκολλα (57) (Μέθοδος Si).

Ανάλυση εμπλουτισμού συνόλου γονιδίων. Πρώτον, αερίσαμε ένα σύνολο γονιδίων που σχετίζεται με τη μνήμη που αποτελείται από 122 γονίδια που προηγουμένως εμπλέκονταν στη μνήμη (S Methods). Το GSEA πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια τυπική σταθμισμένη στατιστική Kolmogorov-Smirnov. Τέλος, δοκιμάσαμε μεμονωμένα γονίδια από το MGS σε σημαντικές συγκρίσεις και εφαρμόσαμε τη διόρθωση Bonferroni για να λάβουμε υπόψη τις πολλαπλές δοκιμές (S Methods).

Πραγματοποιήθηκαν ποσοτική PCR, μετρήσεις έκφρασης μεθυλτρανσφεράσης DNA μετά την προπόνηση, καθώς και επικύρωση των αλλαγών έκφρασης από μεταγραφική ανάλυση, με ποσοτική PCR. Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν εις τριπλούν (S/ Μέθοδοι).

Ανάλυση Pyrosequencing. Μεθυλίωση DNA των προηγουμένως αναφερόμενων σχετικών περιοχών υποκινητή του Ren επίμυος [chr49.346.306 έως 9346.547; RGSC6.0m6 (35); Εικ. 3G] και PkmL[chr5:172,751,942 έως 172,752,163; Τα γονίδια RGSC (Rat Genome Sequencing CorsortiumVRattus norveqicus)6.0rn6(41);Εικ.3Η] ποσοτικοποιήθηκαν με άμεσο πυρο-αλληλουχία διθειώδους (58). Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν εις τετραπλούν (Sl Methods).

Στατιστική. Οι λανθάνοντες χρόνοι κατακράτησης ανασταλτικής αποφυγής αναλύθηκαν με αμφίδρομες ή τρεις κατευθύνσεις ANOVA με λανθάνοντες χρόνους κατακράτησης στα διαφορετικά πλαίσια δοκιμής ως επαναλαμβανόμενες μετρήσεις. Οι συγκρίσεις μετά χρησιμοποίησαν μη ζευγαρωμένες και ζευγαρωμένες δοκιμές t. Για την ανάλυση του μεταγραφώματος και της μεθυλίωσης του DNA, αναλύσαμε τρία βιολογικά αντίγραφα που σχηματίστηκαν με ομαδοποίηση διατρήσεων ιστού από 6 σε 10ανεξάρτητα ζώα για κάθε συνδυασμό ιστού/θεραπείας. Τα διαγράμματα ράβδων δείχνουν διαφορές ημερολογιακής αλλαγής (FC) στην έκφραση και τη μεθυλίωση μεταξύ των συγκριμένων ομάδων. Τα επίπεδα mRNA του τμήματος αναλύθηκαν με μη ζευγαρωμένες δοκιμές t. Για όλες τις συγκρίσεις, το P < 0,05="" έγινε="" αποδεκτό="" ως="" στατιστικά="" σημαντικό.="" εάν="" δεν="" σημειωθεί="" διαφορετικά,="" εφαρμόστηκε="" η="" διόρθωση="" bonferroni="" για="" να="" ληφθούν="" υπόψη="" οι="" πολλαπλές="">

Βελτίωση της μνήμης: συμπλήρωμα cistanche

Αναφορά

1. McGaugh JL (2003) Memory and Emotion: The Making of Lasting Memories (Columbia Univ Press, Νέα Υόρκη).

2. McGaugh JL (2013) Δημιουργώντας μόνιμες αναμνήσεις: Να θυμόμαστε τα σημαντικά. Proc Natl Acad Sci USA 110:10402–10407.

3. Talarico JM, Rubin DC (2003) Η αυτοπεποίθηση, όχι η συνέπεια, χαρακτηρίζει τις μνήμες των φλας. Psychol Sci 14:455–461.

4. Sharot T, Delgado MR, Phelps EA (2004) Πώς το συναίσθημα ενισχύει την αίσθηση της μνήμης. Nat Neurosci 7:1376–1380.

5. Izquierdo I, et al. (1992) Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών που εμπλέκονται στην επεξεργασία της μνήμης μετά την προπόνηση από την αμυγδαλή, το έσω διάφραγμα και τον ιππόκαμπο του αρουραίου. Behav Neural Biol 58:16–26.

6. McGaugh JL (2006) Κάντε τις ήπιες στιγμές αξέχαστες: Προσθέστε λίγη διέγερση. Trends Cogn Sci 10:345–347.

7. Hurlemann R, et al. (2010) Η αντιδραστικότητα της ανθρώπινης αμυγδαλής μειώνεται από τον -ούτε αδρενεργικό ανταγωνιστή προπρανολόλη. Psychol Med 40:1839–1848.

8. Roozendaal B, McGaugh JL (2011) Διαμόρφωση μνήμης. Behav Neurosci 125:797–824.

9. Barsegyan A, McGaugh JL, Roozendaal B (2014) Η νοραδρενεργική ενεργοποίηση της βασεοπλάγιας αμυγδαλής ρυθμίζει την ενοποίηση της μνήμης αναγνώρισης αντικειμένου εντός περιβάλλοντος. Εμπρός Behav Neurosci 8:160.

10. Izquierdo I, Furini CRG, Myskiw JC (2016) Μνήμη φόβου. Physiol Rev 96:695–750.

11. LaLumiere RT, McGaugh JL, McIntyre CK (2017) Emotional modulation of learning and memory: Pharmacological implications. Pharmacol Rev 69:236-255.

12. Roozendaal B, Hermans EJ (2017) Επιδράσεις της νορεπινεφρίνης στην κωδικοποίηση και την παγίωση της συναισθηματικής μνήμης: Βελτίωση της συνέργειας μεταξύ μελετών σε ζώα και ανθρώπους. Curr Opin Behav Sci 14:115–122.

13. Cahill L, Prins B, Weber M, McGaugh JL (1994) Βήτα-αδρενεργική ενεργοποίηση και μνήμη για συναισθηματικά γεγονότα. Nature 371:702–704.

14. Roozendaal B, Nguyen BT, Power AE, McGaugh JL (1999) Η νοραδρενεργική επιρροή της βασοπλευρικής αμυγδαλής επιτρέπει την ενίσχυση της εδραίωσης της μνήμης που προκαλείται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών του ιππόκαμπου. Proc Natl Acad Sci USA 96: 11642–11647.

15. Southwick SM, et al. (2002) Σχέση ενισχυμένης δραστηριότητας νορεπινεφρίνης κατά την εδραίωση της μνήμης με ενισχυμένη μακροπρόθεσμη μνήμη στους ανθρώπους. Am J Psychiatry 159:1420–1422.