Νέες κατευθύνσεις στην έρευνα για τη γήρανση

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Η βιολογία της γήρανσης είναι ένας ενεργός και ταχέως αναπτυσσόμενος τομέας της βιοϊατρικής έρευνας. Με τα χρόνια, το επίκεντρο της εργασίας σε αυτόν τον τομέα έχει μετατοπιστεί σταδιακά από τη μελέτη των επιπτώσεων και των συμπτωμάτων της γήρανσης στην αναζήτηση μηχανισμών της διαδικασίας γήρανσης. Η πρόοδος αυτής της εργασίας οδήγησε σε μια επιπλέον μετατόπιση από την αναζήτηση του «μηχανισμού» της γήρανσης και τη διατύπωση των αντίστοιχων «θεωριών γήρανσης» στην εκτίμηση ότι η γήρανση αντιπροσωπεύει ένα καθαρό αποτέλεσμα πολλαπλών φυσιολογικών αλλαγών και των περίπλοκων αλληλεπιδράσεων τους. Αποδείχθηκε επίσης ότι οι μηχανισμοί γήρανσης περιλαμβάνουν μονοπάτια σηματοδότησης που εξαρτώνται από θρεπτικά συστατικά, τα οποία έχουν διατηρηθεί αξιοσημείωτα στην πορεία της εξέλιξης. Μια άλλη σημαντική εξέλιξη στον τομέα αυτό είναι η αυξημένη έμφαση στην αναζήτηση φαρμακολογικών και περιβαλλοντικών παρεμβάσεων που μπορούν να επεκτείνουν το εύρος της υγείας ή να επηρεάσουν άλλες πτυχές της γήρανσης. Η πρόοδος στην κατανόηση του βασικού ρόλου της γήρανσης ως παράγοντα κινδύνου για χρόνια νόσο δίνει την ώθηση για αυτές τις μελέτες. Τα δεδομένα από την πρόσφατη πανδημία παρείχαν πρόσθετα στοιχεία για τον αντίκτυπο της ηλικίας στην ανθεκτικότητα. Η πρόοδος της εργασίας σε αυτόν τον τομέα επηρεάστηκε επίσης από σημαντικές αναλυτικές και τεχνολογικές προόδους, συμπεριλαμβανομένων πολύ βελτιωμένων μεθόδων για τη μελέτη της γονιδιακής έκφρασης, των προφίλ πρωτεϊνών, λιπιδίων και μεταβολιτών, ενισχυμένη ικανότητα παραγωγής διαφόρων γενετικών τροποποιήσεων και καινοτόμων προσεγγίσεων για την αξιολόγηση βιολογική ηλικία. Η πρόοδος στην έρευνα για τη βιολογία της γήρανσης παρέχει λόγους αισιοδοξίας σχετικά με τις πιθανότητες να αναπτυχθούν στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον ασφαλείς και ευρέως εφαρμόσιμες παρεμβάσεις αντιγήρανσης με σημαντικά οφέλη τόσο για την ατομική όσο και για τη δημόσια υγεία.

Λέξεις-κλειδιάΓήρανση· Γηροεπιστήμη· Διάρκεια υγείας· Διάρκεια ζωής· Παρεμβάσεις

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Εισαγωγή

Η βιολογία της γήρανσης είναι ένα ταχέως αναπτυσσόμενο και εξελισσόμενο ερευνητικό πεδίο και σκεφτήκαμε ότι οι αναγνώστες μπορεί να ενδιαφέρονται για μια σύντομη επισκόπηση νέων εξελίξεων, νέων εννοιών, νέων τομέων έμφασης και νέων μεθοδολογικών προσεγγίσεων σε αυτόν τον τομέα έρευνας. Αυτό που ακολουθεί είναι μια κάπως προσωπική άποψη αυτών των αλλαγών τα τελευταία 25 χρόνια. Πριν από είκοσι πέντε χρόνια, ο Holly Brown-Borg ανέφερε μια αξιοσημείωτη επέκταση της μακροζωίας των μεταλλαγμένων ποντικών με τα οποία εργαζόμασταν [1] και η κατεύθυνση της έρευνας στο εργαστήριό μας άρχισε να μετατοπίζεται από την αναπαραγωγική ενδοκρινολογία στη βιολογία της γήρανσης. Για τους αναγνώστες που ενδιαφέρονται για παλαιότερες εξελίξεις σε αυτόν τον τομέα και για μια άλλη οπτική γωνία για πιο πρόσφατα γεγονότα, προτείνουμε ένα εξαιρετικό πρόσφατο άρθρο του Arlan Richardson [2].

Γενετική της γήρανσης: Γονίδια μακροζωίας, πολυμορφισμοί γονιδίων και προφίλ γονιδιακής έκφρασης

Πρωτοποριακές μελέτες από τους Johnson, Jazwinski, Kenyon, Guarente, Ruvkun, Partridge, Tatar και άλλους ερευνητές στη δεκαετία του '80 και του '90, έδωσαν στοιχεία ότι οι μεταλλάξεις μεμονωμένων γονιδίων μπορούν σημαντικά, συχνά αρκετά εντυπωσιακά, να παρατείνουν τη μακροζωία σε διαφορετικούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένου του αρτοποιού. μαγιά (Saccharomyces cerevisiae), μικροσκοπικό στρογγυλό σκουλήκι (Caenorhabditis elegans) και μύγα φρούτων (Drosophila melanogaster). Αυτές οι μεταλλάξεις ονομάστηκαν σύντομα «γονίδια μακροζωίας» ή «γονίδια διασφάλισης μακροζωίας» και η ανακάλυψή τους τράβηξε μεγάλη προσοχή εντός, αλλά και εκτός, του πεδίου της βιολογίας της γήρανσης, συμπεριλαμβανομένων των δημοφιλών μέσων ενημέρωσης. Μελέτες γονιδίων μακροζωίας σε ζυμομύκητες και σε ασπόνδυλα ζώα ακολούθησαν σύντομα αναφορές ότι οι μεταλλάξεις ενός γονιδίου μπορούν επίσης να παρατείνουν τη μακροζωία σε ποντίκια (Mus musculus)[1,3], οργανισμούς ταξινομικά και βιολογικά πολύ πιο κοντά στους ανθρώπους. Αυτά τα ευρήματα σε πειραματόζωα οδήγησαν σε ανανεωμένο ενδιαφέρον για τη μελέτη του γενετικού ελέγχου της ανθρώπινης γήρανσης και για την αναζήτηση γονιδίων μακροζωίας σε άτομα που έζησαν σε εξαιρετικά μεγάλη ηλικία (για παράδειγμα, αιωνόβιοι) ή προέρχονταν από μακρόβιες οικογένειες [{{ 6}}].

Τα πιο συναρπαστικά αποτελέσματα των μελετών της γενετικής της γήρανσης τη δεκαετία του '90 και τα επόμενα χρόνια ήταν ο εντοπισμός συγκεκριμένων κυτταρικών διεργασιών (μονοπάτια σηματοδότησης) και οι αντίστοιχες επιστατικές σχέσεις μεταξύ γονιδίων μακροζωίας, που εμπλέκονται στον έλεγχο της μακροζωίας. και η συνειδητοποίηση ότι αυτά τα μονοπάτια έχουν διατηρηθεί αξιοσημείωτα στην πορεία της εξέλιξης [9-13]. Εκτενείς ομολογίες της οδού σηματοδότησης των αυξητικών παραγόντων ινσουλίνης/όμοιων με την ινσουλίνη (IIS) και του μηχανιστικού στόχου της οδού ραπαμυκίνης (mTOR)[14,15] και το μέγεθος της επίδρασής τους στη γήρανση σε ζυμομύκητες, σκουλήκια, έντομα και τα θηλαστικά, είναι ιδιαίτερα εντυπωσιακά όταν τα δούμε υπό το φως των τεράστιων διαφορών στο σχέδιο σώματος, το ιστορικό ζωής και τη φυσιολογική λειτουργία αυτών των ειδών.

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Τα μακρόβια μεταλλάγματα είναι εξαιρετικά χρήσιμα στις μελέτες των μηχανισμών γήρανσης, επειδή οι πολύπλοκοι φαινότυποι και η παρατεταμένη μακροζωία τους μπορούν να εντοπιστούν σε λειτουργίες μεμονωμένων γονιδίων και τα ζώα με προδιάθεση για βραδύτερη ή/και καθυστερημένη γήρανση μπορούν εύκολα να αναγνωριστούν όταν είναι μικρά , αποφεύγοντας έτσι τις επιπλοκές που οφείλονται στις επιπτώσεις της γήρανσης και στη συντομότερη επιβίωση των φυσιολογικών ελέγχων. Ενώ αυτές οι μελέτες συνεχίζονται, το επίκεντρο της εργασίας στη γενετική της γήρανσης έχει μετατοπιστεί σταδιακά από την αναζήτηση νέων γονιδίων μακροζωίας και μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) που σχετίζονται με τη μακροζωία, τον κίνδυνο διάφορων χρόνιων ασθενειών ή άλλους φαινοτύπους που σχετίζονται με την ηλικία, σε που χαρακτηρίζει αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση και αντίστοιχες αλλαγές στη λειτουργία διαφόρων ιστών και συστημάτων οργάνων. Όσον αφορά τη μεθοδολογία, αυτό αντιπροσωπεύει μια μετατόπιση από τις μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) σε διάφορες πλατφόρμες μικροσυστοιχιών για ανάλυση των επιπέδων σταθερής κατάστασης των αγγελιαφόρων RNA και της αλληλουχίας RNA (RNAseq) και τώρα όλο και περισσότερο στον προσδιορισμό αλληλουχίας RNA μονοκυττάρου (RNA-seq). Υπάρχει επίσης αυξανόμενο ενδιαφέρον για τροποποιήσεις της χρωματίνης (κυρίως ακετυλίωση και μεθυλίωση) που μπορεί να εμπλέκονται στον επιγενετικό έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης.

Healthspan Vs Lifespan

Οι αλλαγές στη μέση, τη διάμεση και ιδιαίτερα τη μέγιστη μακροζωία παρέχουν σημαντικές και, στις περισσότερες περιπτώσεις, αδιαμφισβήτητες ενδείξεις για τις επιπτώσεις γενετικών παραγόντων, περιβάλλοντος ή φαρμακολογικών παρεμβάσεων στη διαδικασία της γήρανσης. Πραγματικές ή φανταστικές δυνατότητες επιμήκυνσης της διάρκειας ζωής αναζητούνται εδώ και χιλιετίες και συνεχίζουν να διεγείρουν τη φαντασία μας. Ωστόσο, ο προβληματισμός σχετικά με τα ζητήματα της γήρανσης, της θνησιμότητας και της μακροζωίας, οδηγεί στη συνειδητοποίηση ότι τόσο σε θέματα δημόσιας υγείας όσο και σε ατομικές ελπίδες και φιλοδοξίες, η μακροζωία αυτή καθεαυτή δεν είναι η βασική παράμετρος ή ο πιο σημαντικός στόχος. Αντίθετα, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για την επίτευξη «υγιής γήρανση» ή «επιτυχημένης γήρανσης», με αυτούς τους όρους να αντιπροσωπεύουν μια επέκταση της διάρκειας της υγείας, την περίοδο ζωής χωρίς ασθένειες και αναπηρίες.μικρονισμένο καθαρισμένο κλάσμα φλαβονοειδών 1000 mg χρήσειςΑυτό εγείρει το ερώτημα εάν οποιαδήποτε από τις παρεμβάσεις που φαίνεται να παρατείνει τη μακροζωία (όπως ο περιορισμός των θερμίδων, η καταστολή της σωματοτροπικής σηματοδότησης ή η θεραπεία με ραπαμυκίνη) μπορεί επίσης να αυξήσει το απόλυτο ή σχετικό μήκος της διάρκειας της υγείας. Αυτή η ερώτηση φαίνεται να είναι πολύ απλή, αλλά δεν είναι εύκολο να απαντηθεί. Μεγάλη δουλειά έχει γίνει και συνεχίζει να κατευθύνεται στην ανάπτυξη αξιόπιστων και πρακτικών μέσων αξιολόγησης της διάρκειας της υγείας και της αδυναμίας σε ανθρώπους και πειραματόζωα [16-21].

Η σημασία αυτού του ζητήματος είναι σχεδόν αδύνατο να υπερεκτιμηθεί. Αυτό φαίνεται πιθανώς καλύτερα από τη συσχέτιση της εντυπωσιακής αύξησης του προσδόκιμου ζωής του ανθρώπου λόγω των εμβολιασμών και άλλων μέτρων δημόσιας υγείας και της προόδου της ιατρικής με τον αυξημένο αριθμό ατόμων που ζουν με τη νόσο του Αλτσχάιμερ και άλλες άνοιες. Από την άλλη πλευρά, τα άτομα που πέτυχαν εξαιρετική μακροζωία γενικά αντιμετώπισαν μια μειωμένη και όχι διευρυμένη περίοδο σοβαρών προβλημάτων υγείας και εξάρτησης[22-27].χαμένη αυτοκρατορία cistancheΕπιπλέον, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι παρεμβάσεις κατά της γήρανσης μπορούν να επεκτείνουν το εύρος της υγείας των πειραματόζωων [3,28-31]. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν ρεαλιστική ελπίδα ότι οι διατροφικές, φαρμακολογικές ή περιβαλλοντικές παρεμβάσεις μπορούν να «τετραγωνίσουν την καμπύλη επιβίωσης» που παρατείνουν την υγιή ζωή και μειώνουν την περίοδο αδυναμίας, νοσηρότητας, αναπηρίας και εξάρτησης[32]. Μετάφραση ευρημάτων έρευνας από πειραματόζωα σε ανθρώπους.

Αντιγηραντικές παρεμβάσεις ως προληπτική ιατρική

Τα αποτελέσματα διαφόρων σχημάτων διατροφικού περιορισμού που αναφέρθηκαν πριν από δεκαετίες παρείχαν σαφή στοιχεία ότι η μείωση της θερμιδικής πρόσληψης ή ο περιορισμός της πρόσληψης πρωτεϊνών ή απαραίτητων αμινοξέων μπορεί να παρατείνει τη μακροζωία και να καθυστερήσει την εμφάνιση, καθώς και τη συχνότητα εμφάνισης ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία σε πολλούς οργανισμούς. Παραδόξως, μέχρι πρόσφατα, οι τεράστιες δυνατότητες των αντιγηραντικών παρεμβάσεων ως καλόπιστης προληπτικής ιατρικής έλαβαν ελάχιστη προσοχή από το ιατρικό επάγγελμα ή τον τομέα της δημόσιας υγείας. Η σχετικά πρόσφατη αύξηση του ενδιαφέροντος για αυτό το θέμα οδήγησε στη διατύπωση της έννοιας της «γεροεπιστήμης» [33], η οποία αντιπροσωπεύει την αναγνώριση της βιολογικής διαδικασίας της γήρανσης ως τροποποιήσιμου παράγοντα κινδύνου για χρόνιες ασθένειες. Η χρονολογική ηλικία είναι καλά τεκμηριωμένη ότι αντιπροσωπεύει έναν βασικό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, νόσο Αλτσχάιμερ και άλλες άνοιες, αρθρίτιδα, διαβήτη και καρκίνο. Ο δυσανάλογος αντίκτυπος της πανδημίας του Covid-19 στους ηλικιωμένους εστίασε την προσοχή στον ρόλο της γήρανσης στην ευαισθησία σε λοιμώξεις και στην ικανότητα ανάρρωσης από ασθένειες.

Η ανανεωμένη εκτίμηση των σχέσεων μεταξύ γήρανσης και ασθένειας προωθεί την αναζήτηση παρεμβάσεων που θα μπορούσαν να συστηθούν σε υγιή άτομα σε μια προσπάθεια να επεκταθεί η διάρκεια της υγείας τους. Φάρμακα που είναι ήδη καλά χαρακτηρισμένα και εγκεκριμένα για ανθρώπινη χρήση και ενώσεις που πωλούνται χωρίς ιατρική συνταγή παρουσιάζουν προφανές ενδιαφέρον από αυτή την άποψη. Η μετφορμίνη είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία του διαβήτη και έχει πολύ ισχυρό ιστορικό ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Έχει ήδη αναφερθεί ότι παρέχει στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ένα σημαντικό επίπεδο προστασίας από καρκίνο, καρδιαγγειακή νόσο και άνοιες [34-36] και φάνηκε ότι επεκτείνει τη μακροζωία των ποντικών σε ορισμένες (αν και όχι όλες) μελέτες[{{1 }}]. Μια έρευνα για πιθανά οφέλη για την υγεία της μετφορμίνης σε άτομα που δεν πάσχουν από διαβήτη πρωτοστάτησε από τον Barzilai και τους συναδέλφους του και μια μελέτη με την ονομασία "TAME" (Στόχευση γήρανσης με μετφορμίνη) βρίσκεται σε εξέλιξη [43].

Η ραπαμυκίνη αναστέλλει τη μετάφραση του RNA και τη σύνθεση πρωτεϊνών και προάγει την αυτοφαγία καταστέλλοντας τη δραστηριότητα του συμπλέγματος mTOR I και χρησιμοποιείται κλινικά για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων [44]. Παρατείνει τη μακροζωία σε ποντίκια και σε απλούστερους οργανισμούς ([45-51], και αναφέρθηκε ότι προλαμβάνει τον καρκίνο [52]. Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι μια στενά συγγενής ένωση βελτιώνει την ανταπόκριση των μεσήλικων σε ένα εμβόλιο κατά της γρίπης [ 53] Η επίδραση της ραπαμυκίνης στη γήρανση, με ιδιαίτερη προσοχή στο εύρος της υγείας, ελέγχεται σε συνεχείς μελέτες σε οικόσιτους σκύλους [54] και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου [55].

Ένας άλλος σχετικά νέος τομέας βιογεεροντολογικών μελετών ασχολείται με τον ρόλο των γηρασμένων κυττάρων. Η γήρανση των κυττάρων πιστευόταν από καιρό ότι αντιπροσωπεύει μια φυσική άμυνα κατά του καρκίνου αφαιρώντας τα κύτταρα από τον διαιρούμενο (μιτωτικό) πληθυσμό [56]. Ωστόσο, αργότερα έγινε αντιληπτό ότι η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων οδηγεί παραδόξως σε υποβάθμιση του περιβάλλοντος των ιστών, συμπεριλαμβανομένου ενός αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου [57]. Μελέτες των Kirkland, van Deursen, Campisi, Niedernhofer, Robbins και άλλων παρείχαν στοιχεία ότι φάρμακα ικανά να μειώσουν τη συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων μπορούν να παρατείνουν τη μακροζωία, να βελτιώσουν πολυάριθμες επιπτώσεις της γήρανσης και να αποτρέψουν ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία σε ποντίκια [{{3} }]. Ένας αριθμός κλινικών μελετών σχετικά με τις επιδράσεις αυτών των φαρμάκων (που ονομάζονται "αναλυτικά") σε διάφορες ανθρώπινες κοόρτες είναι σε εξέλιξη και τα αποτελέσματα που έχουν ληφθεί μέχρι σήμερα είναι ενθαρρυντικά [63-65].

Νέες μέθοδοι, νέες έννοιες και νέο λεξιλόγιο

Η ταχεία πρόοδος στους τομείς της μοριακής και κυτταρικής βιολογίας συνεχίζεται με διαρκώς επιταχυνόμενο ρυθμό και δημιουργεί νέες ευκαιρίες για τις μελέτες της γήρανσης. Οι προκύπτουσες αλλαγές στην έμφαση περιλαμβάνουν αυξανόμενο ενδιαφέρον για το RNA-Seq και το siRNA-seq (όπως αναφέρθηκε προηγουμένως σε αυτό το άρθρο) μαζί με μελέτες για τις κατάντη συνέπειες των αλλαγών στη γονιδιακή έκφραση που περιλαμβάνουν ανάλυση πρωτεϊνών, μεταβολιτών, λιπιδίων και δεικτών φλεγμονής. πρωτεομική, μετα-μπαρ-κόμικ, λιπιδομική κ.λπ.).

Μια άλλη σημαντική πρόσφατη εξέλιξη ήταν η απόδειξη ότι διάφορα μέτρα μεθυλίωσης του DNA συσχετίζονται με τη χρονολογική ηλικία με μεγάλη (συχνά εκπληκτική) ακρίβεια, παρέχοντας έτσι «ρολόγια γήρανσης». Φαίνεται ότι οι σχετικές με την ηλικία τροποποιήσεις του DNA και των ιστονών μπορεί να παρέχουν αναζήτησε βιοδείκτες γήρανσης.οφλαβονοειδέςΕίναι σημαντικό ότι υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η ηλικία που αξιολογείται από αυτά τα ρολόγια επηρεάζεται από παράγοντες που είναι γνωστό ή ύποπτο ότι επηρεάζουν το ρυθμό γήρανσης, όπως το άγχος, οι ασθένειες, οι παρεμβάσεις κατά της γήρανσης και οι μεταλλάξεις που παρατείνουν τη ζωή [66-70]. Αυτό δείχνει ότι τα γερασμένα ρολόγια μπορούν να παρέχουν μια ουσιαστική εκτίμηση της βιολογικής ηλικίας. Αυτό πιθανότατα θα αποδειχθεί πολύ χρήσιμο για τον έλεγχο πιθανών παρεμβάσεων κατά της γήρανσης και την πρόβλεψη του κινδύνου χρόνιας νόσου και θανάτου.

Εκτός από την εντυπωσιακή μεθοδολογική πρόοδο στις μελέτες της βιολογίας της γήρανσης, υπάρχουν επίσης σημαντικές εξελίξεις στην ερμηνεία των δεδομένων και εννοιολογικές επιπτώσεις της συσσωρευόμενης πληροφορίας. Έτσι, υπάρχει αυξανόμενη εκτίμηση ότι η γήρανση δεν μπορεί να εξηγηθεί με βάση μια ενιαία προσδιορίσιμη αιτία (όπως προτείνεται από τις διάφορες «θεωρίες της γήρανσης» που έχουν προταθεί όλα αυτά τα χρόνια), επειδή αντανακλά ένα πολύπλοκο δίκτυο αλληλεπιδράσεων μεταξύ διαφόρων μηχανισμών που λειτουργούν περισσότερο ή λιγότερο ταυτόχρονα. Μια δημοφιλής αναπαράσταση αυτής της εννοιολογικής προόδου είναι μια γραφική εικόνα ενός συνόλου χαρακτηριστικών ή πυλώνων της γήρανσης και των διασυνδέσεών τους [71,72]. Αν και η αυστηρή εξάρτηση σε αυτό το μοντέλο του μηχανισμού(ων) γήρανσης αμφισβητήθηκε πρόσφατα [73], σίγουρα δίνει μια πολύ χρήσιμη έμφαση στην πολυπλοκότητα των υποκείμενων φυσιολογικών αλληλεπιδράσεων και στις δυσκολίες στην αποκάλυψη των συγκεκριμένων στοιχείων του.

Ένας άλλος που συζητούσε λιγότερο συχνά τη δυσκολία στον εντοπισμό των μηχανισμών γήρανσης, αφορά τη διάκριση των μηχανισμών από τις επιπτώσεις της γήρανσης. Αυτό περιπλέκεται περαιτέρω από πολλές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία που αντιπροσωπεύουν επιδράσεις της γήρανσης (όπως η προοδευτική μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη ή η θερμογόνος δραστηριότητα του καφέ λιπώδους ιστού) που φαίνεται να σχετίζονται επίσης αιτιολογικά με τη διαδικασία γήρανσης [74-77].

Νέοι Μηχανισμοί και Προοπτικές Νεοεμφανιζόμενων Παρεμβάσεων

Οι νέοι, συχνά ανυποψίαστοι μηχανισμοί, οι ρυθμιστικοί βρόχοι και τα μέσα διασταύρωσης μεταξύ διαφορετικών ιστών που μπορούν να επηρεάσουν τη μακροζωία αναγνωρίζονται με εκπληκτική συχνότητα. Η σχετικά πρόσφατη εκτίμηση του ρόλου της γήρανσης των κυττάρων στη γήρανση του οργανισμού ακολουθούμενη από την αναγνώριση ενώσεων που εξαντλούν τα γηρασμένα κύτταρα αναφέρθηκε νωρίτερα σε αυτό το άρθρο.

Αξιοσημείωτη επέκταση της μακροζωίας σε ποντίκια στα οποία μια πειραματικά επαγόμενη αύξηση στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) προκάλεσε εμφανή αγγειακή αναζωογόνηση περιγράφηκε νωρίτερα αυτό το έτος [78]. Αυτά τα συναρπαστικά ευρήματα υποδεικνύουν την ύπαρξη ενός ακόμη μηχανισμού που εμπλέκεται στον έλεγχο της γήρανσης.

Μελέτες διαφόρων τάξεων μη κωδικοποιητικού RNA [79-84], φλεγμονώδους NLRP3 [85-89] και ηπατικής παραγωγής υδρόθειου [90-92]παρέχουν άλλα παραδείγματα σχετικά πρόσφατων εξελίξεων στην αναζήτηση για μηχανισμούς γήρανσης και αντιγηραντικές παρεμβάσεις. Αυξανόμενη έμφαση στη σημασία του γενετικού υποβάθρου των πειραματόζωων για τη δημιουργία δεδομένων που μπορούν να μεταφραστούν δυνητικά σε ανθρώπους και στις διαφορές φύλου στις αντιδράσεις σε παρεμβάσεις κατά της γήρανσης

Τα πλεονεκτήματα της χρήσης ενδογαμικών (που είναι γενετικά σχεδόν πανομοιότυπα) πειραματόζωα στη βιοϊατρική έρευνα περιλαμβάνουν πληθώρα πληροφοριών από προηγούμενες μελέτες, πολλαπλές εμπορικές πηγές, διαθεσιμότητα γενετικά τροποποιημένων ζώων με το ίδιο γενετικό υπόβαθρο και μια κάπως αμφισβητήσιμη προσδοκία μειωμένης μεταβλητότητας.sistancheΑυτό, σε συνδυασμό με την κατανοητή τάση χρήσης του ίδιου τύπου ζώων που έχουν χρησιμοποιηθεί σε δημοσιευμένες μελέτες, οδήγησε στη δημοτικότητα των ποντικών C57BL6 στην έρευνα για τη γήρανση. Ωστόσο, η αυξημένη έμφαση στη σημασία της «μεταφρασιμότητας» των δεδομένων της έρευνας σε ζώα σε ανθρώπινες εφαρμογές οδήγησε σε ενδιαφέρον για τη χρήση ζώων με γενετική αρχιτεκτονική που μοιάζουν με κανονικούς ανθρώπινους πληθυσμούς, μη συγγενείς και εξαιρετικά μεταβλητούς. Για να καλυφθεί αυτή η ανάγκη, ο Miller πρότεινε τη χρήση ζώων που προέρχονται από τη διασταύρωση τεσσάρων σχετικά γενετικά άσχετων συγγενών στελεχών, των ποντικών UMHET3. Συγκεκριμένα, τα ποντίκια UMHET3 χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στο Πρόγραμμα Δοκιμών Παρεμβάσεων (ITP) του Εθνικού Ινστιτούτου Γήρανσης. Αυτό το πρόγραμμα δοκιμάζει ενώσεις για τις οποίες υπάρχει υποψία αντιγηραντικής δράσης στη μακροζωία των ποντικών σε τρεις διαφορετικές τοποθεσίες (στο Μίσιγκαν, το Τέξας και τη Μασαχουσέτη) και αναφέρει τόσο θετικά όσο και αρνητικά ευρήματα στη βιβλιογραφία που έχει αξιολογηθεί από ομοτίμους [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Περιέργως, τα αποτελέσματα του ITP παρείχαν νέα στοιχεία για τον αντίκτυπο των τοπικών περιβαλλοντικών παραγόντων στα αποτελέσματα των μελετών μακροζωίας. Η μακροζωία των ποντικών UMHET3 δεν είναι πανομοιότυπη στις τρεις ερευνητικές τοποθεσίες, παρά τις εξαιρετικές προσπάθειες για τον έλεγχο της ομοιομορφίας της διατροφής, των συνθηκών στέγασης, της θερμοκρασίας περιβάλλοντος κ.λπ. [94]. Ένας άλλος τύπος γενετικά ετερογενών ποντικών (Diversity Outbred; DO) για μελέτες γήρανσης αναπτύχθηκε στο εργαστήριο Jackson στο Maine (https://www.jax.org/strain/009376). Τα ποντίκια Diversity Outbred αναπτύχθηκαν με τυχαία διασταυρούμενα ζευγαρώματα 160 ανασυνδυασμένων ομογενών γραμμών ποντικιών Collaborative Cross και η αποικία διατηρείται με συνεχή τυχαία ζευγαρώματα που αποφεύγουν τις διασταυρώσεις μεταξύ αδελφών. Αυτή η στρατηγική συντήρησης αποικίας διατηρεί την ευρύτερη δυνατή γενετική ποικιλότητα σε κάθε ποντίκι DO.πουριτανς βιταμίνη cΟι μητρικές σειρές DO, τα στελέχη Collaborative Cross, αναπτύχθηκαν με τη διασταύρωση οκτώ συγγενών στελεχών ποντικών, ακολουθούμενη από επακόλουθη αιμομιξία για την παραγωγή νέων και μοναδικών ανασυνδυασμένων αρχικών αμιγών γραμμών [95]. Λόγω της ανησυχίας ότι οι γυναικείοι αναπαραγωγικοί κύκλοι μπορεί να εισάγουν μια πρόσθετη πηγή ατομικής μεταβλητότητας, οι περισσότερες παλαιότερες μελέτες που δημοσιεύθηκαν σε αυτόν τον τομέα χρησιμοποίησαν μόνο άνδρες. Σύμφωνα με τις οδηγίες από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας και τις πολιτικές πολλών βιοϊατρικών περιοδικών, οι νεότερες εργασίες συχνά χρησιμοποιούν και τα δύο φύλα. Αυτό οδήγησε στην απόδειξη ότι τα αποτελέσματα που λαμβάνονται σε άνδρες και γυναίκες είναι σπάνια πανομοιότυπα και συχνά εντυπωσιακά διαφορετικά. Για παράδειγμα, μελέτες ITP εντόπισαν έναν αριθμό παρεμβάσεων που επεκτείνουν τη μακροζωία μόνο σε ένα φύλο (17aοιστραδιόλη και νορδιϋδρογουαιαρετικό οξύ) ή έχουν πολύ μεγαλύτερη επίδραση στις γυναίκες (ραπαμυκίνη) ή στους άνδρες (ασπιρίνη, ακαρβόζη και Protandim⑧)[96-98 ].

συμπεράσματα

Το επίκεντρο των μελετών για τη βιολογία της γήρανσης έχει σταδιακά μετατοπιστεί από την περιγραφή των πολλαπλών επιπτώσεων της γήρανσης στην αναζήτηση γενετικών και κυτταρικών μηχανισμών γήρανσης. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τον εντοπισμό πολλαπλών μεταλλάξεων και διαγραφών που επηρεάζουν τη γήρανση, πολυμορφισμούς μεμονωμένων νουκλεοτιδίων που παρακολουθούν τη μακροζωία και αρκετές κυτταρικές οδούς σηματοδότησης με αξιοσημείωτα διατηρημένο ρόλο στη γήρανση σε εξελικτικά πολύ μακρινούς οργανισμούς.

Μεγάλο μέρος της συνεχιζόμενης εργασίας κατευθύνεται στην εύρεση παρεμβάσεων που θα μπορούσαν να έχουν ευεργετικό αντίκτυπο στην ανθρώπινη γήρανση, με ιδιαίτερη έμφαση στην επέκταση της διάρκειας της υγείας. Υπάρχει μεγάλη ελπίδα ότι οι διατροφικές παρεμβάσεις, ο τρόπος ζωής και οι φαρμακολογικές αντιγηραντικές παρεμβάσεις θα αναδειχθούν ως βασικές μέθοδοι προληπτικής ιατρικής με δυνητικά τεράστιο αντίκτυπο στην ατομική ευημερία και τη δημόσια υγεία.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Stem Cell Reviews and Reports (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9