Νευροπροστατευτικές ιδιότητες της 4-Αμινοπυριδίνης

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP και Philipp Albrecht, MD

Αφηρημένη

Ως ανταγωνιστής των καναλιών καλίου (Kv) που καλύπτονται από τάση, η 4-αμινοπυριδίνη (4-AP) χρησιμοποιείται ως συμπτωματική θεραπεία σε αρκετές νευρολογικές διαταραχές. Η βελτίωση της οπτικής λειτουργίας και των κινητικών δεξιοτήτων και η ανακούφιση από την κόπωση σε ασθενείς με ΣΚΠ έχουν αποδοθεί στο 4-AP. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης (φαμπριδίνη) έχει εγκριθεί για τη συμπτωματική θεραπεία της αναπηρίας στη βάδιση στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα ευεργετικά αποτελέσματα εξηγήθηκαν από τον αποκλεισμό των αξονικών καναλιών Kv, ενισχύοντας έτσι την αγωγιμότητα κατά μήκος των απομυελινωμένων αξόνων. Ωστόσο, ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων υποδηλώνει ότι το 4-AP μπορεί να έχει πρόσθετες ιδιότητες πέρα ​​από τον συμπτωματικό τρόπο δράσης. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τα προκλινικά και κλινικά δεδομένα σχετικά με πιθανά νευροπροστατευτικά χαρακτηριστικά του 4-AP.

4-Αμινοπυριδίνη σε νευρολογικές ασθένειες

Οι αμινοπυριδίνες είναι μια ομάδα μονοαμινών και διαμινοπαραγώγων της πυριδίνης, τα οποία αναστέλλουν τα συνδεδεμένα με τάση διαύλους καλίου (Kv). Ειδικά, οι 2 αποκλειστές καναλιών καλίου ευρέως φάσματος 4-αμινοπυριδίνη (4-AP) και 3,4-αμινοπυριδίνη (3,4- DAP) έχουν χρησιμοποιηθεί ως ερευνητικές νέες ουσίες σε διάφορες νευρολογικές παθήσεις. Παρόλο που το 3,4-Το DAP είναι πιο ισχυρός ανταγωνιστής των καναλιών καλίου, 4-Το AP διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό πιο εύκολα1 και ήταν κλινικά ανώτερο σε ασθενείς με ΣΚΠ, ιδιαίτερα για τη βελτίωση της οπτικής λειτουργίας,2 κόπωση ,3 γνωστική ικανότητα,4 και ταχύτητα βάδισης.1 Επιπλέον, 4-Το AP έχει αναφερθεί ότι διευκολύνει τη νευρική αγωγιμότητα σε νευρολογικές ασθένειες εκτός της ΣΚΠ.5,6

Επιδράσεις του cistanche: Προστατέψτε τους νευρώνες

Σε υγιείς άξονες, τα κανάλια Kv1.1 και Kv1.2 συγκεντρώνονται κοντά στους κόμβους του Ranvier.7 Αυτά τα κανάλια εκτίθενται μετά την απομυελίνωση και μεταναστεύουν μέσω του απομυελινωμένου τμήματος. Ταυτόχρονα, η έκφραση αυτών των καναλιών αυξάνεται αρκετές φορές.8 Αυτή η εσφαλμένη ανακατανομή των καναλιών Kv βλάπτει τη μετάδοση των δυναμικών δράσης, οδηγώντας σε μόνιμη αναπηρία. 4-Το AP μπλοκάρει αυτά τα εκτεθειμένα κανάλια καλίου και ως εκ τούτου ενισχύει τη μεταγωγή σήματος.9,10Το κανάλι Kv1.3 ανακαλύφθηκε σε ανθρώπινα Τ-κύτταρα,11 βρέθηκε ότι εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε φλεγμονώδεις διηθήσεις στον εγκέφαλο ΣΚΠ,12 και είναι εκφράζεται σε μακροφάγα, μικρογλοία και Τ κύτταρα μνήμης τελεστών.13 Οι εκλεκτικοί και μη εκλεκτικοί αποκλειστές καναλιών Kv1.3 ενδέχεται να παρέχουν ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες αναστέλλοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την προφλεγμονώδη έκκριση κυτοκίνης.14 Μελέτες πριν από το 2009 απέτυχαν να καθιερώσουν το 4-AP ως συμπτωματική θεραπεία για τη σκλήρυνση κατά πλάκας επειδή τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα των ασθενών ήταν απρόβλεπτα, με υπερβολικές δόσεις να συνδέονται με τον κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων και μειωμένης συνείδησης. έχει στη συνέχεια εγκριθεί για τη συμπτωματική θεραπεία της αναπηρίας στο περπάτημα στην ΠΣ. Αν αναγνωρίζονται οι συμπτωματικές επιδράσεις, 4-Το AP μπορεί να έχει πρόσθετες προστατευτικές ιδιότητες.

Αξιολόγηση του 4-AP με χρήση μοντέλων In Vitro

In vitro, νευροπροστατευτικές επιδράσεις του 4-AP έχουν παρατηρηθεί σε πολλά μοντέλα. Όταν οι κινητικοί νευρώνες (MNs) διαφοροποιήθηκαν από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα ασθενών με αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση που φέρουν μεταλλάξεις του γονιδίου FUS και SOD1 εκτέθηκαν στο 4-AP, οι ανισορροπίες του ιοντικού καναλιού αποκαταστάθηκαν, τα επίπεδα νευρωνικής δραστηριότητας αυξήθηκαν, το ενδοπλασματικό δίκτυο Το στρες μειώθηκε και η ενεργοποίηση της κασπάσης μετριάστηκε. Τα μεταλλαγμένα MNs έδειξαν χαμηλότερα ρεύματα νατρίου και αναλογίες Na συν/Κ συν, που μπορεί τουλάχιστον εν μέρει να είναι ο λόγος για την υπερδιέγερσή τους. Αυτό αντιστράφηκε μετά από 4-θεραπεία AP, η οποία οδήγησε σε μειωμένα ρεύματα καλίου και αποκαταστάθηκαν τα πρότυπα αυθόρμητης δραστηριότητας και η συναπτική είσοδος στα MNs.24 4-Η θεραπεία με AP μείωσε την απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών από ανθρώπινα μικρογλοία που προκλήθηκαν με αμυλοειδές- βήτα και προστατευμένοι καλλιεργημένοι νευρώνες ιππόκαμπου αρουραίου λουσμένοι σε υπερκείμενα από μικρογλοία που υποβλήθηκαν σε αγωγή με βήτα με αμυλοειδές.25 Ένα 4-παράγωγο AP σύμφωνα με αναφορές μείωσε τη συσσώρευση συνουκλεΐνης, την οξείδωση, τη φλεγμονή και την ενεργοποίηση της Rho κινάσης σε ένα in vitro μοντέλο της νόσου του Parkinson.26 Άλλες in vitro μελέτες ανέφεραν ότι το 4-AP αύξησε τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης που δεσμεύει το στοιχείο απόκρισης cAMP που προστατεύεται από το κυτταρικό στρες από το γλουταμικό, το NMDA και το 3-νιτροπροπιονικό οξύ που ασκείται σε νεογνικούς παρεγκεφαλιδικούς νευρώνες αρουραίου. Το γλουταμινικό οδηγεί σε μειωμένη βιωσιμότητα και σε κύτταρα που έχουν προετοιμαστεί με 4-AP αλλά χωρίς σημαντική ενεργοποίηση της κασπάσης-3. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι το 4-AP είναι κυρίως αποτελεσματικό έναντι της νεκρωτικής διεγερτοτοξικότητας.27 Επίσης αποδείχθηκε ότι προστατεύει τις πρωτογενείς καλλιέργειες νευρώνων από στέρηση οξυγόνου-γλυκόζης ή τοξικότητα ουαμπαϊνης/DL-3- -βενζυλοξυασπαρτικού οξέος.28

νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα του Cistanche

Προκλινικές In Vivo Μελέτες στο 4-AP

Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τις προστατευτικές επιδράσεις του 4-AP σε διάφορα μοντέλα ασθενειών (πίνακας 1). Σε μοντέλα σύνθλιψης νεύρων της περιφερικής νευρικής βλάβης, η προφυλακτική και η πρώιμη θεραπεία με 4-AP προκάλεσε ανάκτηση της ταχύτητας αγωγιμότητας των νεύρων, προώθησε την επαναμυελίνωση και αύξησε την αξονική περιοχή. Οι τελευταίες παρατηρήσεις εξηγήθηκαν από αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα που εμφανίζονται μετά από ηλεκτρική διέγερση, για παράδειγμα, αυξήσεις στα επίπεδα νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από νευρωνικό εγκέφαλο.29 Σε ένα μοντέλο της νόσου Alzheimer, ένεση αμυλοειδούς-βήτα στον ιππόκαμπο του Sprague Dawley αρουραίοι προκάλεσαν νευρωνική βλάβη και αυξημένη μικρογλοιακή ενεργοποίηση. Η ημερήσια χορήγηση 1 mg/kg 4-AP βρέθηκε ότι καταστέλλει τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και παρέχει νευροπροστασία. Αυτό αποδόθηκε στην ικανότητα του AP να μπλοκάρει το μη αδρανοποιητικό προς τα έξω διορθωτικό K συν ρεύμα στην ενεργοποιημένη μικρογλοία και να μειώνει την κυτταρική παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών.25 Έρευνες χρησιμοποιώντας ένα in vivo μοντέλο νευροτοξικότητας στον ιππόκαμπο που προκαλείται από καϊνάτη αποκάλυψαν ισχυρές νευροπροστατευτικές επιδράσεις του { {11}}ΑΡ που θα μπορούσε να καταργηθεί από τον μη ανταγωνιστικό ανταγωνιστή υποδοχέα NMDA MK-801 και τον ανταγωνιστή αδενοσίνης Α1 8-κυκλοπεντυλθεοφυλλίνη. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι οι υποδοχείς NMDA είναι σχετικοί για την 4-προστασία με τη μεσολάβηση AP σε αυτό το μοντέλο.30Σε ένα ζωικό μοντέλο αυτοάνοσης νευροπάθειας σε αρουραίους Lewis, 4-Το AP βελτίωσε την κλινική βαρύτητα και τα παθολογικά ηλεκτροφυσιολογικά ευρήματα. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι η αξονική προστασία παρέχεται με τον αποκλεισμό των εσωτερικών ρευμάτων που προκαλούνται από νάτριο στην πρώιμη φάση, επειδή τα υψηλά δυναμικά της μεμβράνης στην οξεία φάση της φλεγμονής μπορεί να είναι νευροτοξικά. Στη χρόνια φάση, η νευρική αγωγιμότητα βελτιώθηκε δυνητικά αναστέλλοντας το προκαλούμενο από κάλιο προς τα έξω ρεύματα.1

Στην πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ), ένα μοντέλο ανοσοδιαμεσολαβούμενης φλεγμονής του ΚΝΣ που αναπαράγει τα βασικά χαρακτηριστικά της ΣΚΠ, ο αποκλεισμός καναλιών Kv έχει αναφερθεί ότι αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, πιθανώς με αποκλεισμό διαύλων της υποοικογένειας Kv1.3 και εξασθενημένη απομυελίνωση νευραξόνων και εκφυλισμός δρώντας στο κανάλι K.3.1 στην αστρογλοία, επάγοντας πιθανώς το σήμα BDNF. εδώδιμος ιχθύς του βορρά. Σε EAE που προκαλείται από πρωτεολιπίδια σε ποντικούς SJL,4-η θεραπεία με ΑΡ βελτίωσε σημαντικά τις ψηφιακές βαθμολογίες που επιβεβαιώθηκαν παθολογικά. Η έκφραση της όξινης πρωτεΐνης της ινιδιακής γλοίας παρατηρήθηκε ότι ρυθμίζεται προς τα κάτω σε ποντίκια που έλαβαν 4-AP-θεραπεία και η ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και η πόλωση Th1/17 μετριάστηκαν. Ωστόσο, στο χρόνιο μοντέλο EAE που επάγεται από πεπτίδιο γλυκοπρωτεΐνης μυελίνης (MOG) σε ποντίκια C57BL/6, το4-AP δεν άλλαξε την πορεία της ΕΑΕ.5 Μια άλλη μελέτη διερεύνησε επίσης τις επιδράσεις του {{19} }AP σε ένα μοντέλο MOG-EAE σε ποντίκια C57BL/6 και ανέφεραν συμπτωματικές αλλά όχι τροποποιητικές επιπτώσεις της νόσου. Ούτε μια προφυλακτική ούτε θεραπευτική 4-θεραπεία AP μείωσε τη σοβαρότητα της ψηφιακής πορείας EAE, ενώ τα ζώα που έλαβαν 4-AP έδειξαν βελτιωμένη κινητικότητα που αξιολογήθηκε με ανάλυση αποτυπώματος και ροταρόντ. Η απομυελίνωση του νωτιαίου μυελού, η νευρωνική βλάβη και η απεικόνιση MRI των αλλαγών στον όγκο του εγκεφάλου δεν άλλαξαν. Ο πολλαπλασιασμός, η παραγωγή IL17 ή IFN-y των CD4* Τ-κυττάρων δεν επηρεάστηκαν επίσης.3

Πιο πρόσφατα, δείξαμε ότι εκτός από τις συμπτωματικές του επιδράσεις στην ενίσχυση της νευρικής αγωγιμότητας, το 4-AP μπορεί να αποτρέψει τον νευροεκφυλισμό του αμφιβληστροειδούς κατά τη διάρκεια πειραματικής οπτικής νευρίτιδας (EAEON) που προκαλείται από MOG πεπτίδια σε ποντικούς C5BL6.'Χρησιμοποιώντας in vivo οπτική τομογραφία συνοχής( OCT) απεικόνισης, έλεγχος οπτικής λειτουργίας και ιστολογική αξιολόγηση, παρατηρήσαμε μείωση της έκτασης του εκφυλισμού των εσωτερικών στιβάδων του αμφιβληστροειδούς σε μοντέλα EAEON, τόσο για προφυλακτική όσο και για θεραπευτική 4-χορήγηση AP. Σε αυτό το μοντέλο, το 4-AP ενίσχυσε τα αποτελέσματα της ανοσοτροποποιητικής θεραπείας με τη φινγκολιμόδη διαμορφωτή του υποδοχέα σφιγγοσίνης-1-φωσφορικού, προτείνοντας ανεξάρτητους τρόπους δράσης. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι αυτό το αποτέλεσμα δεν περιορίζεται μόνο στη φινγκολιμόδη και ισχύει για το 4-AP σε συνδυασμό με άλλα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα για την ΠΣ. Στη μελέτη μας, η ιστολογία του οπτικού νεύρου αποκάλυψε ότι σε αντίθεση με τη φινγκολιμόδη,4-Το AP δεν είχε σημαντική επίδραση στην ενεργοποίηση των μικρογλοίων ή/και στη διήθηση λεμφοκυττάρων ή μακροφάγων, υποδηλώνοντας ότι τα προστατευτικά αποτελέσματα δεν σχετίζονταν με έναν αντιφλεγμονώδη τρόπο της δράσης. Σύμφωνα με αυτό, 4-Η θεραπεία με AP δεν παρενέβη στην επαγωγή ΕΑΕ, η οποία επικυρώθηκε με μια δοκιμασία επαναδιέγερσης Τ-κυττάρων. Επιπλέον, παρατηρήσαμε σημαντική προστασία από τον νευροεκφυλισμό του αμφιβληστροειδούς υπό 4-θεραπεία AP επίσης στο μη φλεγμονώδες μοντέλο συντριβής οπτικού νεύρου, ενώ, εδώ, η φινγκολιμόδη δεν είχε καμία επίδραση. Είναι ενδιαφέρον ότι η in vitro, 4-θεραπεία με AP απέτυχε να προστατεύσει άμεσα τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς. Αυτή η επίδραση συσχετίστηκε με αυξημένη εισροή ασβεστίου και πυρηνική μετατόπιση του πυρηνικού παράγοντα των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων (NFAT). Έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι το 4-AP ρυθμίζει την ομοιόσταση του ασβεστίου αυξάνοντας τα επίπεδα τριφωσφορικής ινοσιτόλης και έτσι προκαλεί την απελευθέρωση ασβεστίου από τις ενδοκυτταρικές αποθήκες ασβεστίου. Ωστόσο, πρόσθετες μελέτες σχετικά με το 4-AP σε απομυελινωτικά μοντέλα, για παράδειγμα, μοντέλα θεραπείας με χαλαζία ή διαγονιδιακά μοντέλα ποντικών με επαγώγιμη αφαίρεση ολιγοδενδροκυττάρων μπορεί να είναι χρήσιμες για την επιβεβαίωση αυτών των καταστάσεων. Οι υπάρχουσες μελέτες σε ζωικά μοντέλα απομυελίνωσης επικεντρώνονται κυρίως στην ικανότητα του 4-AP να αποκαθιστά το δυναμικό δράσης, αλλά δεν έχουν περαιτέρω έρευνες για τα ολιγοδενδρογλοιακά κύτταρα (εικόνα).

Είναι σημαντικό να αναφέρουμε ότι οι δόσεις που απαιτούνται για την επίτευξη αυτών των αποτελεσμάτων in vitro είναι περίπου 100-1,000υψηλότερες από τη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στους ασθενείς. Επομένως, πρόσθετοι ή άλλοι μηχανισμοί μπορεί να είναι σχετικοί για τις παρατηρήσεις που γίνονται in vivo και in vitro. Αυτά περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε μια μειωμένη διάχυση ενέργειας των απομυελινωμένων αξόνων λόγω της παρεμπόδισης της διαρροής καλίου και των ισχυρότερων προστατευτικών και επανορθωτικών ικανοτήτων στον εγκέφαλο που έμμεσα προκύπτουν από αυξημένη κινητικότητα και μεγαλύτερη άσκηση.

Επιπλέον, οι ανοσοτροποποιητικοί μηχανισμοί του 4-AP δεν μπορούν να αποκλειστούν, ειδικά επειδή η μειωμένη ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και η πόλωση Th1/17 έχουν αποδειχθεί σε EAE που προκαλείται από PLP σε ποντικούς SJL.3 Επιπλέον, προκλινικές μελέτες άλλων μοντέλων ασθενειών βρέθηκαν εξασθενημένη ενεργοποίηση και μειωμένη απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών από μικρογλοία. Αυτά τα αμφιλεγόμενα αποτελέσματα υπογραμμίζουν τους διαφορετικούς παθολογικούς μηχανισμούς των διαφορετικών ζωικών μοντέλων, όπου τα ανοσοκύτταρα είναι περισσότερο ή λιγότερο ευαίσθητα σε στρατηγικές θεραπείας. Οι αποκλίσεις μεταξύ των αποτελεσμάτων μας και των προηγούμενων αναφορών για μόνο συμπτωματικές επιδράσεις σε EAE που προκαλείται από πεπτίδια MOG σε ποντίκια C57BL6» μπορεί τουλάχιστον εν μέρει να εξηγηθούν από (1) διαφορές στη δοσολογία επειδή άλλοι χρησιμοποιούσαν δόσεις 100 ug και 600 ug/ποντίκι/ημέρα, λαμβάνοντας υπόψη ότι χορηγήσαμε 250 ug/ποντίκι/ημέρα, (2) διάρκεια θεραπείας (40,60 και 90 ημέρες από τους Göbel et al,* Moriguchi et al,3 και Dietrich et al, "αντίστοιχα)· και (3)ποσότητα MOG που χρησιμοποιήθηκε για ανοσοποίηση επειδή χρησιμοποιήσαμε 200 ug MOG ανά ποντίκι, ενώ άλλοι χρησιμοποιήσαμε μόνο 100 ug MOG ανά ποντίκι. Πρόσφατη έρευνα επικεντρώνεται στον ρόλο της μικροχλωρίδας του εντέρου στην επίδραση της επαγωγής και της σοβαρότητας της ΕΑΕ αλλάζοντας την ισορροπία των τελεστών και των ρυθμιστικών Τ και Β κυττάρων. Το μικροβίωμα των τρωκτικών μπορεί να διαφέρει μεταξύ των ζωικών εγκαταστάσεων με αποτέλεσμα διαφορές στη σοβαρότητα της ΕΑΕ, την πορεία και πιθανώς ακόμη και την ανταπόκριση στα θεραπευτικά. Συνολικά, αυτοί οι παράγοντες θα μπορούσαν να εξηγήσουν την ετερογένεια στα αποτελέσματα της μελέτης.

νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα του Cistanche

Κλινική προσέγγιση για το 4-AP σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας

Αρκετές κλινικές δοκιμές από τη δεκαετία του 1980 έχουν ήδη υποδείξει τα ευεργετικά αποτελέσματα του 4-AP σε άτομα με ΣΚΠ. Μεταξύ άλλων, εντόπισαν βελτίωση στις κινητικές40-2 και στις οπτικές λειτουργίες-44 και στην κόπωση.5-7 Ωστόσο, οι περιορισμοί της μελέτης, η απουσία ομοιογενούς σχεδιασμού μελέτης και ο μικρός αριθμός ασθενών απαγόρευσαν την έγκριση του {{ 5}}AP από τις τακτικές αρχές και οδηγούν σε χρήση εκτός ετικέτας για περισσότερες από 3 δεκαετίες.4 Από την άλλη πλευρά, ορισμένες από αυτές τις μελέτες διευκόλυναν την ανάπτυξη του σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης (SR-4-AP ή φαμπριδίνη) επειδή βρήκαν ότι τα επίπεδα πλάσματος της αρχικής ένωσης άμεσης αποδέσμευσης ήταν ασυνεπή και απρόβλεπτα. Η πρώτη κλινική μελέτη με το SR{11}}AP πραγματοποιήθηκε το 1997 από τους Schwid et al.,49 καταδεικνύοντας σημαντική βελτίωση της ταχύτητας βάδισης και μια τάση προς τη βελτίωση της μυϊκής δύναμης.

Το σύστημα τεχνολογίας εκτεταμένης αποδέσμευσης αναπτύχθηκε από την Elan Pharmaceuticals. Χρησιμοποίησε ένα λεγόμενο σύστημα απορρόφησης φαρμάκων μήτρας, αποτελούμενο από μια ιδιόκτητη μήτρα πολυμερούς που ελέγχει την απελευθέρωση με διάχυση και τη διάβρωση από τα γαστρεντερικά ένζυμα. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα χαμηλότερα μέγιστα επίπεδα φαρμάκου στο πλάσμα και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης.1 Αρχικά, το SR-4-AP δοκιμάστηκε σε 4 δοκιμές. Το 2007, οι Goodman et al.1 πραγματοποίησαν αυξήσεις 5 mg κυμαινόμενη δόση από 10 έως 40 mg δύο φορές την ημέρα με 36 ασθενείς με ΣΚΠ. Στο Τεστ βάδισης με χρονομέτρηση 25 ποδιών (T25FW), δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλλαγή, ενώ μια εκ των υστέρων ανάλυση που μετατρέπει τα δεδομένα σε ταχύτητα βαδίσματος (ft/s) απέκτησε σημασία. Επιπλέον, παρατηρήθηκε βελτίωση στην αυτοαναφερόμενη κόπωση. Σε μια δοκιμή σύγκρισης δόσεων το 2008 (τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο), οι Goodman et al.2 στρατολόγησαν 206 ασθενείς, που έλαβαν εικονικό φάρμακο ή δόσεις των 10,15 ή 20 mg δύο φορές την ημέρα. Και πάλι, η post hoc ανάλυση που συγκρίνει τη βελτίωση στην ταχύτητα βάδισης βρήκε σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα για όλες τις ομάδες θεραπείας μεμονωμένα και για όλους τους ασθενείς που έλαβαν SR-4-AP συγκεντρωτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ισχύς του Muse βελτιώθηκε για τις ομάδες που έλαβαν 10-mg και 15-mg, αλλά όχι για τις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με 20 mg σε σύγκριση με τα άτομα με εικονικό φάρμακο. Στις 2 επόμενες κλινικές δοκιμές φάσης Ⅲ (21-εβδομαδιαία διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη δοκιμή, 301 ασθενείς και 14-εβδομάδα διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, 239 ασθενείς) με 10 mg δύο φορές την ημέρα, Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε μια ομάδα που ανταποκρίθηκε και μια ομάδα που δεν ανταποκρίθηκε, που ορίστηκε από σταθερή βελτίωση στο T25FW. Και στις δύο μελέτες, η αύξηση στην ταχύτητα βάδισης ήταν σημαντική σε σύγκριση με την ομάδα που δεν ανταποκρίθηκε ή το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, υπήρξε βελτίωση στη βαθμολογία 12-Item MS Walking Scale(MSWS-12) για τους ανταποκριθέντες.2122

Σε μια ανοιχτή δοκιμή επέκτασης αυτών των μελετών, αποδείχθηκε ότι η κλινική βελτίωση χάθηκε μετά τη διακοπή του φαρμάκου, αλλά επέστρεψε 2 εβδομάδες μετά την επανέναρξη της θεραπείας με SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, το σκεύασμα δισκίου του SR{ {3}}Το AP έλαβε πλήρη έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων τον Ιανουάριο του 2010 για τη βελτίωση της βάδισης σε ασθενείς με ΣΚΠ, αλλά μόνο υπό όρους άδεια κυκλοφορίας το 2011 από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Με βάση τις δοκιμές που αναφέρθηκαν, η έγκριση υπόκειται στη διάταξη για την παροχή περισσότερων μακροπρόθεσμων δεδομένων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Επομένως, ξεκίνησε μια διερευνητική μελέτη φάσης ΙΙ (MOBILE) και μια επιβεβαιωτική μελέτη φάσης Ι (ENHANCE).

Στην διερευνητική μελέτη MOBLE με 132 συμμετέχοντες, βρέθηκε βελτίωση της Παγκόσμιας Εντύπωσης Αλλαγής του Ασθενούς (PGIC), του MSWS-12 και της ταχύτητας Timed Up and Go (TUG)23 Για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του Πραγματοποιήθηκε SR-4-AP, η επιβεβαιωτική μελέτη ENHANCE (10 mg δύο φορές την ημέρα σε 646 ασθενείς με ΣΚΠ). Εκτός από τις βελτιώσεις που αναφέρθηκαν στη δοκιμή MOBILE, οι συγγραφείς βρήκαν σημαντική βελτίωση των ασθενών που έλαβαν SR-4-AP στην 29-Item Impact Scale MS.5 Στη συνέχεια, ο EMA χορήγησε άνευ όρων έγκριση του SR{ {11}}AP για τη θεραπεία ασθενών με ΣΚΠ με αναπηρία στο περπάτημα. Η μελέτη παρατήρησης της φάσης ENABLE με 901 ασθενείς έδειξε ότι η θεραπεία με SR-4-AP είναι ωφέλιμη για ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας μέσω της αυτο-αντίληψης της σωματικής λειτουργίας και της ψυχολογικής υγείας σε πραγματικό περιβάλλον2 (πίνακας 2).

Με βάση τα πολλά υποσχόμενα προκλινικά δεδομένα για την προστασία από τον νευροεκφυλισμό του αμφιβληστροειδούς που περιγράφονται παραπάνω, η ομάδα μας πραγματοποίησε μια αναδρομική, πολυκεντρική μελέτη OCT για να συγκρίνει διαχρονικά τον νευροεκφυλισμό του αμφιβληστροειδούς μεταξύ 52 ασθενών σε συνεχή 4-θεραπεία με AP και 51 ελέγχους που ταιριάστηκαν για όλες τις σχετικές συμμεταβλητές χρησιμοποιώντας έναν προκαθορισμένο αλγόριθμο αντιστοίχισης. Σύμφωνα με τα πειραματικά δεδομένα, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με 4-AP, ο εκφυλισμός της στιβάδας των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς της ωχράς κηλίδας μειώθηκε σε διάστημα 2 ετών. Ωστόσο, αυτά τα ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε ανεξάρτητες και ιδανικά προοπτικές μελέτες κοόρτης, ειδικά επειδή το μέγεθος του αποτελέσματος ήταν χαμηλό και τα ποσοστά της περιτριχιλοειδής στιβάδας νευρικής ίνας του αμφιβληστροειδούς και της λέπτυνσης του κυττάρου της ωχράς κηλίδας/της εσωτερικής πλεγματοειδούς στιβάδας δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων. . Αυτές οι αποκλίσεις μιας προστατευτικής επίδρασης του 4AP μόνο στο mRNFL, αλλά ούτε στο pRNFL ούτε στο McGill, δεν εξηγούνται εύκολα. Είναι σημαντικό να αναφέρουμε ότι επειδή το 4AP έχει άδεια μόνο για τη βελτίωση της αναπηρίας στο περπάτημα σε ασθενείς με EDSS 3.5-5, τα ποσοστά αλλαγής που αναλύθηκαν διερευνήθηκαν σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου και χωρίς οξεία οπτική νευρίτιδα. Σε ένα τέτοιο περιβάλλον, συμβαίνουν μόνο πολύ λεπτές αλλαγές στον αμφιβληστροειδή και θα απαιτούνται μεγάλες κοόρτες για την ανίχνευση των αποτελεσμάτων της θεραπείας. Επομένως, η αναδρομική μελέτη σε ασθενείς σίγουρα δεν είχε επαρκή ισχύ για να ανιχνεύσει αξιόπιστα τα προστατευτικά αποτελέσματα της θεραπείας και δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι μόνο ένα από τα αποτελέσματα βγήκε θετικό. Πιθανώς, το mRNFL ήταν το πιο ευαίσθητο στρώμα για την ανίχνευση των αποτελεσμάτων της θεραπείας.5"

Συνοπτικά, ένας αυξανόμενος αριθμός in vivo στοιχείων υποδηλώνει ότι το 4-AP, εκτός από τις γνωστές συμπτωματικές του επιδράσεις, με την πρόληψη του νευροεκφυλισμού μπορεί να τροποποιήσει την πορεία της νόσου του EAEON και πιθανώς ακόμη και των ασθενών με ΣΚΠ. Προκαταρκτικά in vitro στοιχεία συνεπάγονται τη συμμετοχή των κυτταρικών επιπέδων ασβεστίου και της οδού NFAT, αλλά απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για την αποσαφήνιση των ακριβών μοριακών μηχανισμών που υποκρύπτουν τη νευροπροστατευτική δράση του 4-AP στη φλεγμονώδη απομυελίνωση που προκαλείται από το ανοσοποιητικό. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση στις στρατηγικές θεραπείας της ΣΚΠ εάν επιβεβαιωθούν σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή.

επίδραση του Cistanche

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Αποκατάσταση της αξονικής λειτουργίας με 4-αμινοπυριδίνη: κλινική αποτελεσματικότητα στη σκλήρυνση κατά πλάκας και όχι μόνο. φάρμακα ΚΝΣ 2018; 32:637-651.

2. Horton L, Conger Α, Conger D, et al. Επίδραση της 4-αμινοπυριδίνης στην όραση σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας με οπτική νευροπάθεια. Neurology 2013; 80:1862-1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. Η επίδραση της Fampridine-SR στη γνωστική κόπωση σε μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή διασταυρούμενη δοκιμή σε ασθενείς με ΣΚΠ. Mult Scler Relat Disord 2017; 11:4–9.

4. Brother SD, Filli L, Geissler O, et al. Θετικές επιδράσεις της φαμπριδίνης στη γνωστική λειτουργία, την κόπωση και την κατάθλιψη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας άνω των 2 ετών. J Neurol 2018; 265:1016–1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ, et al. Προκλινική δοκιμή της 4-αμινοπυριδίνης σε ασθενείς με χρόνια βλάβη του νωτιαίου μυελού. Paraplegia 1993; 31:216-224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Ζ, et αϊ. Η ναλφαμπριδίνη βελτιώνει την αισθητηριοκινητική λειτουργία σε αρουραίους με χρόνια ελλείμματα μετά από απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Stroke 2013;44: 1942–1950.

7. Trimmer JS, Rhodes KJ. Εντοπισμός διαύλων ιόντων με πύλη τάσης στον εγκέφαλο των θηλαστικών. Annu Rev Physiol 2004; 66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Μελέτες σχέσης δομής-δραστηριότητας τεσσάρων νέων αναστολέων καναλιών {{4}αμινοπυριδίνης Κ( συν ). Sci Rep 2020; 10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. Οι επιδράσεις των ιόντων 4-αμινοπυριδίνης και τετρααιθυλαμμωνίου σε φυσιολογικές και απομυελινωμένες νευρικές ίνες θηλαστικών. J Physiol 1981; 313:301-315.

10. Huynh W, Pickering Η, Howells J, et αϊ. Επίδραση της φαμπριδίνης στη διεγερσιμότητα των νευραξόνων στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Clin Neurophysiol 2016; 127:2636-2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. Κανάλια K plus με πύλη τάσης σε ανθρώπινα Τ λεμφοκύτταρα: ρόλος στη μιτογένεση; Nature 1984; 307:465-468.

12. Rus Η, Pardo CA, Hu L, et αϊ. Το κανάλι καλίου Kv1.3 που περικλείεται από την τάση εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε φλεγμονώδεις διηθήσεις στον εγκέφαλο πολλαπλής σκλήρυνσης. Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J, et al. Το κανάλι Kv1.3 ως βασικός θεραπευτικός στόχος για νευροφλεγμονώδεις ασθένειες: τελευταία λέξη της τεχνολογίας και όχι μόνο. Front Neurosci 2019; 13:1393.

14. Wulffff Η, Calabresi ΡΑ, Allie R, et αϊ. Το κατοχυρωμένο με τάση Kv1.3 K( plus ) κανάλι σε Τ κύτταρα μνήμης τελεστή ως νέος στόχος για την MS. J Clin Invest 2003; 111:1703–1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-τοξικότητα αμινοπυριδίνης με ακούσια υπερδοσολογία σε τέσσερις ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Neurology 2008; 71: 1833-1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Μια ασυνήθιστη περίπτωση τοξικότητας από 4-αμινοπυριδίνη. J Emerg Med 2006;30:175–177.

17. Schwam E. Σοβαρή τυχαία υπερδοσολογία 4-αμινοπυριδίνης λόγω σφάλματος φαρμακείου σύνθεσης. J Emerg Med 2011; 41:51–54.

18. Etemadifar Μ, Saboori Μ, Chitsaz Α, et al. Η επίδραση της φαμπριδίνης στον κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Mult Scler Relat Disord 2020;43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR στη σκλήρυνση κατά πλάκας: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοσομετρική μελέτη. Mult Scler 2007; 13:357–368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. Δοκιμή σύγκρισης δόσεων φαμπριδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Neurology 2008; 71:1134-1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et αϊ. Φαμπριδίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης από του στόματος στη σκλήρυνση κατά πλάκας: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη δοκιμή. Lancet 2009; 373: 732-738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. Μια δοκιμή φάσης 3 της από του στόματος ναλφαμπριδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Ann Neurol 2010; 68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C, et αϊ. Φαμπριδίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης και περπάτημα και ισορροπία σε σκλήρυνση κατά πλάκας: τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη MOBILE δοκιμή. Mult Scler 2016; 22:212–221.

24. Naujock Μ, Stanslowsky Ν, Buflfler S, et αϊ. 4-Η δραστηριότητα που προκαλείται από την αμινοπυριδίνη διασώζει τους υποδιεγερμένους κινητικούς νευρώνες από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα που προέρχονται από ασθενείς με αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση. Stem Cells 2016; 34:1563-1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. Επιδράσεις ευρέος φάσματος της 4-αμινοπυριδίνης για τη ρύθμιση της επαγόμενης από βήτα αμυλοειδούς1-42- κυτταρικής σηματοδότησης και λειτουργικών αποκρίσεων στην ανθρώπινη μικρογλοία. J Neurosci 2006, 26:11652–11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z, et al. Σχεδιασμός, σύνθεση, αξιολόγηση ανοσοκυτταροχημείας και διερεύνηση μοριακής σύνδεσης αρκετών 4-παραγώγων αμινοπυριδίνης ως πιθανών νευροπροστατευτικών παραγόντων για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Bioorg Chem 2017; 73:63-75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. Η προετοιμασία με 4-αμινοπυριδίνη προστατεύει τους νευρώνες των κοκκίων της παρεγκεφαλίδας από την διεγερτική τοξικότητα. Brain Res 2009; 1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Failure and rescue of preconditioning-induced neuroprotection in σοβαρές προσβολές που μοιάζουν με εγκεφαλικό επεισόδιο. Neurophar mycology 2016; 105:533-542.

29. Tseng KC, Li Η, Clark Α, et αϊ. 4-Η αμινοπυριδίνη προάγει τη λειτουργική αποκατάσταση και επαναμυελίνωση σε οξεία περιφερική νευρική βλάβη. EMBO Mol Med 2016; 8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. Η in vivo θεραπεία με τον αναστολέα καναλιών K plus 4-αμινοπυριδίνη προστατεύει από τον επαγόμενο από το καϊνικό θάνατο νευρωνικών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων NMDA σε ποντικό ιππόκαμπος. Neuropharmacology 2005; 48:810-821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Η αμινοπυριδίνη βελτιώνει την πειραματική αυτοάνοση νευρίτιδα σε αρουραίους Lewis. J Neuroimmunol 2017; 305:72-74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. Προσδιορισμός μιας νέας κατηγορίας αναστολέων του διαύλου καλίου με πύλη τάσης, Kv1.3, με ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες. Biochemistry 2002; 41:7781-7794.

33. Varga Ζ, Company Τ, Papp F, et al. Έκφραση καναλιού καλίου σε ανθρώπινα CD4 συν ρυθμιστικά και φυσιολογικά Τ κύτταρα από υγιή άτομα και ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Immunol Let 2009; 124:95-101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Καταστολή της φλεγμονώδους απομυελίνωσης και του εκφυλισμού του άξονα μέσω αναστολής των καναλιών Kv3. Front Mol Neurosci 2017; 10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Η αμινοπυριδίνη βελτιώνει την υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα σε ποντικούς SJL/J. J Neuroimmunol 2018; 323:131-135.

36. Gobel Κ, Wedell JH, Herrmann ΑΜ, et αϊ. 4-Η αμινοπυριδίνη βελτιώνει την κινητικότητα αλλά όχι την πορεία της νόσου σε ένα ζωικό μοντέλο σκλήρυνσης κατά πλάκας. Exp Neurol 2013; 248: 62–71.

37. Dietrich Μ, Koska V, Hecker C, et al. Προστατευτικές επιδράσεις της 4-αμινοπυριδίνης σε πειραματική οπτική νευρίτιδα και σκλήρυνση κατά πλάκας. Brain 2020; 143:1127–1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Κινητοποίηση ασβεστίου από ενδοκυττάρια αποθέματα, ενίσχυση μεταβατικών παραγόντων ασβεστίου που προκαλούνται από νευροδιαβιβαστές και χωρητική είσοδος ασβεστίου από 4-αμινοπυριδίνη. J Neurosci 2001; 21:3135-3143.

39. van Diemen ΗΑ, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Αμινοπυριδίνη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας: δοσολογία και επίπεδο ορού που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Clin Neuropharmacol 1993, 16:195-204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. Η από του στόματος χορήγηση 4-αμινοπυριδίνης βελτιώνει τα κλινικά σημεία στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Ann Neurol 1990, 27:186–192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Η αμινοπυριδίνη βελτιώνει τα κλινικά σημεία στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Ann Neurol 1987, 21:71–77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Αμινοπυριδίνη στη σκλήρυνση κατά πλάκας: παρατεταμένη χορήγηση. Neurology 1991;41: 1344-1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. Επιδράσεις της 4-αμινοπυριδίνης σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. J Neurol Sci 1983; 60:353-362.

44. van Diemen ΗΑ, Polman CH, van Dongen ΤΜ, et αϊ. Οι επιδράσεις της 4-αμινοπυριδίνης στα κλινικά σημεία στη σκλήρυνση κατά πλάκας: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλή-τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη. Ann Neurol 1992; 32:123-130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-αμινοπυριδίνη στη θεραπεία ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας. Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Arch Neurol 1994, 51:292-296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Κόπωση στη σκλήρυνση κατά πλάκας: πολυδιάστατη αξιολόγηση και ανταπόκριση στη συμπτωματική θεραπεία. Mult Scler 2004, 10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. Κόπωση στην προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας: αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης, διπλής-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενης δοκιμής από του στόματος4-αμινοπυριδίνης. Mult Scler 2001; 7:354–358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-αμινοπυριδίνη: νέα ζωή για ένα παλιό φάρμακο. Ann Neurol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Ποσοτική αξιολόγηση της 4-αμινοπυριδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης για συμπτωματική θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Neurology 1997, 48:817-821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, et al. Μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νταλφαμπριδίνης για δυσλειτουργία βάδισης σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας: αποτελέσματα ανοιχτών επεκτάσεων δύο κλινικών δοκιμών Φάσης 3. Mult Scler 2015; 21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen Τ, Feys Ρ, et αϊ. Αξιολόγηση κλινικά σημαντικών βελτιώσεων στην αυτοαναφερόμενη ικανότητα βάδισης σε συμμετέχοντες με σκλήρυνση κατά πλάκας: αποτελέσματα από την τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, φάση ΙΙΙ δοκιμή ENHANCE της φαμπριδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης. Φάρμακα ΚΝΣ 2019; 33:61-79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et αϊ. Βελτιωμένη επίδραση της σκλήρυνσης κατά πλάκας στην υγεία που αναφέρθηκε από τον ασθενή: η μελέτη ENABLE της PR-φαμπριδίνης. Mult Scler 2016; 22: 944–954.

53. Noble Μ, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Η αμινοπυριδίνη ως μεμονωμένος παράγοντας διάγνωσης και θεραπείας για σοβαρή νευρική συντριβή. Mil Med 2019; 184 (suppl 1): 379–385.