Νευροπροστατευτική και ανοσοτροποποιητική δράση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος υπό νευροφλεγμονή Μέρος 2

Οι νευροδιαβιβαστές Ν-ακυλίου και τα λιποαμινοξέα αντιπροσωπεύουν ένα ξεχωριστό σύμπλεγμα εντός του ενδοκανναβινοειδούς, το οποίο έχει τη δυνατότητα για την ταυτοποίηση νέων στόχων υποδοχέων σε αυτό το σύστημα.

Οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου είναι ένας τύπος νευροδιαβιβαστή που συντίθεται από γλουταμικό και ακετυλικό συνένζυμο Α. Είναι ευρέως κατανεμημένοι στον εγκέφαλο και εμπλέκονται σε μια ποικιλία φυσιολογικών και παθολογικών διεργασιών, όπως η γνωστική λειτουργία, η προσοχή, η αναστολή κ.λπ. Τα τελευταία χρόνια, περισσότερα και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου σχετίζονται στενά με τη μνήμη.

Πρώτον, οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της μνήμης. Συμμετέχει στη συναπτική μετάδοση μεταξύ των νευρώνων και ρυθμίζει τη διεγερσιμότητα και την αναστολή των νευρώνων, παίζοντας σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό, την αποθήκευση και την ανάκτηση της μνήμης. Μελέτες έχουν βρει ότι το επίπεδο των νευροδιαβιβαστών ακυλίου συσχετίζεται θετικά με τη μνήμη και όταν το επίπεδό της αυξάνεται, βελτιώνεται και η μνήμη.

Δεύτερον, οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου σχετίζονται στενά με τη γνωστική λειτουργία. Σε γνωστικές εργασίες, οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου ρυθμίζουν τη διεγερσιμότητα και την αναστολή των νευρώνων ρυθμίζοντας τα κανάλια ιόντων ασβεστίου στην προσυναπτική μεμβράνη και τη μετάδοση ιόντων ασβεστίου στη μετασυναπτική μεμβράνη, επηρεάζοντας έτσι την απόδοση της γνωστικής λειτουργίας. Μελέτες έχουν δείξει ότι όταν το επίπεδο των νευροδιαβιβαστών ακυλίου μειώνεται, μειώνεται και η γνωστική λειτουργία.

Επιπλέον, οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου σχετίζονται επίσης με τη συναισθηματική ρύθμιση. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου μπορούν να επηρεάσουν τις συναισθηματικές καταστάσεις και τη συναισθηματική ρύθμιση ρυθμίζοντας τα επίπεδα νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη, η σεροτονίνη και η νορεπινεφρίνη. Όταν το επίπεδο των νευροδιαβιβαστών ακυλίου αυξάνεται, η συναισθηματική σταθερότητα θα αυξηθεί επίσης.

Εν ολίγοις, οι νευροδιαβιβαστές ακυλίου σχετίζονται στενά με τη μνήμη, τη γνωστική λειτουργία και τη συναισθηματική ρύθμιση. Μπορούμε να αυξήσουμε το επίπεδο των νευροδιαβιβαστών ακυλίου μέσω σωστής διατροφής, άσκησης και ανάπαυσης, προωθώντας έτσι τη βελτίωση της μνήμης και της γνωστικής λειτουργίας και διατηρώντας τη συναισθηματική σταθερότητα και μια χαρούμενη ψυχική κατάσταση. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ τώρα βελτιώνοντας τη λειτουργία του εγκεφάλου

Μεταξύ αυτών των ενώσεων, οι Ν-ακυλδοπαμίνες είναι αγωνιστές CB1 και TRPV1, ενώ οι Ν-ακυλσεροτονίνες είναι ανταγωνιστές TRPV1 και το Ν-αραχιδονοϋλ- -αμινοβουτυρικό οξύ (NAGABA) ενεργοποιεί τον υποδοχέα GPR92. Η απελευθέρωση των ελεύθερων νευροδιαβιβαστών μετά την αποδόμηση των νευροδιαβιβαστών Ν-ακυλίου καθιστά τη δράση τους πιο περίπλοκη.

3.3. Συμμετοχή του Ενδοκανναβινοειδούς Συστήματος στην Απόκριση στη Νευροπαθολογία

Τα ενδοκανναβινοειδή και τα σχετικά ΝΑΕ παράγονται κατόπιν ζήτησης και διαδραματίζουν κρίσιμο ρυθμιστικό ρόλο στις μεταβολικές διεργασίες, τη συμπεριφορά και την ανοσία. Υπό υγιείς συνθήκες, αυτοί οι λιπιδικοί μεσολαβητές είναι πιο άφθονοι στον εγκέφαλο και μετά βίας βρίσκονται στην κυκλοφορία και στους περιφερικούς ιστούς [55].

Κατά τη διάρκεια διαφόρων παθολογικών καταστάσεων του ΚΝΣ, τα προφίλ των eCBs και των ομοειδών τους υφίστανται σημαντικές αλλαγές, οι οποίες σχετίζονται με τη ρύθμιση της φλεγμονής, την αναλγητική και νευροπροστατευτική δράση αυτών των ενώσεων (συνοψίζονται στον Πίνακα 2).

Εικόνα 3. Μονοπάτι σηματοδότησης και αντιφλεγμονώδεις δράσεις των NAE. Το αραχιδονοϋλαιθανολαμίδιο (AEA) σηματοδοτεί μέσω των υποδοχέων κανναβινοειδών CB1/2, του μη κανναβινοειδούς υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη G (GPR)55, του καναλιού δυναμικού υποδοχέα υποοικογένειας V 1 (TRPV1) και του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) και .

Η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη (PEA) έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την υδρολάση αμιδίου λιπαρού οξέος (FAAH) και σηματοδοτεί μέσω GPR55, TRPV1 και PPAR-, ενώ η δέσμευση CB1/2 εξακολουθεί να είναι αμφιλεγόμενη.

Η ελαιολαιθανολαμίδη (OEA) ενεργοποιεί τα TRPV1 και PPAR-, ενώ η στεαροϋλαιθανολαμίδη (SEA) αναστέλλει την FAAH και ενεργοποιεί την PPAR-. Η λινολευαιθανολαμίδη (LEA) αποδείχθηκε ότι ενεργοποιεί τα TRPV1, GPR119 και ότι αναστέλλει την FAAH, ενώ η σηματοδότηση εικοσιδυαεξαενοϋλαιθανολαμίδης (DHEA) περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του GPR110.

4. Νευροτοξικότητα που προκαλείται από υποδοχείς γλουταμικού

4.1. Το γλουταμικό ως κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στα θηλαστικά και πιθανή νευροτοξίνη

Η ενεργοποίηση των μετασυναπτικών υποδοχέων νευροδιαβιβαστών και η εισροή Ca2+ στο μετασυναπτικό τερματικό διεγείρουν τη σύνθεση eCBs και σχετικών ενώσεων. Αυτή η εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα παραγωγή eCBs είναι απαραίτητη για τη λεπτή ρύθμιση της νευροδιαβίβασης.

Στον εγκέφαλο των θηλαστικών, το γλουταμινικό είναι ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής που εμπλέκεται στη μάθηση και στο σχηματισμό μνήμης. Η γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση μεσολαβεί στη συναπτική πλαστικότητα, όπου οι ιοντοτροπικοί και μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού (mGluRs) παίζουν πρωταρχικό ρόλο.

Μεταξύ των απελευθερώσεων ποσοτικών νευροδιαβιβαστών, το επίπεδο του γλουταμικού στη συναπτική σχισμή εκτιμάται ότι είναι<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

Η εξάρτηση αυτού του συστήματος μεταφοράς από διαβαθμίσεις Na+ και K+ κατά μήκος της πλασματικής μεμβράνης το καθιστά εξαιρετικά ευάλωτο στην εξάντληση του ATP με επακόλουθη αναστολή της πρόσληψης γλουταμικού ή αντιστροφή των μεταφορέων [67].

Ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της απομάκρυνσης γλουταμικού από τη συναπτική σχισμή είναι ο μεταφραστικός έλεγχος των EAATs ή η μετα-μεταφραστική τροποποίηση των μορίων μεταφορέα, η οποία επηρεάζει το επίπεδο των ενεργών μεταφορέων. Το γλουταμινικό συσσωρεύεται περαιτέρω στα συναπτικά κυστίδια VGLUTs μεταφορέων γλουταμινικού κύστεου με τη χρήση της βαθμίδωσης ΔµΗ+.

Λαμβάνοντας υπόψη την υψηλή ενεργειακά εξαρτώμενη διαμερισματοποίηση του γλουταμικού και της βαθμίδωσής του κατά μήκος του συναπτικού μπουτονίου, δηλαδή, από τα συναπτικά κυστίδια (~200 mM [68]) έως τη συναπτική σχισμή (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

Οι παθοφυσιολογικές συνθήκες που διέπουν τη μακροχρόνια αύξηση του γλουταμικού στη συναπτική σχισμή και το εξωσυναπτικό γλουταμικό αποτελούν τραυματικό εγκεφαλικό τραύμα, ισχαιμία και άλλες αιτίες υποξίας, εγκεφαλικού και οξειδωτικού στρες οδηγούν στη μετάβαση σημαντικών μερών των EAAT στην αντίστροφη κατάσταση όταν το γλουταμικό είναι απελευθερώνεται από το κυτταρόπλασμα στον εξωκυτταρικό χώρο. Η νευροτοξικότητα που προκαλείται από γλουταμικό προέρχεται από την υπερδιέγερση των ιοντοτροπικών υποδοχέων γλουταμικού, κυρίως των υποδοχέων N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) και της μαζικής ροής Ca2+ στο μετασυναπτικό τερματικό.

Οι υψηλές εξωκυτταρικές συγκεντρώσεις γλουταμικού οδηγούν σε παρατεταμένη συν-ενεργοποίηση συναπτικών και εξωσυναπτικών (εντοπισμένων σε μη συναπτικές θέσεις) υποδοχέων NMDA, νευροτοξικότητα που προκαλείται από γλουταμικό [70] και εμπλέκονται στην παθογένεση της νόσου του Alzheimer, της αμυοτροφικής πλάγιας σκλήρυνσης (ALS) και τη νόσο του Huntington. Λόγω της διαπερατότητας του Ca2+ και της υψηλής συγγένειας για το γλουταμικό, οι υποδοχείς NMDA είναι μεταξύ των πρωταρχικών μοριακών στόχων που εμπλέκονται στην παθογένεση της διεγερτικής τοξικότητας.

Στο δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης, το ρεύμα μέσω των καναλιών των υποδοχέων NMDA αποκλείεται σχεδόν πλήρως από το Mg2+ εμποδίζοντας την αγωγιμότητα μεταξύ των ερεθισμάτων. Κατά την απελευθέρωση ποσοτικού νευροδιαβιβαστή, πληρούνται δύο προϋποθέσεις για εισροή Ca2+ μέσω των υποδοχέων NMDA:* οι συγκεντρώσεις γλουταμικού αυξάνονται γρήγορα και ** η αποπόλωση των συναπτικών μεμβρανών αφαιρεί το μπλοκ Mg2+ από τα κανάλια του υποδοχέα NMDA.

Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις (1–10 μΜ) του ανταγωνιστή του υποδοχέα NMDA μεμαντίνης, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ, μπλοκάρουν κατά προτίμηση τα εξωσυναπτικά και όχι τα συναπτικά ρεύματα μέσω των υποδοχέων NMDA στον ίδιο νευρώνα [71].

Ο τρόπος δράσης της μεμαντίνης επιτρέπει την αποτελεσματική πρόληψη της υπερβολικής διέγερσης του εξωσυναπτικού υποδοχέα NMDA, με πολύ μικρότερη επίδραση στη συναπτική δραστηριότητα που προκαλείται από τον υποδοχέα NMDA όταν το γλουταμικό είναι αυξημένο μόνο για χιλιοστά του δευτερολέπτου [72].

Κάτω από την έντονη άνοδο των επιπέδων ενδοκυττάριου Ca2+, η απελευθέρωση φυσαλιδώδους γλουταμικού είναι ένας άλλος παράγοντας που συμβάλλει στην αυξημένη εξωκυτταρική συγκέντρωση γλουταμικού και στην διεγερτική τοξική βλάβη.

Σε αρουραίους και ποντικούς, ισχαιμικές καταστάσεις, ακολουθούμενες από απελευθέρωση αξονικής φυσαλιδώδους γλουταμικού στον περιαξονικό χώρο κάτω από το περίβλημα της μυελίνης, πυροδοτούν την ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA που περιέχουν μυελινικόGluN2C/D [73], οι οποίοι είναι γενικά εξωσυναπτικοί [74].

4.2. Η διεγερτική τοξικότητα ως προϋπόθεση και συνέπεια της νευροφλεγμονής και του νευροεκφυλισμού

Λόγω της ικανότητας του Ca2+ να ενεργοποιεί μια σειρά ενζύμων, η διεγερτοτοξικότητα που προκαλείται από υποδοχείς γλουταμικού προκαλεί νεκρωτικό και αποπτωτικό νευρωνικό θάνατο. Η μαζική εισροή Ca2+υπερφορτώνει τα ενδοκυτταρικά ρυθμιστικά συστήματα για αυτό το ιόν, προκαλεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και ενεργοποίηση μιας σειράς πρωτεασών, συμπεριλαμβανομένων των κασπασών και της καλπαΐνης, οδηγώντας σε αυτή την επακόλουθη αποικοδόμηση των συστατικών του νευρωνικού κυτταροσκελετού και την απελευθέρωση αποπτωτικής Ένα παράδειγμα της ενεργού συμμετοχής του ECS στη μεσολάβηση της κυτταρικής επικοινωνίας είναι η λειτουργική σύζευξη μικρογλοίας και συνάψεων κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής συναπτικής δραστηριότητας καθώς και διεγερτικής τοξικότητας.

Όπως προτάθηκε προηγουμένως, τα μικρογλοία είναι μια κρίσιμη πηγή εκ νέου παραγόμενων ΑΕΑ και 2-AG υπό βασικές συνθήκες και κατά τη διάρκεια της νευροφλεγμονής [75-77]. Ωστόσο, η εφαρμογή υψηλού γλουταμικού προκαλεί σημαντική 2-υπερπαραγωγή AG σε νευρώνες [76,78].

Υπό αυτές τις συνθήκες, η νευρωνική παραγωγή του ΑΕΑ αυξάνεται μόνο ελαφρώς, ενώ η παραγωγή δύο υποτιθέμενων ενδοκανναβινοειδών, του ομογάμα-λινολενυλαιθανολαμίδης και της δοκοζατετραενυλαιθανολαμίδης παραμένει αμετάβλητη [76].

Η επαγόμενη από το LPS συστηματική φλεγμονή σε ποντίκια συνοδεύεται από αύξηση των επιπέδων βασικού γλουταμικού στον προμετωπιαίο φλοιό [47]. Το αυξημένο γλουταμικό μπορεί να προέρχεται τόσο από τη μείωση της πρόσληψης που σχετίζεται με τη φλεγμονή, όσο και από την απελευθέρωση γλουταμινικού από νευρωνικά και μη νευρωνικά (από αστροκύτταρα και μικρογλοία). Η ροή γλουταμικού ευνοεί τη χωρική συνεργασία μεταξύ των δενδριτικών άκρων και των διακλαδισμένων μικρογλοιακών κυττάρων και επάγει την επέκταση της μικρογλοιακής διαδικασίας προς τους νευρώνες (Εικόνα 4).

2-Το AG επάγει χημειοκίνηση (τυχαία κίνηση αυξημένη από χημικό ερέθισμα) και χημειοταξία (κατευθυνόμενη κυτταρική μετανάστευση κατά μήκος μιας χημικής βαθμίδας) στα μικρογλοιακά κύτταρα [76,79].

Σύμφωνα με αυτό, τα ενεργοποιημένα μικρογλοία εκφράζουν υποδοχείς CB2 στην πρόσθια άκρη των κινητών προεξοχών τους [76]. Η επαγόμενη από το αραχιδονυλκυκλοπροπυλαμίδιο (ACPA) μετανάστευση μικρογλοίας BV-2 θα μπορούσε να αποκλειστεί από τον εξαιρετικά εκλεκτικό ανταγωνιστή CB2 SR145528 [80]. Ομοίως, οι μεταναστευτικές αποκρίσεις προς το 2-AG και το συνθετικό κανναβινοειδές CP 55.940 αναστέλλονται από τον ανταγωνισμό του υποδοχέα CB2 [76,79].

Υποθέστε ότι τα eCB που απελευθερώνονται σε θέσεις συναπτικής δραστηριότητας (ή τραυματισμού) μπορεί να λειτουργήσουν ως χημειοελκυστικά για τη στρατολόγηση μικρογλοίας με τρόπο εξαρτώμενο από το CB2-, προς τα σημεία νευροφλεγμονώδους βλάβης. Επιπλέον, σε οργανοτυπικές καλλιέργειες σε φέτες ιππόκαμπου, το 2-AG μεσολάβησε στη νευροπροστασία έναντι της διεγερτικής τοξικότητας που προκαλείται από NMDA δρώντας ρητά στον μη φυσιολογικό ευαίσθητο στην κανναβιδιόλη (ABN-CBD) υποδοχέα, υποτιθέμενο GPR18, σε μικρογλοιακά κύτταρα [81].

Τα κανναβινοειδή που παράγονται στη γλουταμινεργική σύναψη υπό διεγερτοτοξικές συνθήκες προσελκύουν τα μικρογλοιακά κύτταρα κοντά στα αγκάθια. Με την υιοθέτηση ενός προφλεγμονώδους φαινοτύπου ή φαινοτύπου υπέρ της επιβίωσης, η μικρογλοία καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τη μοίρα των τραυματισμένων κυττάρων και της σπονδυλικής στήλης. Η σηματοδότηση eCB μειώνει την προσυναπτική απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή, υποστηρίζει τον κύκλο γλουταμίνης-γλουταμίνης και εξισορροπεί τη μετάδοση γλουταμικού/GABAergic.

AMPA, -αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-υποδοχέας ισοξαζολοπροπιονικού οξέος. BDNF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο. CB, υποδοχέας κανναβινοειδών. EAATs, διεγερτικοί μεταφορείς αμινοξέων. eCBs, ενδοκανναβινοειδή. ER, ενδοπλασματικό δίκτυο; GDNF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από νευρογλοιακή κυτταρική γραμμή. Gln, γλουταμίνη; Glu, γλουταμικό οξύ; IFN, ιντερφερόνη-γάμα; IL, ιντερλευκίνη; mGluRs, μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού. NGF, παράγοντας ανάπτυξης νεύρων; NMDA, υποδοχέας Ν-μεθυλ-ϋ-ασπαρτικού; ΟΧΙ, μονοξείδιο του αζώτου; PGD2, προσταγλανδίνη D2; QUIN, κινολινικό οξύ· Εικόνα 4.

Η ανάπτυξη συναπτικής δυσλειτουργίας και η εμπλοκή του ECS σε νευροπροστατευτικές αποκρίσεις. Τα ενδοκανναβινοειδή που παράγονται στη γλουταμινεργική σύναψη υπό διεγερτοτοξικές συνθήκες προσελκύουν τα μικρογλοιακά κύτταρα κοντά στα αγκάθια.

Με την υιοθέτηση ενός προφλεγμονώδους φαινοτύπου ή φαινοτύπου υπέρ της επιβίωσης, η μικρογλοία καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τη μοίρα των τραυματισμένων κυττάρων και της σπονδυλικής στήλης. Η σηματοδότηση eCB μειώνει την απελευθέρωση προσυναπτικού νευροδιαβιβαστή, υποστηρίζει τον κύκλο γλουταμικού-γλουταμινικού και εξισορροπεί τη μετάδοση γλουταμικού/GABAergic.

AMPA, -αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-υποδοχέας ισοξαζολοπροπιονικού οξέος. BDNF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο. CB, υποδοχέας κανναβινοειδών. EAATs, διεγερτικοί μεταφορείς αμινοξέων, eCBs, ενδοκανναβινοειδή. ER, ενδοπλασματικό δίκτυο; GDNF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από νευρογλοιακή κυτταρική γραμμή. Gln, γλουταμίνη;Glu, γλουταμικό οξύ; IFN, ιντερφερόνη-γάμα; IL, ιντερλευκίνη; mGluRs, μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού. NGF, παράγοντας ανάπτυξης νεύρου; NMDA, υποδοχέας Ν-μεθυλ-ϋ-ασπαρτικού; ΟΧΙ, μονοξείδιο του αζώτου; PGD2, προσταγλανδίνη D2; QUIN, κινολινικό οξύ; ROS, δραστικά είδη οξυγόνου. TGF, μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-βήτα. TNF, παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα. VGCC, κανάλια ασβεστίου με πύλη τάσης.

Υπάρχει μια εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα τροποποίηση των επαφών μικρογλοίας-σύναψης in vivo. Ο ισχαιμικός εγκέφαλος χαρακτηρίζεται από τον αξιοσημείωτα παρατεταμένο χρόνο επαφής μεταξύ των μικρογλοιακών διεργασιών και των συναπτικών δομών και την περιτύλιξη των μικρογλοιακών διεργασιών γύρω από τη σύναψη, ακολουθούμενη από την εξαφάνιση των προσυναπτικών μπουτονών [82].

Ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους η μικρογλοία εξαλείφει την προσυναπτική βουτονία και τους νευράξονες, μια διαδικασία που περιγράφεται στο ανοσοποιητικό σύστημα ως ένας μη αποπτωτικός μηχανισμός για τη σύλληψη των συστατικών της μεμβράνης που διαφέρει από τη φαγοκυττάρωση και περιλαμβάνει την κατάποση και την κάθαρση κυτταρικών δομών μεγαλύτερες από 1 μm [84].

Σε ένα μοντέλο ποντικού φλοιώδους σκλήρυνσης κατά πλάκας, η in vivo απεικόνιση έδειξε ότι η φλεγμονή του φλοιού διαταράσσει τη δραστηριότητα του κυκλώματος, η οποία συμπίπτει με μια ευρεία, αλλά αναστρέψιμη, απώλεια των δενδριτικών σπονδύλων. Υπό αυτές τις συνθήκες, οι σπονδυλικές στήλες που εμφανίζουν τοπικές συσσωρεύσεις ασβεστίου εξαλείφονται μέσω εισβολής μακροφάγων ή μικρογλοίων που ενεργοποιούνται από μόνιμους οργανισμούς [85].

Η οξεία ενεργοποίηση μικρογλοίας συνοδεύεται από την απελευθέρωση γλουταμικού, κινολινικού οξέος, προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1 , TNF- , IL-2, IL-6), χημειοκινών-μακροφάγων φλεγμονωδών πρωτεϊνών-1 (MIP-1 ) και μονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη-1 (MCP-1), και ελεύθερο αραχιδονικό οξύ.

Το κινολινικό οξύ που παράγεται αποκλειστικά σε ενεργοποιημένα μικρογλοία και μακροφάγα, είναι αγωνιστής του υποδοχέα NMDA και μεσολαβεί στην διεγερτική τοξικότητα κατά την ανοσοαπόκριση.

Συμβάλλοντας στην αποσταθεροποίηση του κυτταροσκελετού στα αστροκύτταρα και στα ενδοθηλιακά κύτταρα, το κινολινικό οξύ μειώνει την ακεραιότητα της νευροαγγειακής μονάδας και αυξάνει την εισροή αδιαπέραστου κινολινικού οξέος BBB από την περιφέρεια [86].

Τα παραγόμενα διεγερτοτοξικά μόρια και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες εντείνουν τη δημιουργία ελεύθερων ριζών και την υπεροξείδωση των λιπιδίων, που προκαλούν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και επιδεινώνουν περαιτέρω την διεγερτική τοξικότητα.

Τα μικρογλοία καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό τη μοίρα των κατεστραμμένων συναπτικών επαφών και κυττάρων και προάγουν την επίλυση της νευροφλεγμονής και της αναγέννησης απελευθερώνοντας νευροτροφικό παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο και κυτοκίνες με διπλό (προ- και αντιφλεγμονώδες) δυναμικό, όπως TGF- και IL{4 }}.

5. Ο ρόλος της ανάδρομης ενδοκανναβινοειδούς σηματοδότησης στον συντονισμό της συναπτικής ισχύος

5.1. Συναπτική Πλαστικότητα σε Γλουταμινεργικές Συνάψεις

Όταν τα επίπεδα γλουταμικού φθάνουν σε μια ορισμένη συγκέντρωση στη συναπτική σχισμή, δεσμεύεται στους υποδοχείς AMPA και προκαλεί εισροή Na+, η οποία καταγράφεται ως διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά (EPSP) ορισμένων πλατών.

Λόγω της παρουσίας της υπομονάδας GluR2, η πλειονότητα των υποδοχέων AMPA στο ΚΝΣ είναι αδιαπέραστοι από Ca2+ [87] και η μετασυναπτική εισροή Ca2+ που προκαλείται από το γλουταμικό μεσολαβείται κυρίως από υποδοχείς NMDA. Η εισροή Ca{4}} μέσω των καναλιών υποδοχέα NMDA ενεργοποιεί μια σειρά κινασών, κυρίως Ca{5}}/εξαρτώμενη από την καλμοδουλίνη πρωτεϊνική κινάση II (CaMKII) [88,89], η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί τις Rho GTPases, Cdc42, και RhoA [90].

Αυτό αναδιοργανώνει τη μετασυναπτική πυκνότητα μέσω * αναδιαμόρφωσης του κυτταροσκελετού της ακτίνης και παροδικής (~5 λεπτά) μεγέθυνσης της σπονδυλικής στήλης (Εικόνα 5)·** ενισχυμένης διακίνησης υποδοχέων AMPA σε μετασυναπτικές θέσεις ως αποτέλεσμα της ανακατανομής τους από ανακύκλωση ενδοσώματος σε η πλασματική μεμβράνη [91,92] και *** αυξημένη αγωγιμότητα ενός καναλιού των υποδοχέων AMPA ως αποτέλεσμα της άμεσης φωσφορυλίωσης [93].

Η συναπτική στρατολόγηση υποδοχέων διαπερατών AMPA από Ca{{0} μέσω CaMKI προτείνεται επίσης να συμβάλει σε μονοπάτια σηματοδότησης που οδηγούν τη διεύρυνση της σπονδυλικής στήλης μέσω πολυμερισμού ακτίνης [94].

Έτσι, μετά από επαναλαμβανόμενους κύκλους ενεργοποίησης, το πλάτος του προκληθέντος EPSC αυξάνεται, δηλαδή ενισχύεται (μακροχρόνια ενίσχυση, LTP). Αυτή η επίδραση είναι τυπική διεγερτική νευροδιαβίβαση και παραμένει στις συνάψεις ανάλογα με τον τρόπο διέγερσης. Αντίθετα, η μακροχρόνια κατάθλιψη (LTD) είναι μια μακροχρόνια πτώση στην αποτελεσματικότητα της συναπτικής μετάδοσης ως αποτέλεσμα της μείωσης της πυκνότητας των μετασυναπτικών υποδοχέων και/ή της προσυναπτικής απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. Ενώ για την ανάπτυξη της LTP, η ενεργοποίηση ορισμένων πρωτεϊνικών κινασών είναι απαραίτητη, η επαγωγή της LTD εξαρτάται από τη δράση της πρωτεϊνικής φωσφατάσης και την αποφωσφορυλίωση του στόχου.

Η παρατεταμένη διέγερση 1 Hz οδηγεί σε αύξηση Ca2+ και ενεργοποίηση εξαρτώμενης από την καλμοδουλίνη της καλσινευρίνης (πρωτεϊνική φωσφατάση 2B, PP2B) [95], η οποία μέσω των πρωτεϊνικών φωσφατάσης σερίνης/θρεονίνης PP1 ή PP2A, έχει ως αποτέλεσμα την αποφωσφορυλίωση των υποδοχέων [9AMPA] , μείωση της αγωγιμότητας των καναλιών τους και διακοπή της ανακύκλωσής τους [97].

Η αποφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης δέσμευσης στοιχείων απόκρισης cAMP μεταγραφικού παράγοντα (CREB) στην περιοχή του ιππόκαμπου CA1 in vivo προτείνεται να είναι ένας από τους μηχανισμούς μέσω των οποίων αυτές οι πρωτεϊνικές φωσφατάσες συμβάλλουν στην παρατεταμένη διατήρηση της LTD [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com