Μεθυλξανθίνες και νευροεκφυλιστικές ασθένειες: Ενημέρωση Μέρος 1

Περίληψη:

Οι μεθυλξανθίνες (MTX) είναι παράγωγα ξανθίνης που προέρχονται από πουρίνες. Ενώ οι φυσικές μεθυλξανθίνες όπως η καφεΐνη, η θεοφυλλίνη ή η θεοβρωμίνη καταναλώνονται ευρέως στα τρόφιμα, αρκετές συνθετικές αλλά και μη συνθετικές μεθυλξανθίνες χρησιμοποιούνται ως φαρμακευτικά προϊόντα, ιδίως για τη θεραπεία των στενώσεων των αεραγωγών. Εκτός από τις καθιερωμένες βρογχοπροστατευτικές επιδράσεις, οι μεθυλξανθίνες είναι επίσης γνωστό ότι έχουν αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες, μεσολαβούν σε αλλαγές στη λιπιδομεόσταση και έχουν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα.

Καθώς η γήρανση του πληθυσμού εντείνεται, όλο και περισσότεροι άνθρωποι αρχίζουν να δίνουν προσοχή στο πώς να προστατεύσουν την υγεία τους. Μεταξύ αυτών, τα αντιοξειδωτικά έχουν αποδειχθεί ότι είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για να βοηθήσουν τους ανθρώπους να επιβραδύνουν τη διαδικασία γήρανσης και να βελτιώσουν τη μνήμη.

Τα αντιοξειδωτικά αναφέρονται σε ουσίες που μπορούν να αντισταθούν στην οξείδωση των ελεύθερων ριζών στο σώμα. Οι ελεύθερες ρίζες είναι πολύ ενεργά χημικά μόρια που παράγονται από το μεταβολισμό στο σώμα ή από εξωτερικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Όταν οι ελεύθερες ρίζες συσσωρεύονται σε κάποιο βαθμό, θα επιτεθούν στα κύτταρα του σώματος και θα προκαλέσουν βλάβη στην άμυνα του οργανισμού, η οποία είναι επίσης μία από τις κύριες αιτίες γήρανσης του ανθρώπου. Τα αντιοξειδωτικά μπορούν να εξουδετερώσουν και να αφαιρέσουν τις ελεύθερες ρίζες, επιβραδύνοντας έτσι τον βαθμό της κυτταρικής βλάβης.

Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιοξειδωτικά μπορούν επίσης να βελτιώσουν τη μνήμη των ανθρώπων. Η μνήμη είναι η ικανότητα του εγκεφάλου να επεξεργάζεται και να αποθηκεύει πληροφορίες. Με την ηλικία και τις αλλαγές στη φυσική κατάσταση, η μνήμη σταδιακά θα μειωθεί. Ωστόσο, μια ποικιλία αντιοξειδωτικών όπως η βιταμίνη C, η βιταμίνη Ε, τα φλαβονοειδή κ.λπ. έχει αποδειχθεί ότι προστατεύουν και βελτιώνουν τη λειτουργία του εγκεφάλου. Αυτές οι ουσίες μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη και ανάπτυξη των εγκεφαλικών κυττάρων, να μειώσουν τον βαθμό βλάβης στα εγκεφαλικά κύτταρα και να ενισχύσουν τη σύνδεση μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων. Επιπλέον, τα αντιοξειδωτικά μπορούν να βοηθήσουν στη διατήρηση της ακεραιότητας των νευρωνικών κυτταρικών μεμβρανών, βελτιώνοντας έτσι τη σκέψη και τις γνωστικές ικανότητες.

Εν ολίγοις, τα αντιοξειδωτικά είναι ένας τρόπος για να ωφελήσει την ανθρώπινη υγεία και τη μνήμη. Μέσω της σωστής διατροφής και των αλλαγών στον τρόπο ζωής, μπορούμε να προσλάβουμε περισσότερα αντιοξειδωτικά, ενισχύοντας έτσι την άμυνα του οργανισμού και διατηρώντας μια εξαιρετική κατάσταση υγείας και μνήμης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Οι γνωστοί μοριακοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν τον ανταγωνισμό των υποδοχέων αδενοσίνης, την αναστολή της φωσφοδιεστεράσης, τις επιδράσεις στο χολινεργικό σύστημα, τη σηματοδότηση Wnt, την ενεργοποίηση της αποακετυλάσης ιστόνης και τη γονιδιακή ρύθμιση.

Επηρεάζοντας διάφορες οδούς που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες μέσω διαφορετικών πλειοτροπικών μηχανισμών και λόγω των μέτριων παρενεργειών της, η πρόσληψη μεθυλξανθινών έχει προταθεί ως μια ενδιαφέρουσα προσέγγιση για την αντιμετώπιση του νευροεκφυλισμού. Ειδικά τα τελευταία χρόνια, η επίδραση των μεθυλξανθινών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες έχει μελετηθεί εκτενώς και έχουν αποσαφηνιστεί αρκετές νέες πτυχές.

Σε αυτή την ανασκόπηση συνοψίζουμε τα ευρήματα των μεθυλξανθινών που συνδέονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ, τη νόσο του Πάρκινσον και τη σκλήρυνση κατά πλάκας από το 2017, εστιάζοντας σε επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες και εξετάζοντας τους υποκείμενους μοριακούς μηχανισμούς σε πειράματα κυτταροκαλλιέργειας και μελέτες σε ζώα που αξιολογούν το νευροπροστατευτικό δυναμικό αυτών των μεθυλξανθινών ασθένειες.

Λέξεις-κλειδιά: μεθυλξανθίνες; καφεΐνη? θεοβρωμίνη; θεοφυλλίνη; πεντοξιφυλλίνη; προπεντοφυλλίνη;ιστραδεφυλλίνη; Νόσος Αλτσχάιμερ; Νόσος Πάρκινσον; Σκλήρυνση κατά πλάκας.

1. Εισαγωγή

Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τα τελευταία ευρήματα σχετικά με τη σχέση μεταξύ μεθυλξανθινών και νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ιδιαίτερα της νόσου του Alzheimer (AD), της νόσου του Parkinson (PD) και της Πολλαπλής Σκλήρυνσης (MS).

Αυτές οι πολυπαραγοντικές διαταραχές μοιράζονται πολλά κοινά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά και μηχανισμούς όπως η τογλίωση που συνδέεται με την απώλεια νευρωνικών κυττάρων, η κακή αναδίπλωση και συσσώρευση πρωτεϊνών, το οξειδωτικό στρες και η νευροφλεγμονή.

Στην περίπτωση της AD, η εξέλιξη της νόσου συνδέεται στενά με τη δημιουργία και συσσώρευση πεπτιδίου Α, που σχετίζεται με παθολογικές εξωκυτταρικές και ενδοκυτταρικές νηματοειδείς εναποθέσεις, υπερφωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες tau, νευροφλεγμονή και απώλεια συναπτών.

PD που χαρακτηρίζονται από ντοπαμινεργικό νευροεκφυλισμό και συσσώρευση -συνουκλεΐνης σε σώματα Lewy. Όσον αφορά την ΠΣ, οι νευροφλεγμονώδεις διεργασίες που οδηγούν στην απομυελίνωση των νευρώνων είναι το επίκεντρο της νόσου.

Έχουν διεξαχθεί πολυάριθμες μελέτες για να απαντηθεί το ερώτημα εάν τα ξανθινοπαράγωγα όπως η καφεΐνη και η θεοβρωμίνη έχουν ευεργετικές ιδιότητες σχετικά με τις χαρακτηριστικές ιστοπαθολογικές αλλαγές που συμβαίνουν στις προαναφερθείσες ασθένειες και τη γνωστική έκπτωση.

Αν και το αποτέλεσμα των κλινικών μελετών, ειδικά για την AD, ήταν ετερογενές [1], εντοπίστηκαν ορισμένοι μηχανισμοί, που δείχνουν πώς τα μεθυλιωμένα παράγωγα ξανθίνης θα μπορούσαν να προστατεύσουν από τη νευρωνική βλάβη.

Γενικά, σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, που επιτυγχάνονται για παράδειγμα με κατανάλωση καφέ ή με πρόσληψη ροφημάτων που περιέχουν μεθυλξανθίνη, οι μεθυλξανθίνες δρουν ως ανταγωνιστές του υποδοχέα αδενοσίνης (AR), ως ενεργοποιητής αποακετυλάσης ιστόνης ή ως αντιοξειδωτικό.

Επηρεάζοντας αυτές τις οδούς, τα παράγωγα ξανθίνης μπορούν να ρυθμίσουν μοριακούς μηχανισμούς που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών, το οξειδωτικό στρες και η νευροφλεγμονή. Είναι ενδιαφέρον, ειδικότερα, ότι ο ευεργετικός ρόλος των ανταγωνιστών των υποδοχέων αδενοσίνης στη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών έχει γίνει όλο και πιο εμφανής τα τελευταία χρόνια [2-5].

Σε υπερφυσιολογικές συγκεντρώσεις, που μπορούν να επιτευχθούν, για παράδειγμα, με τη λήψη μεθυλξανθινών ως φαρμακευτικών ουσιών, αναφέρθηκαν πρόσθετοι μηχανισμοί όπως η αναστολή των φωσφοδιεστεράσης και οι υψηλής συγγένειας εξαρτώμενοι από το ATP μεταφορείς κυκλικών νουκλεοτιδίων, που επίσης συμβάλλουν στις νευροπροστατευτικές ιδιότητες των μεθυλξανθινών [6].

Εκτός από τις προαναφερθείσες ιδιότητες των παραγώγων ξανθίνης, προτάθηκαν ή αποκλείστηκαν περαιτέρω μηχανισμοί τα τελευταία χρόνια και συνοψίζονται λεπτομερώς παρακάτω μαζί με νέες κλινικές δοκιμές που αντιμετωπίζουν αυτά τα ζητήματα (βλ. επίσης σχήματα και πίνακες).

2. Νόσος Αλτσχάιμερ

2.1. Επιδημιολογικές και Κλινικές Μελέτες

Τα τελευταία τέσσερα χρόνια, δημοσιεύθηκαν αρκετές νέες κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες που εξέταζαν την επίδραση της καφεΐνης ή άλλων μεθυλξανθινών στη γνωστική απόδοση σχετικά με την AD, βλέπε Πίνακα 1.

Ο Jee Wook Kim και οι συνεργάτες του ανέλυσαν τη σχέση μεταξύ της κατανάλωσης καφέ κατά τη διάρκεια της ζωής και των βιοδεικτών AD στον ανθρώπινο εγκέφαλο χρησιμοποιώντας τεχνικές νευροαπεικόνισης όπως τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), μαγνητική τομογραφία και κλινική αξιολόγηση. Η μελέτη περιελάμβανε 411 συμμετέχοντες με κριτήριο ένταξης για ασθενείς που πάσχουν ήδη από ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) αλλά χωρίς διάγνωση άνοιας.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη χωρίστηκαν σε μεγάλους και χαμηλούς/μηδενικούς καταναλωτές καφέ: 269 συμμετέχοντες, που κατανάλωναν μη καφέ ή<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Εκτός από τη συσχέτιση της πρόσληψης καφέ με μειωμένη εναπόθεση αμυλοειδούς, δεν ανιχνεύθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης καφέ και του υπομεταβολισμού της γλυκόζης που σχετίζεται με την AD, της ατροφίας ή του πάχους του φλοιού και της εγκεφαλικής υπερέντασης λευκής ουσίας [7]. Αυτή η μελέτη είναι σύμφωνη με παλαιότερα αποτελέσματα που ελήφθησαν από διαγονιδιακά μοντέλα ποντικών ή ζώα που αποκαλύπτουν μειωμένη συγκέντρωση Α [8,9].

Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η μελέτη αποκάλυψε επίσης ότι η επίδραση ήταν πιο έντονη σε μακροχρόνιες πότες καφέ, υποδηλώνοντας ότι τα θετικά αποτελέσματα της υψηλότερης πρόσληψης καφέ κατά της παθολογίας Α περιλαμβάνουν πιο χρόνιες επιδράσεις που σχετίζονται με μια τακτική μακροχρόνια έκθεση παρά με μια βραχυπρόθεσμη επίδραση της καφεΐνης Αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να βοηθήσουν να εξηγηθεί γιατί ορισμένες προηγούμενες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων συμμετεχόντων με μικρότερη έκθεση σε καφεΐνη, έδειξαν ασθενή ή καθόλου συσχέτιση της καφεΐνης με το γνωστικό φθίνον φορτίο αμυλοειδούς, τονίζοντας ότι όχι μόνο η συγκέντρωση καφεΐνης αλλά και η διάρκεια της έκθεσης παίζει κρίσιμο ρόλο για τα ευεργετικά αποτελέσματα της μεθυλξανθίνες στην AD.

Σε αυτό το πλαίσιο, θα πρέπει να σημειωθεί μια νέα μετα-ανάλυση οκτώ προοπτικών μελετών παρατήρησης από τους Larsson και Orsini. Δεν εντοπίστηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης καφέ και του κινδύνου άνοιας από τους συγγραφείς. Το 95% διάστημα εμπιστοσύνης της άνοιας για ένα φλιτζάνι καφέ/ημέρα ήταν 0.92, δύο φλιτζάνια/ημέρα 0.90, τρία φλιτζάνια/ημέρα 0,93, τέσσερα φλιτζάνια/ημέρα 1.01 και πέντε φλιτζάνια/ημέρα 1.11.

Σύμφωνα με τους συγγραφείς, πρέπει να αναφερθεί ότι ειδικά για μεγάλο χρονικό διάστημα, η κατανάλωση καφέ μπορεί να ποικίλλει και είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ακριβώς. Επιπλέον, τρεις μελέτες που έδειχναν τις επιπτώσεις της κατανάλωσης καφέ στον κίνδυνο AD δεν συμπεριλήφθηκαν επειδή χρησιμοποίησαν διαφορετικές ποσοτικές κατηγορίες κατανάλωσης καφέ [10-13].

Μια άλλη ενδιαφέρουσα πτυχή αποκαλύπτεται από μια πρόσφατη μελέτη από τον Iranpour και τους συναδέλφους που αναλύουν δεδομένα από την Εθνική Έρευνα για την Υγεία και τη Διατροφή (NHANES) που περιλαμβάνει 1440 συμμετέχοντες ηλικίας άνω των 60 ετών [14].

Εφαρμόζοντας διαφορετικά γνωστικά τεστ, οι συγγραφείς ανέφεραν μια ασθενή θετική σχέση μεταξύ της υψηλής πρόσληψης καφεΐνης με τη γνωστική λειτουργία. Είναι σημαντικό ότι η συσχέτιση ήταν ισχυρότερη μεταξύ των αρσενικών από τις γυναίκες, δίνοντας έμφαση στην πιθανή ανάγκη για ανάλυση υποομάδας εκτός από το συνδυασμό μελετών στη μετα-ανάλυση για τη λήψη μεγάλων αλλά πιθανώς ακόμη πιο ετερογενών κοορτών.

Συνοπτικά, όσον αφορά την εξάρτηση από τη δόση, μια συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης καφέ και του κινδύνου AD εξακολουθεί να είναι αμφιλεγόμενη και επί του παρόντος δεν μπορεί να απαντηθεί χωρίς αβεβαιότητα ελλείψει περαιτέρω μελετών.

2.1.1. Τα θετικά αποτελέσματα οφείλονται στην καφεΐνη ή σε άλλες ενώσεις του καφέ;

Εκτός από την καφεΐνη, ο καφές περιέχει αρκετές βιολογικές ενώσεις που είναι γνωστό ότι είναι βιολογικά ενεργές-όπως φαινυλινδάνια ή μόρια που παράγονται κατά το καβούρδισμα των κόκκων καφέ [15,16].

Επομένως, είναι δύσκολο να απαντηθεί το ερώτημα εάν οι πιθανές θετικές επιδράσεις που παρατηρούνται οφείλονται στην καφεΐνη ή σε άλλες ουσίες. Απαντώντας ακριβώς σε αυτό το σημαντικό ερώτημα, ο Xue Dong και οι συνεργάτες του ανέλυσαν στη μελέτη τους τη συσχέτιση του καφέ, του καφέ χωρίς καφεΐνη, του καφέ χωρίς καφεΐνη και της πρόσληψης καφεΐνης από τον καφέ με τη γνωστική απόδοση.

Το τεστ CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) DSST (Digit Symbol Substitution Test) διεξήχθη με περισσότερους από 2500 συμμετέχοντες από το NHANES ηλικίας 60 ετών και άνω χωρίς καμία διάγνωση AD.

Σημαντικές συσχετίσεις με τη γνωστική απόδοση αναφέρθηκαν για τον καφέ, τον καφέ με καφεΐνη και την καφεΐνη από τον καφέ, αλλά όχι για τον ντεκαφεϊνέ καφέ [17], υπογραμμίζοντας τον σημαντικό ρόλο της καφεΐνης μεθυλξανθίνης στον καφέ.

Ωστόσο, καθώς παλαιότερες μελέτες θα μπορούσαν επίσης να δείξουν ευεργετικά αποτελέσματα άλλων ενώσεων στον καφέ - εκτός από την καφεΐνη - αυτό το αποτέλεσμα θα πρέπει να τονίζει την επίδραση της καφεΐνης, αλλά δεν αποκλείει ότι άλλες ουσίες μπορεί να συμβάλλουν, ειδικά σε συνδυασμό με καφεΐνη, σε προστατευτική δράση επίσης [18. 19].

2.1.2. Η επίδραση άλλων μεθυλξανθινών στη νόσο του Alzheimer

Εκτός από την καφεΐνη, πολλές άλλες μεθυλξανθίνες είναι γνωστές που έχουν πιθανές προστατευτικές επιδράσεις όσον αφορά τον μοριακό τους μηχανισμό. Ωστόσο, πολύ λίγα είναι γνωστά για την πιθανή προστατευτική τους λειτουργία όσον αφορά την AD σε κλινικές μελέτες ή δεδομένα που ελήφθησαν από ανθρώπινα δείγματα.

Ο De Leeuw διερεύνησε τη συσχέτιση διαφορετικών διατροφικών βιοδεικτών με την κλινική εξέλιξη σε ασθενείς με γνωστική έκπτωση. Η θεοβρωμίνη αποκαλύφθηκε ότι είναι αυξημένη σε μια υποομάδα ασθενών με χαμηλότερα επίπεδα A 42 αλλά και υψηλότερα επίπεδα ολικής και φωσφορυλιωμένης ταυ. Επιπλέον, τα υψηλά επίπεδα θεοβρωμίνης βρέθηκαν να συνδέονται με τη γνωστική έκπτωση σε ασθενείς με ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) [20].

Με την πρώτη ματιά, αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να υποδεικνύουν αρνητικό αντίκτυπο των μεθυλξανθινών στην εξέλιξη της νόσου. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η καφεΐνη μεταβολίζεται στο ήπαρ σε θεοβρωμίνη.

Ένας ταχύτερος ή αλλοιωμένος ρυθμός μεταβολισμού της καφεΐνης μπορεί να αυξήσει τη θεοβρωμίνη αλλά σε μειωμένο επίπεδο καφεΐνης. Η θεοβρωμίνη σε σύγκριση με την καφεΐνη έχει αποδειχθεί ότι έχει χαμηλότερο αντιαμυλοειδογόνο δυναμικό [21].

Επομένως, η συσχέτιση της αυξημένης θεοβρωμίνης με τη γνωστική έκπτωση μπορεί να επηρεαστεί από την ταχύτερη αποικοδόμηση της καφεΐνης με αποτέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα καφεΐνης.

Ωστόσο, καθώς η καφεΐνη δεν μελετάται σε αυτό το άρθρο, αυτή η πιθανή εξήγηση είναι εικαστική. Ωστόσο, σύμφωνα με αυτό το επιχείρημα, ένα πρόσφατο άρθρο από τον Mullins και τους συνεργάτες του συζήτησε εάν τα δεδομένα για τον πολυμορφισμό ενός νουκλεοτιδίου (SNP) σε όλο το γονιδίωμα μπορούν να βοηθήσουν στην πρόβλεψη της ατομικής απόκρισης στις διατροφικές παρεμβάσεις.

Το γονίδιο CYP1A2 που κωδικοποιεί το κυτόχρωμα P450 1A2 είναι υπεύθυνο για περίπου το 95% του μεταβολισμού της καφεΐνης και δεκατρείς SNPs σχετίζονται με αυτό το γονίδιο. Ένα από αυτά τα SNP (rs762551) επηρεάζει την ευαισθησία στην καφεΐνη και το πόσο γρήγορα μεταβολίζεται [22].

Δυστυχώς, είναι άγνωστο εάν αυτό το SNP σχετίζεται με την AD, αλλά αναμφίβολα - αυτό το SNP στο γονίδιο CYP1A2 που έχει αντίκτυπο στην πρόσληψη καφεΐνης μπορεί να εξηγήσει τα ετερογενή αποτελέσματα των κλινικών μελετών και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για περαιτέρω κλινικές δοκιμές, καθώς τα δεδομένα SNP είναι σήμερα γρήγορα και που αποκτήθηκε ανέξοδα.

Επομένως, σε κλινικές μελέτες, οι παραλλαγές του CYP1A2 πρέπει να θεωρούνται ως ένας επιπλέον σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό τη φαρμακοκινητική των μεθυλξανθινών.

Είναι σημαντικό ότι η φαρμακοκινητική των μεθυλξανθινών μπορεί να επηρεαστεί περαιτέρω από τον τρόπο ζωής ή τις διατροφικές συνήθειες. Για παράδειγμα, η κατανάλωση καφεΐνης σε συνδυασμό με τη διακοπή του καπνίσματος έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με περισσότερες από δύο φορές αυξημένα επίπεδα καφεΐνης στο πλάσμα που θα μπορούσαν ακόμη και να προκαλέσουν συμπτώματα τοξικότητας από την καφεΐνη [23].

Συνοπτικά, η έλλειψη γνώσης των επιπέδων της μεθυλξανθίνης στο πλάσμα ή των συνηθειών του τρόπου ζωής που παρεμβαίνουν στη φαρμακοκινητική των μεθυλξανθινών, και η πρόσθετη ανάλυση των παραλλαγών του CYP1A2, καθιστά δύσκολη την εκτίμηση της ισχύος των μεθυλξανθινών για τη θεραπεία ή την πρόληψη νευροεκφυλιστικών ασθενειών και θα πρέπει να θεωρηθεί ως προειδοποίηση που ερμηνεύει προηγούμενες μελέτες.

Επιπλέον, οι συνθετικές μεθυλξανθίνες είναι μια ενδιαφέρουσα κατηγορία ουσιών που μπορεί να είναι κατάλληλη για τη θεραπεία ή την πρόληψη της AD, λόγω της ικανότητάς τους να δρουν ως αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης.

Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση κλινικών δοκιμών, επιδημιολογίας και μετα-αναλύσεων ανέφερε η προπεντοφυλλίνη ως ο μόνος αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης που έχει ολοκληρώσει κλινικές δοκιμές δοκιμών αποτελεσματικότητας που δείχνουν βελτίωση της γνωστικής ικανότητας και της σοβαρότητας της άνοιας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια AD.

Η προπεντοφυλλίνη βρέθηκε ότι είναι ο πιο αποτελεσματικός αναστολέας των παραγώγων ξανθίνης που αναστέλλουν τη φωσφοδιεστεράση αναστέλλοντας αρκετές ισομορφές φωσφοδιεστεράσης, ιδιαίτερα τη φωσφοδιεστεράση 2 και 4.

Ως εκ τούτου, οι συγγραφείς προτείνουν τη συν-θεραπεία της προπεντοφυλλίνης με τον αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης 5 sildenafil για την πρόληψη ή τη θεραπεία της AD [6]. Με βάση αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να πραγματοποιηθούν περαιτέρω κλινικές δοκιμές που αναλύουν την επίδραση αυτής της συνθετικής μεθυλιωμένης ξανθίνης στα συμπτώματα και τη σοβαρότητα της AD.

Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι κλινικές μελέτες θα μπορούσαν να έχουν περιορισμούς, όπως μη αντιπροσωπευτικούς πληθυσμούς δειγμάτων, συνέπειες συγχύσεων ή προσωπικά κίνητρα των συμμετεχόντων να αναφέρουν από μόνοι τους την κατανάλωση καφέ τους. Άλλα ενδιαφέροντα σημεία είναι η ατομική ευαισθησία στην καφεΐνη και η προαναφερθείσα φαρμακοκινητική των μεθυλξανθινών.

2.2. Ζώα Μελέτες%2στΜοριακά Μονοπάτια

Όσον αφορά την πρόσληψη καφεΐνης, μια μελέτη σε ζώα από τον Liang Jin και τους συνεργάτες του δείχνει ότι η εντερική διαπερατότητα και η από του στόματος απορρόφηση της καφεΐνης δεν επηρεάστηκαν στο μοντέλο ποντικού της οικογενούς AD. Ανέφεραν ότι η συγκέντρωση της καφεΐνης στο πλάσμα καθώς και η συνολική έκθεση του εγκεφάλου δεν διέφεραν μεταξύ ποντικών άγριου τύπου και APP/PS1 μετά από χορήγηση από το στόμα.

Τα ποντίκια APP/PS1 περιέχουν ανθρώπινα διαγονίδια τόσο για την APP που φέρει τη σουηδική μετάλλαξη όσο και για το PSEN1 που περιέχει τη μετάλλαξη L166P, επομένως αντιπροσωπεύει ένα μοντέλο διαγονιδιακού ποντικού που υπερπαράγει Α και που χρησιμοποιείται συχνά για τη μελέτη των νευροπαθολογικών μηχανισμών της AD καθώς και των θεραπευτικών επιδράσεων των φαρμάκων στην AD [ 26].

Σε συμφωνία με αυτό, οι συγγραφείς απέδειξαν σε μια προηγούμενη μελέτη, ότι η αφθονία του εντερικού και ηπατικού Cyp1a2 δεν ήταν διαφορετική στα ποντίκια APP/PS1 σε σύγκριση με τα ποντίκια άγριου τύπου [27]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η καφεΐνη είναι μια πιθανή θεραπεία για την AD, καθώς η πρόσληψή της είναι ασθενείς που δεν πάσχουν από αυτή τη νευροεκφυλιστική νόσο.

Μια άλλη μελέτη σε ζώα, που διεξήχθη από τον Zappettini και τους συνεργάτες του, χρησιμοποίησε ένα μοντέλο ποντικού παθολογίας Tau που μοιάζει με AD (THY-Tau22transgenic ποντίκια) για τη διερεύνηση των μακροπρόθεσμων συνεπειών της πρώιμης έκθεσης στην καφεΐνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Τα ευρήματά τους υποδηλώνουν ότι τα παθολογικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την παθολογία Tau εμφανίζονται νωρίτερα στους απογόνους ποντικών που εκτέθηκαν σε καφεΐνη και επομένως προτείνουν την έκθεση σε καφεΐνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ως παράγοντα κινδύνου για πρώιμη έναρξη παθολογίας που μοιάζει με AD [28].

Εκτός από την καφεΐνη, οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις του μεταβολίτη της θεοβρωμίνης αναλύθηκαν επίσης σε μελέτες σε ζώα. Ο Yoneda και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι η θεοβρωμίνη που χορηγήθηκε από το στόμα (0,05% για 30 ημέρες) είναι ανιχνεύσιμη στο πλάσμα και στον εγκεφαλικό φλοιό σε άγριου τύπου. (Το στέλεχος ποντικιού που χρησιμοποιήθηκε εδώ ήταν ποντίκια C57BL/6NCr, η ονοματολογία αυτών των ποντικών οφείλεται αποκλειστικά στην προέλευσή τους, αφού μετά την καθιέρωση του υποστελέχους C57BL/6 στο εργαστήριο TheJackson οι υπογραμμές C57BL/6N και C57BL/6J διαχωρίστηκαν και το Cr σημαίνει Charles River επειδή αυτή η εταιρεία απέκτησε τις αποικίες αναπαραγωγής τους το 1974 [29]).

Μπορεί να ενεργεί ως αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης στον εγκέφαλο και ενισχύει τις οδούς cAMP/CREB/BDNF με τρόπο που υποστηρίζει την κυτταρική επιβίωση και τις νευρωνικές λειτουργίες. Επιπλέον, τα ποντίκια θεοβρωμίνης εμφάνισαν καλύτερες επιδόσεις σε μια εργασία εκμάθησης κινητικότητας με τρεις μοχλούς [30]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν μια ευεργετική επίδραση των προϊόντων κακάο στη μάθηση και τη μνήμη.

Στην περίπτωση του ανταγωνιστή του υποδοχέα αδενοσίνης Α2 (A2AR), η ιστραδεφυλλίνη, ένα φαρμακευτικό προϊόν που είναι εγκεκριμένο για PD στην Ιαπωνία (για λεπτομερείς πληροφορίες βλέπε αργότερα), μια μελέτη σε ζώα που διεξήχθη από τον Orr και τους συνεργάτες του διερεύνησε την ικανότητα αυτού του αντιδραστηρίου να ενισχύει τις γνωστικές λειτουργίες σε γηρασμένα ποντίκια με παθολογία της αμυλοειδούς πλάκας τύπου AD.

Οι συγγραφείς ανέφεραν αυξημένη χωρική μνήμη και εξοικείωση σε διαγονιδιακά ποντίκια APP που έλαβαν θεραπεία με χαμηλές δόσεις ιστραδεφυλλίνης (λιγότερες από ή ίσες με 10 mg/kg/ημέρα) και υπογράμμισαν τη σημασία περαιτέρω ερευνών αυτού του ανταγωνιστή του υποδοχέα αδενοσίνης ως πιθανή θεραπευτική προσέγγιση για AD ή άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες εκτός από την ΠΔ [31].

Σε αυτό το πλαίσιο, μια πρόσφατη in vitros μελέτη από τον Franco και τους συνεργάτες του προτείνει ότι οι ανταγωνιστές του A2AR επηρεάζουν τη λειτουργία των ιονοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού Ν-μεθυλ D-ασπαρτικού (NMDAR) καθώς η ενεργοποίηση του A2AR οδηγεί σε υψηλότερη λειτουργικότητα NMDAR στους νευρώνες [32].

Τα τελευταία χρόνια, πραγματοποιήθηκαν αρκετές πειραματικές μελέτες για να διαλευκανθούν οι μοριακοί μηχανισμοί που αποτελούν τη βάση των παρατηρούμενων ευεργετικών επιδράσεων των μεθυλξανθινών όπως η καφεΐνη στην AD.

Ο Gastaldo και οι συνεργάτες του εξέτασαν στη μελέτη τους εάν τα συστατικά των τροφίμων (μεταξύ άλλων η καφεΐνη) μπορούν να επηρεάσουν τη συσσώρευση πεπτιδίου στην AD μέσω μιας έμμεσης οδού που διαμεσολαβείται από τη μεμβράνη, καθώς οι μεμβράνες είναι γνωστό ότι παίζουν κρίσιμο ρόλο στα πρώιμα στάδια της συσσωμάτωσης πεπτιδίων.

Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν συνθετικές εγκεφαλικές μεμβράνες για να αναλύσουν την επίδραση της καφεΐνης στο μέγεθος και το κλάσμα όγκου των συσσωματωμάτων που αποτελούνται από διασταυρούμενα φύλλα του ενεργού θραύσματος Α της μεμβράνης 25-35.

Αναφέρθηκε ότι η καφεΐνη διαχωρίζεται αυθόρμητα στις μεμβράνες στα πρώτα 150 ns της προσομοίωσης μοριακής δυναμικής και βρέθηκε ότι τοποθετείται κυρίως στη διεπιφάνεια κεφαλής-ουράς των μεμβρανών - και κάποια επίσης προσωρινά μέσα στον υδρόφοβο πυρήνα. Τα πεπτίδια Α 25-35 βρέθηκαν μέσω μικροσκοπίου για να σχηματίσουν έντονα αμυλοειδή ινίδια, που βρίσκονται στην κορυφή των μεμβρανών παρουσία καφεΐνης.

Επιπλέον, χρησιμοποιώντας περίθλαση ακτίνων Χ διαπίστωσαν ότι η καφεΐνη οδηγεί σε πάχυνση της μεμβράνης και μείωση της ρευστότητας της μεμβράνης και την παρουσία της αύξησης του πεπτιδικού Α 25-35 στην τοπική καμπυλότητα της μεμβράνης, η οποία πιθανώς προκαλείται από το σχηματισμό εξωκυτταρικών συσσωματωμάτων Α και ινίδια. Επιπλέον, βρήκαν στις μελέτες τους με φασματοσκοπία ορατής υπεριώδους ακτινοβολίας που χρησιμοποιούν θειοφλαβίνη Τ, μια σημαντική αύξηση στο σήμα φθορισμού των φύλλων στα 420 nm μετά την προσθήκη καφεΐνης [33].

Παρόμοια αποτελέσματα σχετικά με την επίδραση της καφεΐνης στις μεμβράνες λήφθηκαν σε μία από τις προηγούμενες μελέτες των συγγραφέων [34]. Όσον αφορά την καφεΐνη και τα πεπτίδια Α, ο Gupta και οι συνεργάτες του ανέφεραν ως αποτέλεσμα των προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής τους μια αποδιοργάνωση των διασταυρούμενων δομών του Α {{2 }} ινιδίνη η παρουσία καφεΐνης. Αυτό το αποτέλεσμα αποσταθεροποίησης μπορεί να αναστείλει περαιτέρω το σχηματισμό αδρανών [35].

Όσον αφορά την ομοιόσταση Α, ο Janitschke και οι συνεργάτες του εξέτασαν τις επιδράσεις των μεθυλξανθινών καφεΐνης, θεοβρωμίνης, θεοφυλλίνης, πεντοξιφυλλίνης και προπεντοφυλλίνης στα ανθρώπινα κύτταρα νευροβλαστώματος.

Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα αναλυόμενα ξανθινοπαράγωγα μειώνουν τα επίπεδα του Α μέσω πλειοτροπικών μηχανισμών μετατοπίζοντας την επεξεργασία της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς από το αμυλοειδογόνο στο μη αμυλοειδογόνο, επηρεάζοντας τις πρωτεϊνικές σταθερότητες και τις γονιδιακές εκφράσεις καθώς και επηρεάζοντας άμεσα τις εμπλεκόμενες εκκρίσεις.

Επιπλέον, αυτές οι μεθυλξανθίνες μειώνουν το οξειδωτικό στρες, τα επίπεδα χοληστερόλης και τη συσσώρευση του Α 1-42 στα κύτταρα νευροβλαστώματος SH-SY5Y [21]. Μια άλλη οδός μέσω της οποίας η καφεΐνη θα μπορούσε να μεσολαβήσει στη φαρμακολογική της δραστηριότητα, είναι το χολινεργικό σύστημα.

Σε αυτό το πλαίσιο, ο Fabiani και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν ηχογραφήσεις ενός καναλιού και μετρήσεις φθορισμού για να εξετάσουν την επίδραση της καφεΐνης στον υποδοχέα νικοτινικής ακετυλοχολίνης (AChR).

Τα αποτελέσματά τους δείχνουν ότι η καφεΐνη δρα ως μερικός αγωνιστής και αναστολέας διαύλων ιόντων στον νευρώνα 7 και στους μυϊκούς νικοτινικούς υποδοχείς (AChR) σε διαφορετικές συγκεντρώσεις και προτείνουν αυτή τη μεθυλξανθίνη ως φάρμακο που κατευθύνεται σε πολλούς στόχους για τη θεραπεία της AD [36].

Είναι ενδιαφέρον ότι ο Kumar και οι συνεργάτες του εξέτασαν περισσότερα από 600 μόρια φυσικής προέλευσης για την ικανότητά τους να ρυθμίζουν τον μεταβολισμό της ακετυλοχολίνης. Διαπίστωσαν ότι η καφεΐνη έχει συγκρίσιμη ανασταλτική δυνατότητα AChE με τη δονεπεζίλη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας άνοιας.

Επιπλέον, η καφεΐνη δεν παρουσιάζει νευροτοξικότητα στους πρωτεύοντες (Ε18) νευρώνες του ιππόκαμπου, αλλά βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση των νευρώνων και προστατεύει από τον νευροεκφυλισμό [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com