Νευροπροστατευτικές δραστηριότητες της κουρκουμίνης στη νόσο του Πάρκινσον: Μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Τμήμα Φαρμακολογίας, Ιατρικό Κολλέγιο του Ντουμπάι, Ντουμπάι 20170, Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα; dr.eslam@dmcg.edu; Τηλ.: συν 971-4212-0556

Αφηρημένη: ΠάρκινσονΗ νόσος (PD) είναι μια αργά εξελισσόμενη πολυσυστηματική διαταραχή που επηρεάζει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της συμπαγούς ουσίας μέλαινας ουσίας (SNpc), η οποία χαρακτηρίζεται από μείωση της ντοπαμίνης (DA) στα ραβδωτά άκρα τους. Η θεραπεία της PD με λεβοντόπα ή αγωνιστές υποδοχέα DA αντικαθιστά τη λειτουργία της μειωμένης DA στο ραβδωτό σώμα. Η παρατεταμένη θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες έχει συχνά ποικίλα θεραπευτικά αποτελέσματα και οδηγεί στην ανάπτυξη ανεπιθύμητης δυσκινησίας. Κατά συνέπεια, μια κρίσιμη ανεκπλήρωτη ζήτηση στη διαχείριση τουΠάρκινσονΗ ασθένεια είναι η ανακάλυψη νέων προσεγγίσεων που θα μπορούσαν να επιβραδύνουν, να σταματήσουν ή να αντιστρέψουν τη διαδικασία του νευροεκφυλισμού. Νέες πιθανές θεραπείες που περιλαμβάνουν φυσικές ουσίες μενευροπροστατευτικόαναπτύσσονται δραστηριότητες. Η κουρκουμίνη είναι μια πολυφαινολική ένωση που απομονώνεται από τα ριζώματα του Curcuma longa (κουρκουμά). Έχει αποδειχθεί ότι έχει ισχυρά αντιφλεγμονώδη, αντιοξειδωτικά, σάρωση ελεύθερων ριζών, μιτοχονδριακά προστατευτικά και χηλικά αποτελέσματα και θεωρείται πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός και διατροφικός παράγοντας για τη θεραπεία της PD. Ωστόσο, οι μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί που μεσολαβούν στις φαρμακολογικές δράσεις της κουρκουμίνης παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι. Η διέγερση των νικοτινικών υποδοχέων και, πιο συγκεκριμένα, οι εκλεκτικοί 7 νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης ( 7-nAChR), έχει βρεθεί ότι παίζει Αναφορά: Nebrisi, EEΝευροπροστατευτικόΔραστηριότητες της κουρκουμίνης σεΠάρκινσονΝόσος: Ανασκόπηση της Λογοτεχνίας. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Academic Editor: Botond Penke ένας σημαντικός ρυθμιστικός ρόλος στο ανοσοποιητικό σύστημα μέσω της «χολινεργικής αντιφλεγμονώδους οδού». Πρόσφατα, το 7-nAChR έχει προταθεί ως μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση στην PD. Σε αυτή την ανασκόπηση, οι λεπτομερείς μηχανισμοί τουνευροπροστατευτικόδραστηριότητες της κουρκουμίνης ως δυνητικού θεραπευτικού παράγοντα που βοηθάΠάρκινσονοι ασθενείς συζητούνται και επεξεργάζονται λεπτομερώς.

Λέξεις-κλειδιά: κουρκουμίνη; Νόσος Πάρκινσον; νευροπροστασία? αντιφλεγμονώδες; αντιοξειδωτικό; 7-nAChR

Το Cistanche herba έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

1. Εισαγωγή

ΠάρκινσονΗ νόσος (PD) είναι η δεύτερη πιο συχνή νευροεκφυλιστική νόσος μετάΑλτσχάιμερασθένεια (AD), η οποία περιγράφηκε για πρώτη φορά από έναν Άγγλο γιατρό και χειρουργό, τον JamesΠάρκινσον, ο οποίος έγραψε το Δοκίμιό του για την Παράλυση σε Κουνήματα το 1817, και αργότερα ονομάστηκεΠάρκινσονασθένεια από τον Jean-Marie Charcot [1]. Η PD είναι μια αργά εξελισσόμενη πολυσυστηματική διαταραχή και όχι απλώς μια ασθένεια, που περιλαμβάνει μαζικό νευροπαθολογικό εκφυλισμό στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του SNpc και των άκρων τους στο ραβδωτό σώμα.

Παθολογικά, η νόσος διακρίνεται από τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης άλφα-συνουκλεΐνης και το σχηματισμό πρωτεϊνικών εγκλεισμάτων, σωμάτων Lewy (LB) στους νευρώνες και νευριτών Lewy (LN) σε άξονες και δενδρίτες, καθώς και από ντοπαμινεργικό νευρωνικό εκφυλισμό μελανιού ραβδωτού σώματος [2]. Μηχανιστικά, διάφοροι παράγοντες έχουν εμπλακεί στον ντοπαμινεργικό νευρωνικό εκφυλισμό: (1) Μια γενετική μετάλλαξη προκαλεί κακή αναδίπλωση πρωτεΐνης και οξειδωτικό στρες. (2) Η έκθεση σε τοξίνες έχει ως αποτέλεσμα μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και αύξηση των ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS). (3) Νευροφλεγμονή και χρόνια μικρογλοιακή ενεργοποίηση, που προκαλούν εκφυλισμό νευρώνων απελευθερώνοντας προφλεγμονώδεις μεσολαβητές και αλλάζοντας άλλες μοριακές και κυτταρικές λειτουργίες [3-5].

Η PD είναι μια διαταραχή που σχετίζεται με την ηλικία, όπου ο επιπολασμός της νόσου αυξάνεται με την ηλικία. Στις βιομηχανικές χώρες, ο επιπολασμός είναι περίπου 1 τοις εκατό για άτομα άνω των 6 ετών0 και 0,3 τοις εκατό για άτομα όλων των ηλικιών [6]. Αν και η συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων είναι σποραδικές, περίπου το 10-15 τοις εκατό των ασθενών έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό PD. Οι περιβαλλοντικές προσβολές, μεταξύ άλλων παραγόντων, συμβάλλουν στις εκφυλιστικές αλλαγές που παρατηρούνται στην PD, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, του οξειδωτικού στρες, των αλλαγών στον χειρισμό των πρωτεϊνών, των προσαρμογών του ανοσορυθμιστή και των αλλαγών σε άλλες μοριακές και κυτταρικές λειτουργίες [3,7].

Μέχρι σήμερα, κανένα φάρμακο δεν θεραπεύει ή σταματά την εξέλιξη της PD. Καθώς είναι κυρίως δυσλειτουργικό στο ντοπαμινεργικό σύστημα στον εγκέφαλο, η λεβοντόπα ή η L-dopa (L-3,4-διυδροξυφαινυλαλανίνη) εισήχθησαν τη δεκαετία του 1960 ως προφάρμακο της ντοπαμίνης (DA) που ενισχύει τη συγκέντρωση της ενδοεγκεφαλικής DA. Από την έγκρισή της από τον FDA το 1970, η L-dopa είναι η χρυσή τυπική θεραπεία για την PD. Ωστόσο, μετά από αρκετούς μήνες έως χρόνια θεραπείας με L-dopa, οι ασθενείς αναπτύσσουν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως δυσκινησίες [8,9], οι οποίες είναι γνωστές ως δυσκινησίες που προκαλούνται από την L-dopa (LIDs). Με τον περιορισμό της χρήσης L-dopa, έχουν εφαρμοστεί άλλες στρατηγικές για την ενίσχυση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης, όπως ο αγωνιστής DA, οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης τύπου Β (MAO-B), οι αναστολείς της κατεχόλης-Ο-μεθυλ τρανσφεράσης (COMTIs), τα αντιχολινεργικά, τα βήτα- αναστολέα, αντιψυχωσικό και αμανταδίνη [10]. Η χειρουργική επέμβαση γίνεται επιλογή με εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση (DBS) ως άμεση επίδραση σε επιλεγμένους ασθενείς με PD [11,12]. Τυπικά, όλα τα διαθέσιμα φάρμακα έχουν σχεδιαστεί για να αντικαταστήσουν τη λειτουργία του εξαντλημένου DA στο ραβδωτό σώμα χωρίςνευροπροστατευτικόδραστηριότητα. Ωστόσο, η παρατεταμένη θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες έχει συχνά ποικίλα θεραπευτικά αποτελέσματα και οδηγεί στην ανάπτυξη ανεπιθύμητων ανεπιθύμητων ενεργειών. Με τον καιρό, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας αρχίζει να μειώνεται και τα συμπτώματα και οι αναπηρίες των ασθενών χειροτερεύουν, επηρεάζοντας την ποιότητα ζωής με την ανάγκη για φροντίδα στο σπίτι και συχνή εισαγωγή στο νοσοκομείο [13,14]. Με βάση αρκετές μελέτες, το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με PD, μετά την έναρξη της νόσου, κυμαίνεται από 6,9 έως 14,3 χρόνια [15].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, το οξειδωτικό στρες και οι τροποποιήσεις στον χειρισμό των πρωτεϊνών είναι οι τρεις κύριες παθοφυσιολογικές διαταραχές στην PD που επηρεάζουν τις κυτταρικές λειτουργίες [2,3,5]. Έτσι, για να διασφαλιστούν λιγότερες παρενέργειες και να στοχευτούν διαφορετικά μονοπάτια ενδοκυτταρικής σηματοδότησης, απαιτείται μια διεπιστημονική προσέγγιση που χρησιμοποιεί πολλά φάρμακα ή ενώσεις σε ελάχιστα αποτελεσματικές δόσεις. Οι φυσικές πολυφαινολικές ενώσεις που προέρχονται από φυτά, όπως η κουρκουμίνη, έχουν πολλές ευνοϊκές βιολογικές ιδιότητες. Η κουρκουμίνη αναδεικνύεται ως ένας πολλά υποσχόμενος υποψήφιος για τη χρήση καινοτόμων στρατηγικών φυσικών μορίων μενευροπροστατευτικόιδιότητες ως επικουρική θεραπεία σεΠάρκινσοννόσος.

Σε αυτό το πλαίσιο, η παρούσα ανασκόπηση εστιάζει στανευροπροστατευτικόδραστηριότητες της κουρκουμίνης στην PD και τους διάφορους μηχανισμούς που εμπλέκονται. Εξετάζονται όλες οι φαρμακοκινητικές, φαρμακοδυναμικές, βιολογικές, κυτταρικές και μοριακές ιδιότητες της κουρκουμίνης. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στην κουρκουμίνηνευροπροστατευτικόδραστηριότητες μέσω ενός μηχανισμού διαμεσολαβούμενου από 7-nAChR, προφίλ ασφάλειας, τρέχουσες και επερχόμενες κλινικές δοκιμές για κλινική εφαρμογή.

κάψουλες σύνθετων βιοφλαβονοειδών εσπεριδοειδών 100mg

2. Η κουρκουμίνη ως δυνητικός νευροπροστατευτικός παράγοντας

Η κουρκουμίνη πήρε το όνομά της από τους Vogel και Pelletier, τους πρώτους που απομόνωσαν ένα «κίτρινο χρωστικό υλικό» από τα ριζώματα του Curcuma longa το 1815. Αργότερα, το 1842, ανακάλυψαν ότι ο κουρκουμάς είναι ένα πολύπλοκο μείγμα συστατικών και πέτυχαν απομόνωση καθαρού ελαίου κουρκουμίνης. Το 1910, οι Milobedeska και Lampe χαρακτήρισαν τη δομή του ως διφερουλοϋλομεθάνιο ή 1,6-επταδιένιο-3,5-διόνη-1,7-δις ({{10} }υδροξυ-3-μεθοξυφαινυλ) (Εικόνα 1) και τρία χρόνια αργότερα συνέθεσαν κουρκουμίνη [16].

2.1. Χημικές και φυσικές ιδιότητες της κουρκουμίνης

Η κουρκουμίνη είναι ένα συμμετρικό μόριο που αποτελείται από τρεις κύριες χημικές οντότητες: δύο συστήματα αρωματικών δακτυλίων που περιέχουν Ο-μεθοξυ φαινολικές ομάδες συνδεδεμένες με έναν συνδέτη επτά άνθρακα που περιέχει, -ακόρεστη μονάδα δικετόνης (Εικόνα 2). Το κουρκουμινοειδές (το παρασκεύασμα κουρκουμά με κίτρινο χρώμα) αντιπροσωπεύει το 3-5 τοις εκατό του κουρκουμά και αποτελείται κυρίως από τρία παράγωγα: κουρκουμίνη (διφερουλοϋλομεθάνιο, κουρκουμίνη I ~ 77 τοις εκατό), διμεθοξυ-κουρκουμίνη (DMC, κουρκουμίνη II), bisdemethoxy (Bsdemethoxy). κουρκουμίνη III), και κυκλοκουρκουμίνη [17,18]. Και τα τρία παράγωγα θεωρούνται φυσικά ανάλογα του κουρκουμά. Η κουρκουμίνη εμφανίζει ταυτομερισμό κετο-ενόλης, με τις μορφές ενόλης να κυριαρχούν στα αλκαλικά μέσα και τις κετομορφές να κυριαρχούν σε όξινα ή ουδέτερα μέσα [17]. Η κουρκουμίνη είναι μια υδρόφοβη ένωση που είναι αδιάλυτη σε πολικούς ή ουδέτερους διαλύτες όπως το νερό. Μπορεί να διαλυθεί σε οργανικούς ή υδρόφοβους διαλύτες όπως το διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO), η αιθανόλη και η ακετόνη [19]. Η τετραϋδροκουρκουμίνη (THC), η διμεθυλκουρκουμίνη, η διμεθυλική κουρκουμίνη, η βανιλλυλιδενακετόνη, η δι-(τριτ-βουτυλ-διμεθυλσιλυλ) κουρκουμίνη, η Ο-τριτ-βουτυλ-διμεθυλσιλυλ κουρκουμίνη και η κουρκουμίνη-d6 είναι όλοι εμπορικά διαθέσιμοι μεταβολίτες κουρκουμίνης.

2.2. Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική της Κουρκουμίνης

Οι μελέτες σε ανθρώπους για τη φαρμακοκινητική της κουρκουμίνης απέδωσαν αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα που προέκυψαν από μελέτες σε ζώα. Λόγω της κακής απορρόφησής της, η κουρκουμίνη έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα στο πλάσμα και τους ιστούς, γρήγορο ηπατικό μεταβολισμό, καθώς και ταχεία συστηματική αποβολή μέσω του εντέρου με μέγιστο επίπεδο στο ανθρώπινο πλάσμα 0.41–1,75 umol/L μετά την από του στόματος χορήγηση 4-8 g κουρκουμίνης [20,21]. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η κουρκουμίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, όπου υφίσταται εκτεταμένη αναγωγή μέσω της αλκοολικής αφυδρογονάσης, ακολουθούμενη από σύζευξη γλυκουρονικού και θειικού [8,21]. Επιπλέον, ο Perkins και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι οι άνθρωποι χρειάζονται ημερήσια δόση 1,6 g κουρκουμίνης για να επιτύχουν τα επιθυμητά αποτελέσματα [22].

Σχεδόν όλες οι μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η μη τυποποιημένη κουρκουμίνη έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους [23,24]. Έχουν αναπτυχθεί διάφορα σκευάσματα για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης. Η νανοκουρκουμίνη, για παράδειγμα, αναπτύχθηκε για τη βελτίωση της διαλυτότητας της κουρκουμίνης σε ένα υδατικό διάλυμα. Οι Cheng et al. δημιούργησε μια μορφή νανοσωματιδίων κουρκουμίνης που είχε ως αποτέλεσμα υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα και εξαπλάσια υψηλότερη AUC με μεγαλύτερο μέσο χρόνο παραμονής σε εγκεφάλους ποντικών. [25]. Το πολυγαλακτικό συν-γλυκολικό οξύ (PLGA) και οι λιποσωμικές κουρκουμίνες βελτίωσαν τη υδατοδιαλυτότητα της ένωσης [26-28]. Όσον αφορά τη διαπερατότητα στην κουρκουμίνη, η ενθυλακωμένη κουρκουμίνη (CD) βελτίωσε τη διαπερατότητα της κουρκουμίνης σε σύγκριση με τη μη τυποποιημένη κουρκουμίνη [29]. Η ταυτόχρονη χορήγηση πιπερίνης με κουρκουμίνη μείωσε σημαντικά την αποβολή και την κάθαρση του χρόνου ημιζωής της κουρκουμίνης [23,24]. Νανοσωματίδια αλγινικού-κουρκουμίνης (Alg-NP-Cur) [30], νανοσωματίδια μονοελαϊκού γλυκερυλίου φορτωμένα με πιπερίνη και κουρκουμίνη (GMO-NP-Pip/Cur) [31], νανοσωματίδια λακτοφερρίνης με κουρκουμίνη (Lf-NP-Cur) [32], και τα νανοσωματίδια τροποποιημένου κερατόμου (CPC) (NPs) φορτωμένα με κουρκουμίνη 80-, είναι διαφορετικά παρασκευάσματα που αναπτύχθηκαν για τη μεγιστοποίηση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης.

2.3. Βιολογικές ιδιότητες της κουρκουμίνης

Η κουρκουμίνη, μια ένωση πολλαπλών στόχων, έχει χρησιμοποιηθεί παραδοσιακά ως διαιτητικό μπαχαρικό και φαρμακευτικό βότανο στις ασιατικές χώρες για μια ποικιλία παθολογιών λόγω των αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων [34] και των αντιοξειδωτικών της ιδιοτήτων [35,36]. Επιπλέον, η κουρκουμίνη έχει αντιβακτηριακή [37], αντιική [38], αντιμυκητιακή [39], αντιαρθριτική [40], ηπατοπροστατευτική [41], αντιθρομβωτική [42], καρδιοπροστατευτική [43], υπογλυκαιμική [44], αντιαλλεργικές [45,46], επούλωση πληγών [47] και χημειοπροληπτικές και αντικαρκινικές ιδιότητες [48-50]. Τα αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης, μεταξύ άλλων, αποτελούν τη βάση της κρίσιμης σημασίας της κουρκουμίνηςνευροπροστατευτικόεπιδράσεις σε μια ποικιλία νευρολογικών παθήσεων που επηρεάζουν τόσο το κεντρικό όσο και το περιφερικό νευρικό σύστημα. Έχουν εντοπιστεί αρκετοί μοριακοί στόχοι της κουρκουμίνης με βάση εκτεταμένα στοιχεία από in vitro και in vivo μελέτες.

2.4. Μοριακοί και Κυτταρικοί Νευροπροστατευτικοί Μηχανισμοί της Κουρκουμίνης σε PD

Η παρούσα ανασκόπηση επικεντρώνεται στις πρόσφατες εξελίξεις και στους μηχανισμούς που διέπουν το ευρύ φάσμα βιολογικών επιδράσεων της κουρκουμίνης κατά των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συγκεκριμέναΠάρκινσοννόσος. Η ικανότητα της κουρκουμίνης να ρυθμίζει τις λειτουργίες των πολλαπλών οδών μεταγωγής σήματος έχει συνδεθεί με μείωση της εξέλιξης της νόσου. Η κουρκουμίνη αλληλεπιδρά με μεταγραφικούς παράγοντες όπως πρωτεΐνες μεταγραφής z (STAT) [51], αυξητικούς παράγοντες και τους υποδοχείς τους, π.χ. υποδοχείς επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και HER2 [52,53], κυτοκίνες, π.χ. ιντερλευκίνη 1b (IL{5} β), ιντερλευκίνη 6 (IL-6) [54], ένζυμα, π.χ. εξάγωνο (HO-1) [55] και γονίδια που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απόπτωση [56]. Η ικανότητα της κουρκουμίνης να ρυθμίζει και να αλληλεπιδρά με πολλαπλές οδούς σηματοδότησης κυττάρων και πρωτεΐνες υποδεικνύει έντονα ότι αυτή η πολυφαινόλη είναι μια αποτελεσματική ένωση πολλαπλών στόχων [57-59]. Αυτό το συμπέρασμα είναι σύμφωνο με αρκετές πρόσφατα δημοσιευμένες αναφορές που προσδιορίζουν την κουρκουμίνη ως έναν ισχυρό επιγενετικό ρυθμιστή [60,61]. Είναι ενδιαφέρον ότι η ανασταλτική επίδραση της κουρκουμίνης στο ένζυμο MOA-B [62], η οποία θα οδηγούσε σε αύξηση του επιπέδου και της διαθεσιμότητας του DA στον εγκέφαλο, έχει κερδίσει μεγάλη προσοχή τα τελευταία χρόνια, όπως συζητείται παρακάτω.

Μια κρίσιμη ακάλυπτη ανάγκη στη διαχείριση της PD είναι η ανακάλυψη νέων προσεγγίσεων που θα μπορούσαν να επιβραδύνουν, να σταματήσουν ή ιδανικά να αντιστρέψουν τη διαδικασία του νευροεκφυλισμού. της κουρκουμίνηςνευροπροστατευτικόδυναμικό έχει αποδειχθεί σε αρκετές πρόσφατες μελέτες χρησιμοποιώντας διάφορα ζωικά μοντέλαΠάρκινσονασθένεια [63-70]. Για παράδειγμα, ο Zbarsky περιέγραψε τις προστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης στον αριθμό των TH-θετικών νευρώνων καθώς και στο επίπεδο DA του ραβδωτού σώματος και στους μεταβολίτες του. Το διυδροξυφαινυλοξικό οξύ (DOPAC) και το ομοφιλικό οξύ (HVA) έναντι του νευροεκφυλισμού που προκαλείται από 6-υδροξυ ντοπαμίνη (6-OHDA) σε ζωικά μοντέλα με PD [71]. Το πλεονέκτημα της κουρκουμίνης έναντι άλλων παραγώγων, όπως η δεμεθοξυκουρκουμίνη (DMC) και η δισδεμεθοξυκουρκουμίνη (BDMC), αναφέρθηκε στις δραστηριότητες δέσμευσης του υποδοχέα DA (D2) και στον αριθμό των νευρώνων TH plus ve [72]. Οι Yang et al. περιέγραψε τις προστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης στον τραυματισμένο ιππόκαμπο σε ένα μοντέλο 6-OHDA PD, συμπεριλαμβανομένης μιας σημαντικής βελτίωσης στη νοητική κατάσταση, αύξηση βάρους, νευροσυμπεριφορές, μάθηση και μνήμη, επίπεδα ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης, νευρική αναγέννηση στον ιστό του ιππόκαμπου , και σηματοδοτικά μονοπάτια που σχετίζονται με την επιβίωση των κυττάρων όπως BDNF, TrkB και PI3K [73]. Επιπλέον, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF), μέλος της οικογένειας των αυξητικών παραγόντων των νευροτροφινών, ο οποίος εμπλέκεται σε διάφορες νευρολογικές λειτουργίες, επηρεάζεται στην PD [74]. Η κουρκουμίνη αποκαθιστά την αναγέννηση των νευρώνων διεγείροντας τον κυτταρικό καταρράκτη σηματοδότησης Trk/PI3K, μειώνοντας τα επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF-) και της δραστηριότητας κασπάσης, αυξάνοντας επομένως τα επίπεδα του BDNF στο μοντέλο 6-OHDA της PD [73,75]. Πρόσφατα, διερευνήσαμε τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης σε ένα ζωικό μοντέλο 6-OHDA με PD [70]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η κουρκουμίνη ενισχύει την επιβίωση των ινών TH και των νευρώνων SNpc, μειώνει την ανώμαλη συμπεριφορά στροφής και ασκείνευροπροστατευτικόιδιότητες τουλάχιστον εν μέρει μέσω ενός μηχανισμού που διαμεσολαβείται από 7- nAChR. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν στοιχεία ότι οι 7-nAChRs θα μπορούσαν να είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος και η κουρκουμίνη θα ήταν ο πρώτος φυσικός παράγοντας που αναφέρεται ότι ρυθμίζει τους νικοτινικούς υποδοχείς στην PD.

2.4.1. Αντιφλεγμονώδης δράση κουρκουμίνης

Η φλεγμονή είναι μια προσαρμοστική φυσιολογική διαδικασία μέσω της οποίας το σώμα μας καταπολεμά τραυματισμούς ή λοιμώξεις και πυροδοτεί μια ανοσολογική απόκριση του ξενιστή. Η φλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών (PD και AD), των αυτοάνοσων, των καρδιαγγειακών, των ενδοκρινικών και των νεοπλασματικών διαταραχών [76,77]. Είναι μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση που στοχεύει στην απομάκρυνση του εισβάλλοντος παράγοντα ή του κατεστραμμένου ιστού με την ενεργοποίηση διαφόρων φλεγμονωδών μεσολαβητών. Η υπερενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις μπορεί να προκαλέσουν περαιτέρω βλάβη στους ιστούς [78,79]. Η νευροφλεγμονή έχει συνδεθεί με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της PD, αλλά το αν η νευροφλεγμονή είναι έναυσμα ή αποτέλεσμα νευρωνικής απώλειας παραμένει αμφιλεγόμενο [78,79]. Οι τρέχουσες εξελίξεις στη μοριακή βιολογία παρέχουν στοιχεία ότι η νευροφλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της PD [80,81]. Ανοσολογικές αντιδράσεις με τη μορφή νευρογλοιακής ενεργοποίησης και φλεγμονωδών διεργασιών μπορεί επίσης να συμμετέχουν στον καταρράκτη των γεγονότων, οδηγώντας σε νευρωνικό εκφυλισμό στην PD. Η ενεργοποιημένη μικρογλοία εκφράζει διάφορους υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα κυτοκινών όπως TNF-, ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και ιντερφερόνη-y στη μέλαινα ουσία ασθενών με PD [82]. Αυτά επιβάλλουν χρόνια φλεγμονή του εγκεφάλου, νευρωνική δυσλειτουργία και νευροεκφυλιστική απώλεια στην PD [79,82]. Είναι αξιοσημείωτο ότι η κουρκουμίνη παρουσιάζει αντιφλεγμονώδεις δράσεις αναστέλλοντας φλεγμονώδεις κυτοκίνες, ιντερλευκίνες (IL), χημειοκίνες, καθώς και φλεγμονώδη ένζυμα, κυκλοξυγενάση-2 (COX{20}}), επίπεδα GFAP [8,33 και D11, και κυκλίνη. 84]. Επιπλέον, η κουρκουμίνη καταστέλλει την έκφραση της επαγώγιμης πρωτεΐνης μονοξειδίου του αζώτου (έκφραση mRNA iNOS), την επαγόμενη από LPS παραγωγή TNF-, IL{-1, IL-6 και τη φωσφορυλίωση JNK, αναστέλλοντας συλλογικά την αποπτωτική οδό των κυττάρων και ενισχύοντας την επιβίωση [85,86]. Η αλληλεπίδραση και η τροποποίηση των επιδράσεων διαφόρων φλεγμονωδών μεσολαβητών από την κουρκουμίνη επαληθεύει τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της [16,65].

2.4.2. Αντιοξειδωτικές Επιδράσεις Κουρκουμίνης

Το οξειδωτικό στρες παίζει σημαντικό ρόλο στις οξείες, χρόνιες και εκφυλιστικές ασθένειες. Το οξειδωτικό στρες προκύπτει από μια ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού και της εξουδετέρωσης των δραστικών ειδών οξυγόνου στο σώμα μας, που οδηγεί στη δημιουργία ελεύθερων ριζών και στην ενεργειακή αποτυχία [87]. Η προοδευτική ντοπαμινεργική νευροτοξικότητα στο SNpc έχει συνδεθεί άμεσα με το οξειδωτικό στρες ως κύριο στοιχείο στον εκφυλιστικό καταρράκτη που βρίσκεται κάτω από τον νευρωνικό εκφυλισμό στην PD. Το οξειδωτικό στρες ROS σχετίζεται ρητά με τη δυσλειτουργία του μιτοχονδριακού ενζύμου της αναπνευστικής αλυσίδας, δηλαδή του συμπλέγματος Ι, που οδηγεί στην πλειονότητα του επιζήμιου νευρωνικού εκφυλισμού στην PD [5,65]. Επιπλέον, η αφθονία πολυακόρεστων λιπαρών οξέων στον εγκέφαλο, που υφίσταται υπεροξείδωση λιπιδίων στο οξειδωτικό στρες, απελευθερώνει περισσότερα τοξικά υποπροϊόντα. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί οι βλαβερές επιδράσεις των ενεργών ειδών αζώτου όπως το μονοξείδιο του αζώτου (NO) και το υπεροξυνιτρικό άλας σε διάφορα στάδια της σύνθεσης ντοπαμίνης, της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και κατά συνέπεια της ντοπαμινεργικής κυτταρικής γήρανσης και θανάτου στην PD [88,89]. Η ισχυρή δράση της κουρκουμίνης έναντι προοξειδωτικών όπως οι ρίζες υπεροξειδίου, το υπεροξείδιο του υδρογόνου και οι ρίζες του μονοξειδίου του αζώτου, καθώς και η ενίσχυση των αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η καταλάση, η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx) και η οξυγενάση της αίμης {8}} (OH-1), οδηγεί σε μείωση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της βλάβης των οργάνων [90-92]. Μέσω των αντιοξειδωτικών του επιδράσεων, οι Song et al. ανέφερε ότι η κουρκουμίνη έχει επανορθωτικά αποτελέσματα στους εκφυλισμένους νευρώνες στη μέλαινα ουσία και προκαλεί αξιοσημείωτη βελτίωση στις κινητικές, κυτταρικές και βιοχημικές αλλοιώσεις σε αρουραίους με PD [93]. Ομοίως, ο Khawaja παρείχε εκτεταμένες ενδείξεις για την ισχυρή δράση της κουρκουμίνης έναντι προοξειδωτικών, όπως οι ρίζες υπεροξειδίου και οι ρίζες υπεροξειδίου του υδρογόνου, καθώς και ενίσχυση των αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η καταλάση, η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD) και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx). σε μείωση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και στη συνέχεια νευρωνική βλάβη στο SNpc σε ένα μοντέλο 6-OHDA της PD [94]. Παρόμοια ευρήματα του αντιοξειδωτικούνευροπροστατευτικόΟι ιδιότητες της κουρκουμίνης και, σε μικρότερο βαθμό, άλλων κουρκουμινοειδών παραγώγων όπως η δεμεθοξυκουρκουμίνη και η δισδεμεθοξυκουρκουμίνη, επιβεβαιώθηκαν αργότερα [72]. Επιπλέον, οι αντιοξειδωτικές δραστηριότητες της κουρκουμίνης αποκατέστησαν τα επίπεδα ντοπαμίνης καθώς και υδροξυλάσης τυροσίνης σε ένα μοντέλο MPTP της PD [95]. Ένα από τα κύρια στοιχεία στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και στη ρύθμιση της νευρογένεσης του εγκεφάλου είναι η ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης [96]. Η κουρκουμίνη έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει από τον νευροεκφυλισμό που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες στο 6-OHDA PD διεγείροντας το μονοπάτι Wnt/-κατενίνης, το οποίο κατά συνέπεια οδηγεί στη βελτίωση της βιωσιμότητας των κυττάρων, της επιβίωσης και στη μείωση της απόπτωσης των νευρώνων [97]. Η τροποποίηση των κατάντη κυτταρικών μεσολαβητών, όπως το c-Myc και η κυκλίνη D1 στον καταρράκτη σηματοδότησης Wnt, θα μπορούσε επίσης να παίξει σημαντικό ρόλο στηννευροπροστατευτικόδραστηριότητες της κουρκουμίνης [98]. Οι μεθοξυ και οι φαινολικές ομάδες στους δακτυλίους βενζολίου και το τμήμα της δικετόνης στη δομή της κουρκουμίνης (Εικόνα 2) πιστεύεται ότι είναι απαραίτητες για τις αντιοξειδωτικές της ιδιότητες [17,99]. Είναι ενδιαφέρον ότι η κουρκουμίνη παρουσιάζει ισχυρότερη αντιοξειδωτική δράση ακόμη και σε σύγκριση με τη βιταμίνη C και Ε [92].

2.4.3. Δραστηριότητες καθαρισμού ελεύθερων ριζών κουρκουμίνης

Το οξυγόνο είναι η κινητήρια δύναμη για τις περισσότερες από τις μη αναστρέψιμες κυτταρικές βλάβες και τις νευροεκφυλιστικές αλλαγές που συμβαίνουν στην PD. Αν και το οξυγόνο είναι πολύ θεμελιώδες για κάθε ζωντανό σύστημα, είναι εγγενώς επιβλαβές την ίδια στιγμή, ένα φαινόμενο γνωστό ως «το παράδοξο του οξυγόνου» [100,101]. Τα προκαταρκτικά στοιχεία για το ρόλο του παραδόξου οξυγόνου στην PD υποστηρίχθηκαν έντονα από τη μεταθανάτια ανάλυση εγκεφάλου ασθενών με PD που έδειξαν υψηλά επίπεδα οξειδωμένου DNA, πρωτεΐνης και λιπιδίων [102,103]. Η θεωρία πίσω από το παράδοξο του οξυγόνου βασίζεται στην επιδείνωση της κυτταρικής δραστηριότητας σάρωσης, με τελική καρβονυλίωση πρωτεΐνης, σχηματισμό νιτροτυροσίνης και επακόλουθη συσσωμάτωση πρωτεϊνών [104,105]. Προς υποστήριξη αυτού, παθολογικά συσσωματώματα πρωτεϊνών όπως η -συνουκλεΐνη, το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPS) και οι συνοδοί έχουν αναφερθεί στην PD [106]. Η κουρκουμίνη περιλαμβάνει πολλές λειτουργικές ομάδες υπεύθυνες για την αντιοξειδωτική της δράση. Επιπλέον, η κουρκουμίνη μπορεί να καθαρίσει άμεσα τα αντιδραστικά μόρια και να σπάσει την αλυσίδα οξείδωσης [107]. Η θεραπεία με κουρκουμίνη μειώνει σημαντικά την καρβονυλιωμένη πρωτεΐνη και τις τροποποιημένες με νιτροτυροσίνη πρωτεΐνες στο μοντέλο της PD που προκαλείται από ροτενόνη [104]. Το ROS αποτελείται τόσο από οξειδωτικά ελεύθερων ριζών όσο και από μη ριζικά μοριακά οξειδωτικά. Τα οξειδωτικά ελεύθερων ριζών συμμετέχουν σε αντιδράσεις μεταφοράς απλών ηλεκτρονίων και αφαίρεση ατόμου υδρογόνου. Οι τρεις ενεργές θέσεις, οι μεθοξυ και οι φαινολικές ομάδες στους δακτυλίους βενζολίου και το τμήμα δικετόνης της κουρκουμίνης, μπορούν να υποστούν οξείδωση με μεταφορά ηλεκτρονίων και αφαίρεση υδρογόνου, και έτσι να σχηματίσουν σταθεροποιημένες ρίζες φαινοξυλίου. Η κουρκουμίνη είναι ένας εξαιρετικός καθαριστής για τα περισσότερα ROS με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση ή τη δόση [92]. Αξιοσημείωτα, η κουρκουμίνη αναστέλλει τον ολιγομερισμό της συνουκλεΐνης, τη συσσώρευση πρωτεϊνών και κατά συνέπεια τη νευρική τοξικότητα [65,108] και παράγει πιθανά ανασταλτικά αποτελέσματα στην αστροκυτταρική ενεργοποίηση καθώς και στο σύστημα οξειδάσης NADPH [65]. Η αναγέννηση της οξειδωτικής κατάστασης της κουρκουμίνης θα μπορούσε να επιτευχθεί με ένα σπάσιμο της αλυσίδας ή ένα αντιοξειδωτικό δότη υδρογόνου, όπως η βιταμίνη Ε ή το ασκορβικό οξύ (Εικόνα 3).

2.4.4. Μιτοχονδριακή Προστασία

Τα μιτοχόνδρια διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης [100]. Τα νευρωνικά κύτταρα εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας [109,110]. Εκτεταμένα δεδομένα από κυτταρικές, γενετικές, επαγόμενες από τοξίνες μελέτες σε ζώα και μεταθανάτιο ανθρώπινο εγκέφαλο καταδεικνύουν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην PD με τη μορφή αναστολής του συμπλέγματος Ι και επακόλουθης αναστολής μιτοχονδριακής αλυσίδας ηλεκτρονίων, ενεργειακή ανεπάρκεια, οξειδωτικό στρες και ντοπαμινεργικό κυτταρικό θάνατο σε PD [3,11-109, 113]. Η κουρκουμίνη είναι μια ένωση πολλαπλών στόχων που μπορεί να χρησιμεύσει ως ανευροπροστατευτικόμέσο. Η από του στόματος χορήγηση κουρκουμίνης προστατεύει τα ελβετικά αλμπίνο ποντίκια από τη δυσλειτουργία που προκαλείται από τη ροτενόνη στη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα και διατηρεί το σύμπλεγμα των μιτοχονδριακών ενζύμων, το οποίο αντικατοπτρίζεται στη βελτίωση της κινητικής συμπεριφοράς των ζώων μετά από τρεις εβδομάδες χορήγησης κουρκουμίνης [114]. Επιπλέον, η κουρκουμίνη ρυθμίζει ευεργετικά τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και την ανώριμη γήρανση [115,116]. Βελτιώνει αποτελεσματικά τις δραστηριότητες του συμπλέγματος μιτοχονδριακών ενζύμων στο μοντέλο PD που προκαλείται από ροτενόνη [114]. Επιπλέον, στην επαγόμενη από PTEN υποθετική κινάση 1 (PINK1), ένα γενετικά μεταλλαγμένο μοντέλο PD σε ποντίκια, η προ-θεραπεία με κουρκουμίνη βελτιώνει τη βιωσιμότητα των κυττάρων, βελτιώνει το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και μειώνει την απόπτωση στα κύτταρα νευροβλαστώματος SH-SY5Y [117] .

2.4.5. Κουρκουμίνη Σιδήρου-Χηλωτικές Ιδιότητες

Ο σίδηρος απαιτείται για πολλές θεμελιώδεις λειτουργίες στον εγκέφαλο. Η διαχείριση της ομοιόστασης σιδήρου συνεπάγεται τον έλεγχο της εισροής, της εκροής και της αποθήκευσης σιδήρου. Μέταλλα όπως ο σίδηρος (Fe), ο ψευδάργυρος (Zn) και ο χαλκός (Cu) συσσωρεύονται στον εγκέφαλο καθώς γερνάμε [118]. Με την αύξηση της ηλικίας, υπάρχει μια αύξηση στη συγκέντρωση και εναπόθεση σιδήρου στον εγκέφαλο ως αποτέλεσμα της κακής διαχείρισης του σιδήρου, με αποτέλεσμα οξειδωτικό τραυματισμό και νευρωνικό εκφυλισμό [119]. Ο σίδηρος είτε αποθηκεύεται στα λυσοσώματα είτε συνδέεται με τη νευρομελανίνη και τη φερριτίνη στα νευρωνικά κύτταρα. Το τελευταίο είναι ένας βιο-ζωτικός χηλικός παράγοντας που ρυθμίζεται από τα μιτοχόνδρια [120,121]. Η εναπόθεση σιδήρου σε νευρωνικά κύτταρα έχει επίσης θεωρηθεί ως ένα από τα κύρια ευρήματα στους εγκεφάλους μεταθανάτιου PD, συμπεριλαμβανομένης της μέλαινας ουσίας [122,123]. Σημειωτέον, η δραστικότητα χηλοποίησης του σιδήρου της κουρκουμίνης έχει περιγραφεί προηγουμένως [124]. Οι Du et al. έδειξε επιτυχώς μια μείωση στα θετικά σε σίδηρο κύτταρα μετά από θεραπεία με κουρκουμίνη στο 6-μοντέλο PD που προκαλείται από OHDA [125]. Υποστηρικτικά στοιχεία συνδυασμένης θεραπείας με κουρκουμίνη και δεσφερριοξαμίνη, ένας ισχυρός παράγοντας χηλίωσης σιδήρου, αντανακλά την προστατευτική επίδραση της κουρκουμίνης στην ντοπαμινεργική νευρωνική απώλεια στο μοντέλο PD [126]. Η χρήση της δεφεροξαμίνης σε συνδυασμό με ένα νέο σύστημα χορήγησης. Ο νανοφορέας φορτωμένος με κουρκουμίνη στο μοντέλο της νόσου του Parkinson που προκαλείται από ροτενόνη υποστηρίχθηκε πρόσφατα, αυτός ο συνδυασμός παρείχε σαφή προστασία για τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες έναντι της εναπόθεσης σιδήρου [127]. Ο Sharma και οι συνεργάτες του έλαβαν παρόμοια αποτελέσματα όταν ανέστειλαν την εναπόθεση σιδήρου σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες [65].

πού μπορώ να αγοράσω φλοιό κιστάνι

3. Νευροπροστατευτικοί μηχανισμοί κουρκουμίνης μέσω νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης

Οι φαρμακολογικές δράσεις της κουρκουμίνης πιστεύεται ότι διαμεσολαβούνται από μια ποικιλία διαύλων ιόντων και υποδοχέων που καλύπτονται από συνδέτη [128]. Η πρόσφατη μελέτη σχετικά με τις επιδράσεις της φυσικής ένωσης πολυφαινόλης παρέχει στοιχεία ότι η κουρκουμίνη έχει μια ισχυρή δράσηνευροπροστατευτικόαποτέλεσμα, καθώς διατηρεί την ακεραιότητα του ντοπαμινεργικού συστήματος του μελανοραβδίου. Αυτό εκδηλώνεται ξεκάθαρα στη βελτιωμένη απόδοση της κινητικής συμπεριφοράς στα ζώα που έλαβαν κουρκουμίνη μέσω ενός μηχανισμού που διαμεσολαβείται από 7-nAChRs [70]. Αυτή η μελέτη προστίθεται σε προηγούμενες in vitro μελέτες που δείχνουν ότι η κουρκουμίνη ενισχύει τις επιδράσεις της ακετυλοχολίνης (ACh) μέσω της λειτουργίας των 7-nAChRs με τρόπο που εξαρτάται από τη συγκέντρωση [129]. Επιπλέον, τα αποτελέσματα από μια άλλη in vitro μελέτη υπογραμμίζουν τον σημαντικό ρόλο της κουρκουμίνης στη ρύθμιση των ροών ιόντων ασβεστίου (Ca2 συν) μέσω 7-nAChRs [130]. Με βάση τα προηγούμενα ευρήματα ότι η κουρκουμίνη δρα ως PAM τύπου II των 7-nAChRs και ως ενισχυτής της λειτουργίας των υποδοχέων μειώνοντας σημαντικά την απευαισθητοποίηση [129], είναι λογικό να συμπεράνουμε ότι η δράση PAM της κουρκουμίνης στις {{12}nAChR έχει ευεργετική επίδραση στη διαμεσολάβησηνευροπροστατευτικόεφέ [131,132]. Η διαχρονικά δοκιμασμένη ασφάλεια της κουρκουμίνης,νευροπροστατευτικόΗ αποτελεσματικότητα και η προκαταρκτική κλινική επιτυχία των παραγόντων που στοχεύουν τους νικοτινικούς υποδοχείς στην PD το καθιστούν ελκυστικό φυσικό υποψήφιο για περαιτέρω έρευνα και ανάπτυξη στην αναζήτηση θεραπευτικών PD.

Τα ευρήματά μας in vitro, in silico και in vivo υποδηλώνουν ότι η αύξηση της εισροής Ca2 συν μπορεί να έχεινευροπροστατευτικόμηχανισμός σε νευρωνικά και μη νευρωνικά κύτταρα μέσω διαφόρων ενδοκυτταρικών μηχανισμών, όπως φαίνεται στο Σχήμα 4 [70,129,130]. Η διέγερση του προσυναπτικού 7-nAChR διεγείρει την απελευθέρωση φυσαλιδώδους DA μέσω ενός μηχανισμού διευκόλυνσης που εξαρτάται από το Ca2 plus [133-135]. Η ενεργοποίηση εξωκυτταρικής σήματος ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (ERK/MAPK) μπορεί να πυροδοτηθεί από την πρωτεϊνική κινάση Α (PKA) και/ή την εξαρτώμενη από ασβέστιο καλμοδουλίνη πρωτεϊνική κινάση (CaMK) [136]. Η αύξηση των επιπέδων του ενδοκυτταρικού Ca2 plus θεωρείται ως παράγοντας ενεργοποίησης και των δύο καταρράξεων σηματοδότησης. Η ενεργοποίηση του (ERK/MAPK) είναι ένα κρίσιμο γεγονός σηματοδότησης στην οδό επιβίωσης των κυττάρων μέσω της ανοδικής ρύθμισης του κυτταρικού μεταγραφικού παράγοντα. Σύνδεση στοιχείων απόκρισης cAMP (CREB), αύξηση της γονιδιακής έκφρασης της υδροξυλάσης τυροσίνης και ενίσχυση της απελευθέρωσης DA [137,138]. Το 7-nAChR εκφράζεται επίσης σε μικρογλοία και αστροκύτταρα και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση μέσω της "χολινεργικής αντιφλεγμονώδους οδού". Η ενεργοποίηση του 7-nAChR έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης Ca2 συν, και συνεπώς ρυθμίζει την κινάση Janus 2 (JAK2) ή/και τον μετατροπέα σήματος και τον ενεργοποιητή της μεταγραφής 3 (STAT3), καταλήγοντας σε ανοδική ρύθμιση της πρωτεϊνικής κινάσης Β (PKB), που οδηγεί σε αναστολή του πυρηνικού παράγοντα-kB (NF KB) [139]. Ο καταρράκτης σηματοδότησης λιπιδίων που ξεκινά από την πρωτεϊνική κινάση C (PKC), μέσω φωσφορυλίωσης της κινάσης 3-φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI3K/Akt), είναι διαπιστευμένος με τη ρύθμιση των δραστηριοτήτων τουνευροπροστατευτικόκαι αποπτωτικούς παράγοντες, όπως Bcl-2 και κασπάσες, αντίστοιχα [140-142]. Πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η ρύθμιση των νευροφλεγμονωδών αντιδράσεων από την κουρκουμίνη λαμβάνει χώρα μέσω της διαμόρφωσης της μικρογλοιακής οδού σηματοδότησης JAK/STAT [143]. Συλλογικά, όλοι ή ορισμένοι από αυτούς τους παράγοντες έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη απόπτωση, ενισχύουν την επιβίωση των νευρώνων, τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση και προκαλούν μεταβολή στη συναπτική πλαστικότητα [144].

Εικόνα 4. Υποθετικό μοντέλο μηχανισμού εξαρτώμενης από Ca2 συν κυτταρικής επιβίωσης. Η κουρκουμίνη ρυθμίζει το 7-nAChR αλλοστερικά επιτρέποντας περισσότερο Ca2 συν την είσοδο στο κύτταρο όπως απεικονίζεται από την ηλεκτροφυσιολογική καταγραφή. Μια αύξηση στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση Ca2 συν θα οδηγήσει σε μια σειρά γεγονότων στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες (από αριστερά προς τα δεξιά): Διευκόλυνση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης από τα συναπτικά κυστίδια. Η ενεργοποίηση του ERK από PKA και/ή CaMK, ρυθμίζει προς τα πάνω την πρωτεΐνη CREB, αυξάνει τη δραστηριότητα υδροξυλάσης τυροσίνης και ενεργοποιεί την απελευθέρωση ντοπαμίνης. Η οδός σηματοδότησης JAK2/STAT3 οδηγεί σε αναστολή της μετατόπισης NF-kB μέσω ενεργοποίησης PKB. Μια αύξηση στο IC Ca2 plus εξασθενεί τη φλεγμονώδη απόκριση στα ανοσοκύτταρα που ενεργοποιούν την πρωτεϊνική κινάση C, η PKC φαίνεται να ενεργοποιεί τα κατάντη σηματοδοτικά μονοπάτια PI3K/AKT που προάγουν τη μετατόπιση Nrf{11}} με αποτέλεσμα τη ρύθμιση των πρωτεϊνών επιβίωσης των κυττάρων. Bcl-2 και κασπάση.

4. Μια ενημέρωση και τρέχουσες προοπτικές για την κουρκουμίνη

Το 7-nAChR πιστεύεται ότι είναι ένας πιθανός θρεπτικός παράγοντας για μια ποικιλία νευρολογικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένωνΠάρκινσον, Αλτσχάιμερκαι σχιζοφρένεια. Επί του παρόντος βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές για έναν αριθμό αγωνιστών και ρυθμιστών 7-nAChR [145]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι 7-nAChR-θετικοί αλλοστερικοί διαμορφωτές (PAMs) έδειξαν πολύ θετικά και πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Η κουρκουμίνη, ένα PAM τύπου II [129], είναι μια φυσική ένωση με υψηλό προφίλ ασφάλειας και δεν έχει αναφερθεί τοξικότητα από in vitro έως in vivo και κλινικές δοκιμές [20,146-150] εάν χορηγηθεί στη συνιστώμενη δόση [22,151]. Η κουρκουμίνη έχει υποβληθεί σε αρκετές κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία της νευροεκφυλιστικής διαταραχής και έχει δείξει μια προγνωστική επίδραση σε τρωκτικά και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου [152-161].

Συνολικά, τα τρέχοντα ευρήματα της κλινικής δοκιμής σε νικοτινικούς υποδοχείς και PD ή κουρκουμίνη και νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η PD είναι πολλά υποσχόμενα, αλλά απαιτούνται περισσότερες προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης και τον καθορισμό των κρυφών στόχων της.

cistanche tubulosa

5. Συμπερασματικές παρατηρήσεις

Η κουρκουμίνη είναι ανευροπροστατευτικόπαράγοντας με αντιοξειδωτικό [35,36], αντιφλεγμονώδες [86], σάρωση ελεύθερων ριζών [107], μιτοχονδριακή προστασία [62] και ιδιότητες χηλοποίησης σιδήρου [125], που ενισχύουν τα επίπεδα DA στον εγκέφαλο [ 62]. Η αλληλεπίδραση της κουρκουμίνης με τους υποδοχείς 7-nACh παρέχει περαιτέρω στοιχεία για μια πιθανότητανευροπροστατευτικόο ρόλος της κουρκουμίνης στην PD. Επιπλέον, η κουρκουμίνη και τα παράγωγα δείχνουν υψηλό προφίλ ασφάλειας με ελάχιστη αναφερόμενη τοξικότητα, όπως αποδεικνύεται τόσο σε in vitro όσο και in vivo μελέτες σε μοντέλα PD. Επομένως, αποκτώντας μια καλύτερη κατανόηση τουνευροπροστατευτικόΟι ιδιότητες της κουρκουμίνης θα μπορούσαν να έχουν σημαντικές θεραπευτικές επιπτώσεις. Τα στοιχεία που εξετάστηκαν υποστηρίζουν τις ισχυρές μοριακές και κυτταρικές επιδράσεις της κουρκουμίνης σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές ως μια ελκυστική στρατηγική για τη βελτίωση της διαχείρισης και της πρόγνωσης της PD.

Χρηματοδότηση: Αυτή η εργασία υποστηρίζεται από το ερευνητικό κέντρο στο DMC.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Ευχαριστίες: Ο συγγραφέας ευχαριστεί θερμά τον Safa Shehab (Κολέγιο Ιατρικής και Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο Ηνωμένων Αραβικών Εμιράτων, Al-Ain, ΗΑΕ) για την πολύτιμη καθοδήγησή του και ευχαριστεί θερμά τον Hafez Abdel Fattah Ahmed (Ντουμπάι Ιατρικό Κολλέγιο, Ντουμπάι, ΗΑΕ) για την πολύτιμη βοηθούν στην αναθεώρηση του χειρογράφου.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.