Νευρομελανίνη στη νόσο του Πάρκινσον: υδροξυλάση της τυροσίνης και τυροσινάση Μέρος 2

Η περιφερική μελανίνη στο ανθρώπινο δέρμα και τα μαλλιά ταξινομείται σε δύο κύριες χρωστικές, δηλαδή, μαύρες έως καφέ χρωστικές που ονομάζονται ευμελανίνη (EM) και κίτρινες έως κοκκινωπές χρωστικές που ονομάζονται φαιομελανίνη (PM). Το EM συντίθεται απουσία κυστεΐνης και το PM συντίθεται παρουσία κυστεΐνης.

Η μελανίνη είναι μια φυσική χρωστική ουσία που έχει πολλές επιδράσεις στο ανθρώπινο σώμα, όπως αντιοξειδωτικά, λεύκανση κ.λπ. Τώρα μελέτες έχουν βρει ότι η μελανίνη μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ενίσχυση της μνήμης, επιτρέποντάς μας να επιτύχουμε καλύτερα αποτελέσματα στη μάθηση και τη μνήμη.

Πρώτα απ 'όλα, η μελανίνη βοηθά στην προώθηση της κυκλοφορίας του αίματος, καθιστώντας την κυκλοφορία του αίματος σε διάφορα μέρη του σώματος πιο ομαλή, έτσι ώστε ο εγκέφαλος να μπορεί να λάβει επαρκή διατροφή και παροχή οξυγόνου. Αυτό παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στη βελτίωση της μνήμης. Γιατί ο εγκέφαλος χρειάζεται πολύ οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά για να υποστηρίξει την κανονική του λειτουργία, ειδικά όσον αφορά τη μάθηση και τη μνήμη.

Δεύτερον, η μελανίνη είναι επίσης μια καλή αντιοξειδωτική ουσία, η οποία μπορεί να αντισταθεί αποτελεσματικά στις ελεύθερες ρίζες στο ανθρώπινο σώμα. Η έρευνα δείχνει ότι οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να βλάψουν τα εγκεφαλικά μας κύτταρα, επηρεάζοντας έτσι τη μνήμη μας. Επομένως, η μελανίνη μπορεί να μας βοηθήσει να προστατεύσουμε τα εγκεφαλικά μας κύτταρα και να τα κάνουμε πιο υγιή, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη μας.

Επιπλέον, η μελανίνη προάγει την έκκριση αυξητικών παραγόντων, οι οποίοι βοηθούν τους νευρώνες μας να συνδέονται καλύτερα, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα των νευρωνικών δικτύων. Αυτό είναι πολύ σημαντικό όσον αφορά τη μάθηση και τη μνήμη γιατί η μνήμη μας βασίζεται σε νευρωνικά δίκτυα. Μόνο όταν αυτοί οι νευρώνες συνδέονται, μπορούν να σχηματιστούν μνήμες.

Συνοψίζοντας, η μελανίνη παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στη βελτίωση της μνήμης. Μπορεί να προωθήσει την κυκλοφορία του αίματος και να βοηθήσει τον εγκέφαλό μας να αποκτήσει επαρκή διατροφή και παροχή οξυγόνου. Μπορεί επίσης να αντισταθεί στη βλάβη των ελεύθερων ριζών και να προστατεύσει την υγεία των εγκεφαλικών κυττάρων. Τέλος, η μελανίνη μπορεί επίσης να προωθήσει τη σύνδεση των νευρώνων και να ενισχύσει τη συνδεσιμότητα των νευρωνικών δικτύων. Επομένως, θα πρέπει να καταναλώνουμε σωστά τη μελανίνη στην καθημερινή μας ζωή για να επιτύχουμε καλύτερα αποτελέσματα μάθησης και μνήμης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ταχύτητας μάθησης και σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η σύνθεση NM στους νευρώνες DA γίνεται μέσω ντοπαμίνης κινόνης (DAQ), ενώ η περιφερική σύνθεση μελανίνης στο δέρμα και τα μαλλιά γίνεται μέσω DQ [29-31] (Εικόνα 4).

Μια ακόμη διαφορά μεταξύ της σύνθεσης του NM και της περιφερικής μελανίνης είναι η παρουσία σύνθεσης μελανίνης της τυροσινάσης που είναι το περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο σύνθεσης ινμελανίνης στο περιφερειακό δέρμα και τα μαλλιά [32-35], και η παρουσία στη σύνθεση NM υδροξυλάσης τυροσίνης (τυροσίνη{{{{ 3}}μονοοξυγενάση (TH)) που είναι το περιοριστικό της ταχύτητας ένζυμο σύνθεσης κατεχολαμίνης (DA, NE και επινεφρίνης (EN)) σε νευρώνες DA και NE.

Η TH είναι μονοοξυγενάση εξαρτώμενη από τετραϋδροβιοπτερίνη (ΒΗ4) που περιέχει ανιόνη [36-39] (Εικόνα 2). Η μελανίνη στο ανθρώπινο δέρμα και στα μαλλιά συντίθεται με οξείδωση της L-τυροσίνης σε DQ από το ένζυμο τυροσινάση που περιέχει χαλκό, στην οποία το DOPA είναι ένα αυτόματο -ενεργοποιητής [32–35].

Δεδομένου ότι έχει προταθεί κοινή γενετική ευαισθησία μεταξύ του δερματικού κακοήθους μελανώματος και της PD [40-43], πραγματοποιήθηκε ανάλυση σπάνιων παραλλαγών στα γονίδια του δερματικού κακοήθους μελανώματος στην PD. Η πολύ σπάνια παραλλαγή του γονιδίου της τυροσινάσης, η παραλλαγή TYR p.V275F, είναι απαθογόνο αλληλόμορφο για υπολειπόμενο αλμπινισμό και ήταν πιο συχνή σε περιπτώσεις PD από ό,τι οι μάρτυρες σε τρεις ανεξάρτητες κοόρτες.

Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σε μεγαλύτερες ομάδες PD για να προσδιοριστεί με ακρίβεια ο ρόλος αυτών των γονιδίων/παραλλαγών στην παθογένεση της νόσου [40,42]. Η παρουσία NM αναφέρθηκε στους εγκεφάλους 25 ατόμων με αλβινισμό, για τα οποία συνήθως θεωρείται ότι έχει δραστηριότητα τυροσινάσης [44].

Εικόνα 4. Μονοπάτι βιοσύνθεσης που οδηγεί την παραγωγή ευμελανίνης, φαιομελανίνης και νευρομελανίνης. (DAQ) DAquinone; (NEQ) Νεκινόνη; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-διυδροξυινδόλη; (5SCDA) 5-Σκυστεϊνυλντοπαμίνη; (5SCNE) 5-S-κυστεϊνυλνορεπινεφρίνη; (DQ) DOPAquinone; (DC) DOPAchrome;(DHICA) 5,6-διυδροξυινδόλη-2-καρβοξυλικό οξύ; (5SCD) 5-S-cysteiyldopa; (Tyr) τυροσινάση; πρωτεΐνη 2 που σχετίζεται με (Tyrp2)τυροσινάση; (Tyrp1) πρωτεΐνη σχετιζόμενη με τυροσινάση 1. Τα ονόματα των ενζύμων εμφανίζονται με πλάγιους χαρακτήρες για λόγους σαφήνειας. Το (Ο) αντιπροσωπεύει τα οξειδωτικά.

Στη βιοσύνθεση της μελανίνης του ανθρώπινου δέρματος υπό την απουσία κυστεΐνης, το DQ που σχηματίζεται από τυροσίνη που καταλύεται από τυροσινάση μετατρέπεται περαιτέρω σε ντοπαχρώμιο (DC) και στη συνέχεια, μέσω 5,6-διυδροξυινδόλης (DHI) ή 5,6-διυδροξυινδόλης -2-καρβοξυλικό οξύ (DHICA), το οποίο καταλύεται από την πρωτεΐνη 2 που σχετίζεται με την τυροσινάση (Tyrp2, dopachrome tautomerase) [45,46].

Η τυροσινάση έχει βέλτιστο pH 7,4 και η δραστηριότητά της καταστέλλεται πολύ σε χαμηλότερες τιμές pH [47]. Οι επιδράσεις του pH (5,3–7,3) στη μετατροπή του DC σε DHI και DHICA και στην επακόλουθη οξείδωση των DHI και DHICA σε σχηματισμό EM έχουν εξεταστεί. Το Cu2+μπορεί επίσης να καταλύσει αυτή τη διαδικασία [48].
Ο οξειδωτικός πολυμερισμός των αμετάβλητων αναλογιών DHI και DHICA παράγει EM από μαύρο έως σκούρο καφέ. Ο οξειδωτικός πολυμερισμός του DHI καταλύεται άμεσα από την τυροσινάση ή έμμεσα από το DQ, ενώ η οξείδωση του DHICA φαίνεται να καταλύεται από την πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με την τυροσινάση (Tyrp1, οξειδάση DHICA) τουλάχιστον σε ποντίκια [49,50].

Ωστόσο, το ανθρώπινο ομόλογο TYRP1 μπορεί να μην δρα με τον ίδιο τρόπο όπως στα ποντίκια [51] και η ακριβής ενζυματική του λειτουργία στους ανθρώπους δεν είναι ακόμη σαφής.

Παρουσία κυστεΐνης, το DQ μετατρέπεται σε 5-S-κυστεϊνυλντόπα (5SCD) και 2-S-κυστεϊνυλντόπα (2SCD) εφόσον υπάρχει κυστεΐνη [52,53]. Η οξείδωση του CD προχωρά μέσω ανταλλαγής οξειδοαναγωγής με DQ για να σχηματιστεί η μορφή της κινόνης.

Η κυκλοποίηση και η αναδιάταξή της αποδίδουν ενδιάμεσα βενζοθειαζίνης που οξειδώνονται για να σχηματίσουν PM [54,55] (Εικόνα 4).

Σε αντίθεση με τα μελανοκύτταρα στο δέρμα και τα μαλλιά, στους νευρώνες DA της μελανοραβδίας, η παρουσία της τυροσινάσης για την οξείδωση της DA είναι ακόμα αμφιλεγόμενη [56-61]. Σε ορισμένες μελέτες, η ανοσοαντιδραστικότητα της τυροσινάσης δεν ανιχνεύθηκε σε ανθρώπινους νευρώνες SN [58,61], ενώ σε άλλες μελέτες καταδείχθηκε ότι η τυροσινάση εκφράστηκε σε χαμηλά επίπεδα στον ανθρώπινο εγκέφαλο [57,59,60].

Μια μελέτη διαπίστωσε ότι το mRNA, η πρωτεΐνη και η ενζυμική δραστηριότητα της τυροσινάσης ήταν όλα παρόντα αλλά σε ελάχιστα ανιχνεύσιμα επίπεδα [60]. Όπως περιγράφηκε παραπάνω, το DA, που είναι ο πρόδρομος του NM στους νευρώνες DA, συντίθεται από την τυροσίνη από δύο ένζυμα: την τυροσίνη οξειδώνεται σε L-DOPA από το TH [36,38,39], και στη συνέχεια το L-DOPA αποκαρβοξυλιώνεται γρήγορα σε DA από την αρωματική αποκαρβοξυλάση L-αμινοξέος (AADC, που ονομάζεται επίσης αποκαρβοξυλάση DOPA (DDC)).

Δεδομένου ότι τόσο το TH όσο και το AADC είναι κυτοσολιένζυμα, το DA που σχηματίζεται στο κυτταρόπλασμα, το οποίο είναι εξαιρετικά αντιδραστικό και αυτοοξειδώνεται εύκολα, μεταφέρεται γρήγορα και αποθηκεύεται σταθερά σε συναπτικά κυστίδια μέσω φυσαλιδώδους μονοαμινομεταφορέα-2 (VMAT-2) .

Υπάρχουν δύο υποθέσεις για τη σύνθεση NM από DA σε νευρώνες DA. Μια κοινή υπόθεση είναι ότι το DA που συντίθεται από τυροσίνη από TH και AADC μέσω DOPA μετατρέπεται μη ενζυματικά με αυτοοξείδωση πιθανώς με κατάλυση από σίδηρο ή χαλκό toeumelanic NM (euNM) και φαιομελανικό NM (pheoNM) σε παρόμοιες οδούς όπως η σύνθεση EM και PM casaross. 61,62].

Έχει αναφερθεί ότι παρουσία κυστεΐνης, το DA οξειδώθηκε από Fe2+/Fe3+ ή Mn2+ για να σχηματίσει ισομερή κυστεϊνυλ ντοπαμίνης (CDA) και σχετικούς μεταβολίτες [63]. Ο Cu{4}} μπορεί επίσης να οξειδώσει το DA [62,64]. Εκτός από αυτά τα μέταλλα μετάπτωσης, οι καταλυόμενες οξειδώσεις, τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) όπως το υπεροξείδιο [65], η ρίζα υδροξυλίου [66] και το υπεροξείδιο του υδρογόνου παρουσία υπεροξειδάσης [67] είναι γνωστό ότι προάγουν την οξείδωση του DOPA για την παραγωγή {10}}S-κυστεϊνυλντόπα (5SCD) και2-S-κυστεϊνυλντόπα (2SCD).

Η άλλη υπόθεση προϋποθέτει την παρουσία σύνθεσης τυροσινάσης forpheoNM (όπως συζητήθηκε παραπάνω). Σε αυτό το πλαίσιο, το 5SCDA, το κύριο ισομερές CDA, ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά στον ανθρώπινο εγκέφαλο το 1985 [68]. Στη συνέχεια, ανιχνεύθηκε σε ομογενοποιήματα πνευμόνων αρουραίου που παρασκευάστηκαν παρουσία DA [69]. Ανιχνεύθηκαν αυξημένα επίπεδα 5SCDA στο ραβδωτό σώμα του ινδικού χοιριδίου και τα επίπεδα αυξάνονται με την ηλικία [70].

Αυτό είναι ένδειξη οξείδωσης DA που λαμβάνει χώρα στο SN, οδηγώντας τελικά στο σχηματισμό NM (pheoNM). Το L-DOPA έχει αναφερθεί ότι είναι ένα υπόστρωμα της TH παρουσία ενώσεων SH σε δοκιμασία δραστικότητας in vitro.

Θεωρητικά, η οξείδωση του L-DOPA από την TH μπορεί να συμβάλει στον σχηματισμό NM (pheoNM) [71]. Ελλείψει κυστεΐνης, το DAQ πιστεύεται ότι μετατρέπεται σε ντοπαμινοχρωμία (DAC) και στη συνέχεια μέσω 5,{{3} }διυδροξυινδόλη (DHI) (Εικόνα 4) σε euNM.

Είναι ενδιαφέρον ότι στο Drosophila, ένα ένζυμο που καταλύει τη μετατροπή του DAC σε DHI καθαρίστηκε και ταυτοποιήθηκε πρόσφατα [72]. Έτσι, θα ήταν ενδιαφέρον εάν αυτή η δραστηριότητα ταυτομερισμού υπάρχει στο SN επειδή το DAC φαίνεται νευροτοξικό μέσω της δέσμευσης σε πρωτεΐνες [62,64].

Παρουσία κυστεΐνης, το DAQ πιστεύεται ότι μετατρέπεται σε 5SCDA και 2SCDA και στη συνέχεια μετατρέπεται σε pheoNM [25,27,73]. Στους νευρώνες NE στο LC, το NE και το κυστεϊνυλο-ΝΕ θεωρείται ότι ενσωματώνονται στο euNM και στο pheoNM, αντίστοιχα [31].

Το δυναμικό επιφανειακής οξείδωσης του ανθρώπινου NM αποκαλύπτει μια σφαιρική αρχιτεκτονική με πυρήνα PM και επιφάνεια EM [74]. Αυτή η ειδική διάταξη του NM μπορεί να προστατεύει το νευροτοξικό pheoNM περιβάλλοντας το προστατευτικό euNM, εφόσον το euNM υπάρχει αρκετά. Το euNM πιστεύεται ότι δρα ως φωτοπροστατευτικό αντιοξειδωτικό και το pheoNM ως φωτοτοξικό προοξειδωτικό [74].

Το NM αποτελείται μαζί με σύνθετα συσσωματώματα οξειδωμένων προϊόντων DA, πρωτεϊνών και λιπιδίων, τα οποία είναι πιο άφθονα στο SNpc [27,75,76]. Οι χρωστικές NM περιέχονται σε οργανίδια διπλής μεμβράνης μαζί με σταγονίδια λιπιδίων και τη μήτρα πρωτεΐνης [77].

Τα κυρίαρχα λιπιδικά συστατικά είναι η δολιχόλη και το δολιχοϊκό οξύ. Ένας σημαντικός αριθμός γλυκολιπιδίων, γλυκεροφωσφολιπιδίων, γλυκερολιπιδίων και σφιγγολιπιδίων έχει επίσης βρεθεί στο NM [78,79].

Αυτά τα οργανίδια που περιέχουν NM είναι ένας συγκεκριμένος τύπος λυσοσωμάτων που προέρχονται από σύντηξη με αυτοφαγικά κενοτόπια [80]. Το οργανίδιο που περιέχει νευρομελανίνη έχει πολύ αργό κύκλο εργασιών κατά τη διάρκεια της ζωής ενός νευρώνα και αντιπροσωπεύει ένα ενδοκυτταρικό διαμέρισμα του τελικού προορισμού για πολλά μόρια που δεν αποικοδομούνται από άλλα συστήματα [81].

3. Νευρομελανίνη (NM): Η αιτία της νόσου του Πάρκινσον;

Η παθοφυσιολογία της PD παραμένει άγνωστη. Υπάρχουν δύο υποθέσεις κυτταρικού θανάτου νευρώνων DA που βασίζονται σε δύο ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά στην PD, δηλαδή, την υπόθεση -συνουκλεϊνοπάθεια (μια -συνουκλεινοπάθεια) και την υπόθεση NM (Εικόνα 1).

Η υπόθεση -σύνουκλεος για τον πιθανό μοριακό μηχανισμό νευρωνικού θανάτου των νευρώνων DA insPD μπορεί να συνοψιστεί ως εξής: Το μιτοχονδριακό οξειδωτικό στρες από διάφορους εξωγενείς ή ενδογενείς παράγοντες μπορεί να προκαλέσει μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ιδιαίτερα πολύπλοκες ανεπάρκειες [82-87], οξείδωση DA στο κυτταρόπλασμα [ 64,88,89], και σχηματισμός οξειδωμένης συσσώρευσης DA, ιδιαίτερα τοξικής 3,4-διυδροξυφαινυλακεταλδεΰδης (DOPAL), σχηματισμός τοξικών ROS, συσσώρευση κυτταροτοξικών ινιδιακών συσσωματωμάτων ολιγομερών -συνουκλεΐνης, μιτοφαγία/αυτοφαγία, 90 και νευροφαγία –97].

Το DOPAL πιστεύεται ότι συσσωρεύεται σε PD λόγω της χαμηλής δραστικότητας της αλδεϋδης αφυδρογονάσης που οξειδώνει το DOPALto DOPAC στο SN στο PD [98] και το DOPAL δημιουργεί πιθανούς αντιδραστικούς ενδιάμεσους αιτιολογικούς παράγοντες για τη νευροτοξικότητά του [99.100]. Από τη δεκαετία του 1990, βρέθηκαν αυτά τα σώματα αποτελούνταν κυρίως από πρωτεΐνη -συνουκλεΐνη και ότι τα ινιδώδη ολιγομερή που παράγονται από κακή αναδίπλωση της πρωτεΐνης ήταν νευροτοξικά και μπορεί να σχετίζονται με την αιτία θανάτου των κυττάρων DA [95,101,102].

Το 1997, μια μετάλλαξη του γονιδίου -συνουκλεΐνης (SNCA) βρέθηκε να προκαλεί οικογενή PD (PARK1) [9,10]. Ιδιότητες που μοιάζουν με πριόν της -συνουκλεΐνης προτάθηκαν από τον Braak (υπόθεση Braak). -η συνουκλεΐνη που παράγεται στο έντερο ή στον οσφρητικό βολβό μπορεί να εξαπλωθεί μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου ή της οσφρητικής οδού προς τον μεσεγκέφαλο και τα βασικά γάγγλια με μεταφορά από κύτταρο σε κύτταρο [103-105]. -Τα συσσωματώματα συνουκλεΐνης μπορεί να εξαπλωθούν από νευρώνα σε νευρώνα, μεταδίδοντας προφανώς τη διαδικασία της νόσου μέσω του εγκεφάλου. Ωστόσο, το πώς ακριβώς τα συσσωματώματα συνουκλεΐνης συσσωρεύονται και εξαπλώνονται με αυτόν τον τρόπο είναι ακόμα άγνωστο.

Ένα άλλο ερώτημα είναι ότι η -συνουκλεΐνη δεν είναι ειδική για την PD, και βρίσκεται επίσης στη νόσο του σώματος Lewy (LBD) και στην ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) [106]. Συσσωματώματα -συνουκλεΐνης σε διακριτές συνουκλεϊνοπάθειες, PD και MSA, έχουν προταθεί για να αντιπροσωπεύουν διαφορετικά διαμορφωτικά στελέχη της -συνουκλεΐνης [107].

Ακόμη και με αυτές τις ερωτήσεις σχετικά με την υπόθεση της συνουκλεΐνης, η συνουκλεΐνη έχει εξεταστεί εκτενώς σχετικά με τον θάνατο του DAneuron στην PD. Η πρωτεΐνη p62 συνήθως βοηθά στην αυτοφαγία, ένα σύστημα διαχείρισης αποβλήτων που βοηθά τα κύτταρα να απαλλαγούν από δυνητικά επιβλαβή πρωτεϊνικά συσσωματώματα. Σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα PD, η ρ62 είναι S-νιτροζυλιωμένη σε ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα στους προσβεβλημένους νευρώνες.

Αυτή η αλλαγή του p62 αναστέλλει την αυτοφαγία, προκαλώντας συσσώρευση συσσωματωμάτων -συνουκλεΐνης, τα οποία με τη σειρά τους οδηγούν στην έκκριση διαχωρισμών από τους προσβεβλημένους νευρώνες και μερικά από αυτά τα συσσωματώματα προσλαμβάνονται από κοντινούς νευρώνες [108].

Υπάρχουν πολλές αναφορές για την υποστήριξη των κυτταροτοξικών επιδράσεων της -συνουκλεΐνης in vitro, ειδικά σε συστήματα κυτταροκαλλιέργειας [10,20,95]. Ένα μειωμένο και βελτιστοποιημένο πεπτίδιο που προέρχεται από την ενδοκυτταρική βιβλιοθήκη αποτρέπει την πρωτογενή πυρήνωση και την τοξικότητα του συνουκλεΐνης χωρίς να επηρεάζει τη δέσμευση των λιπιδίων [109].

Ένα ζωικό μοντέλο PD με πρόδρομα συμπτώματα όπως στην ανθρώπινη PD έχει αναφερθεί [110].

Το γονίδιο -συνουκλεΐνη, SNCA, είναι ένα γονίδιο κινδύνου για SPD. Ένα βακτηριακό τεχνητό χρωμόσωμα διαγονιδιακό ποντίκι που φιλοξενεί το SNCA και την περιοχή ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης του για τη διατήρηση του τότε μοτίβου έκφρασης της -συνουκλεΐνης εμφάνισε πρόδρομα συμπτώματα στην ανθρώπινη PD όπως RBD και ανοσμία χωρίς κινητικά συμπτώματα [110,111]. Αυτό το μοντέλο ποντικού είναι παρόμοιο με το ανθρώπινο sPD και δείχνει ότι η -συνουκλεΐνη από μόνη της μπορεί να προκαλέσει PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com