Νεφροτοξικότητα αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού: ανάλυση δυσαναλογίας από το 2013 έως το 2020

Αποτελέσματα

Περιγραφική ανάλυση

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) ήταν μεγαλύτερο από αυτό των μη ηλικιωμένων (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofΝεφροτοξικότητα που σχετίζεται με το ICI.

Ο Πίνακας 2 δείχνει τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών μετοξικότητα των νεφρώνχρησιμοποιώντας ICI και οποιαδήποτε άλλα φάρμακα. Εμφανίζονται ο αριθμός και το ποσοστό. *Λείπει τιμή στη βάση δεδομένων FAERS. ΑΕ, ανεπιθύμητες ενέργειες. IC025, το κάτω άκρο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% του IC. ROR025, το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% του ROR. Κενά κελιά; δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα για υπολογισμό.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-κατάστημα

Ωστόσο, παρατηρήθηκαν διαφορές σε διάφορα ειδικά νεφροτοξικά AE σε όλα τα σχήματα ICI. Μεταξύ όλων των αναφορών για ΑΕ νεφροτοξικότητας, οξεία νεφρική βλάβη (2.404, 33,37%), νεφρική ανεπάρκεια (1.128, 15,66%), νεφρική δυσλειτουργία (778, 10,8%), σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα (617, 8,56%), νεφρίτιδα 4.86%) και η νεφρική διαταραχή (299, 4,15%) ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες (Πίνακας 5). Αυτές οι αναφορές αντιπροσωπεύουν το 77,47% του συνόλου των αναφορών. Οι άλλες αναφορές ΑΕ νεφροτοξικότητας θεωρούνται σπάνιες.

Το φάσμα των ΑΕ νεφροτοξικότητας διαφέρει στα σχήματα ανοσοθεραπείας Γενικά, τα ICI δεν συσχετίστηκαν σχεδόν με τα νεφρικά ΑΕ.

Όταν έγινε περαιτέρω ανάλυση, υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ΑΕ που σχετίζονται με τη νεφροτοξικότητα και της ατεζολιζουμάμπης συνολικά (IC025: 0.05· ROR025: 1,04), αλλά όχι η άλλα ICI (Πίνακας 6). Έντεκα προτιμώμενοι όροι (PTs) συσχετίστηκαν σημαντικά με τη θεραπεία με ατεζολιζουμάμπη, που κυμαίνονταν από φωνοφρενίτιδα (ROR025=1.20, IC025=0.07) έως χρόνια σπειραματονεφρίτιδα (ROR025=51}.95, IC{ {13}}.17). Το nivolumab είχε το ευρύτερο φάσμα νεφρικών AE με 26 PTs που ανιχνεύθηκαν ως σήματα, που κυμαίνονται από ανουρία (ROR{025=1.02, IC{025=-0.03) έως αυτοάνοση νεφρίτιδα (ROR025=29).03 , IC025=3.46). Είκοσι ένα PT συσχετίστηκαν σημαντικά με τη θεραπεία με pembrolizumab, που κυμαίνονταν από νέκρωση των νεφρικών σωληναριών (ROR025=1.06, IC025=0.04) έως ανοσο-μεσολαβούμενη νεφρική διαταραχή (ROR025=185).22 , IC025=1.69). Εννέα PT συσχετίστηκαν σημαντικά με τη θεραπεία με ipilimumab, που κυμαίνονται από το νεφρωσικό σύνδρομο (ROR025=1.08, IC025=-0.04) έως την αυτοάνοση νεφρίτιδα (ROR025=72}.67, IC{{42} }.77). Για το durvalumab, εντοπίστηκαν 7 σήματα δυσαναλογίας, που κυμαίνονται από βιοτική μικροαγγειοπάθεια (ROR025= 1.97, IC{025=0.77) έως αυτοάνοση νεφρίτιδα (ROR025=18}.27, IC{{51} }.72). Ένας μικρός αριθμός άλλων σημάτων αναφέρθηκε. Βρέθηκαν όμως κάποια πολύ ισχυρά σήματα. Το avelumab συσχετίστηκε πολύ ισχυρότερα με πυελονεφρίτιδα (ROR025=5.27, IC025=1.17). Το cemiplimab συσχετίστηκε πολύ ισχυρότερα με την αυτοάνοση νεφρίτιδα (ROR025=375.35, IC{025=0.83) και την απόρριψη μοσχεύματος νεφρού (ROR{025=13}.22, IC{025=0.20) . Το tremelimumab συσχετίστηκε πολύ ισχυρότερα με νεφρίτιδα (ROR{025=27.90, IC{025=2.83) κ.λπ. (Εικ. 1 και 2).

Συζήτηση

Οι στατιστικές αναλύσεις είναι χρήσιμα εργαλεία

Ο Πίνακας 6 δείχνει τις πληροφορίες για το συνολικό και ειδικό αριθμό ICI σε πίνακες έκτακτης ανάγκης 2*2 και τα αποτελέσματα υπολογισμού με ανάλυση δυσαναλογίας. Η γραμματοσειρά θα είναι έντονη, εάν το ROR025 είναι υψηλότερο από 1 ή το IC025 είναι υψηλότερο από 0. (α) Ο αριθμός των εγγραφών με AE νεφρών που αναφέρθηκαν για ICI. (β) Ο αριθμός των εγγραφών με τυχόν άλλα AE που αναφέρθηκαν για ICI. (γ) Ο αριθμός των εγγραφών με τυχόν νεφρικά ΑΕ για άλλα φάρμακα. (δ) Ο αριθμός των εγγραφών που αναφέρθηκαν άλλα AE για άλλα φάρμακα. ROR, αναλογία πιθανοτήτων αναφοράς. ROR025, το κάτω άκρο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% του ROR. IC, στοιχείο πληροφοριών. IC025, το κάτω άκρο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% του IC.

βοηθώντας στην ανίχνευση σήματος σε συστήματα αυθόρμητης αναφοράς. Σε μια προηγούμενη μελέτη, το ROR επιλέχθηκε ως ο ακατάλληλος αλγόριθμος ανάλυσης εθνικότητας για τον χαρακτηρισμό του φάσματος, της συχνότητας και των κλινικών χαρακτηριστικών των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ICI (Raschi et al. 2019). Ωστόσο, καμία ατομική προσέγγιση για την ανίχνευση σημάτων δεν είναι επαρκής και η ταυτόχρονη χρήση άλλων μεθόδων είναι απαραίτητη (van Puijenbroek et al. 2002). Ως εκ τούτου, δύο μέθοδοι, ROR και BCPNN, χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη. Χρειάζεται προσοχή στην επιλογή των χρονικών διαστημάτων. Σε μια προηγούμενη μελέτη, η δυσαναλογία και η Bayesian ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν στην εξόρυξη δεδομένων για τον έλεγχο των ύποπτων νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση διαφορετικών ICI, με βάση το FAERS από τον Ιανουάριο του 2004 έως τον Σεπτέμβριο του 2019 (Chen et al. 2020). Ωστόσο, η σχετικά μεγαλύτερη αγορά της ICI, το ipilimumab, εισήχθη στη λίστα το 2011. Τα πλεονάζοντα δεδομένα αυξάνουν τα αποτελέσματα της ανάλυσης σε σφάλματα πιθανότητας. Η μελέτη μας είναι μια μελέτη φαρμακοεπαγρύπνησης σχετικά με τις σχετιζόμενες με το ICI τοξικότητες του νέφους που βασίζεται σε περισσότερα από 50 εκατομμύρια αρχεία την κατάλληλη περίοδο. Αυτό καθιστά τα συμπεράσματά μας πιο σταθερά σε σύγκριση με αυτά άλλων μελετών.

Οι περισσότερες κλινικές δοκιμές των ICI έχουν αξιολογήσει κλινικές επιδράσεις εκτός των ΑΕ και δίνεται μόνο μια σύντομη σύντομη περιγραφή αυτών των σοβαρών ή ακόμη και θανατηφόρων ΑΕ. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή η μελέτη είναι η πιο συστηματική και ολοκληρωμένη συλλογή μέχρι πρόσφατα για τη σύγκριση των συσχετίσεων νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από διαφορετικά ICI στην πραγματική πρακτική με βάση τη βάση δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης FAERS. Προηγούμενες έρευνες έδειξαν ότι τα ICI μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο τοξικότητας στο σύστημα οργάνων όπως η ενδοκρινική, η αιματολογική, το αυτί και η τοξικότητα του λαβυρίνθου (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Η νεφροτοξικότητα είναι σπάνια. Αντιπροσωπεύει το 2,47% μεταξύ όλων των εγγραφών ICI με τα τελευταία στοιχεία από την 1η Ιανουαρίου 2013 έως τις 30 Ιουνίου 2020.

Νεφροτοξικότητα με βάση το φύλο

Σημειωτέον, σε σύγκριση με τους άνδρες ασθενείς, τα νεφροτοξικά ΑΕ αναφέρθηκαν περισσότερα από αυτά που αναφέρθηκαν μεταξύ των γυναικών ασθενών (63,66% έναντι 29,96%). Το αποτέλεσμα αντικατοπτρίζει ότι οι άνδρες αποτελούν πληθυσμό υψηλού κινδύνου για νεφροτοξικά AE μετά από θεραπεία με φάρμακα ICI. Προηγούμενη έρευνα το έχει επίσης επιβεβαιώσει (Chen et al. 2020). Ο λόγος για τη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης νεφροτοξικότητας μεταξύ ανδρών και γυναικών μπορεί να σχετίζεται με το επίπεδο των ορμονών του φύλου. Οι ανδρικές ορμόνες ασκούν επιβλαβή επίδραση όσον αφορά την αύξηση του οξειδωτικού στρες, την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και την επιδείνωση της ίνωσης εντός του κατεστραμμένου νεφρού, αλλά οι γυναικείες ορμόνες ασκούν επαναπροστατευτική δράση (Valdivielso et al. 2019). Επομένως, η κλινική εφαρμογή των φαρμάκων ICI θα πρέπει να εστιάζεται στην εμφάνιση νεφροτοξικότητας σε άνδρες ασθενείς.

Συσχέτιση ολικής νεφροτοξικότητας στη συνολική χρήση ICI

Ο νεφρός είναι ένα ζωτικό όργανο για την παραγωγή ούρων, τη ρύθμιση των ηλεκτρολυτών και του νερού και την ομοιόσταση των θρεπτικών ουσιών και των μεταβολιτών στο σώμα (Liu et al. 2019). Τα φάρμακα είναι μια σχετικά συχνή αιτία νεφρικής βλάβης (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al.). Η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα είναι πιο συχνή σε νοσηλευόμενους ασθενείς, ιδιαίτερα σε ασθενείς της μονάδας εντατικής θεραπείας (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) και επηρεάζεται από την εγγενή νεφροτοξική δυνατότητα το φάρμακο, τα υποκείμενα χαρακτηριστικά του ασθενούς που ενισχύουν τον κίνδυνο για νεφρική βλάβη και τον μεταβολισμό και την απέκκριση του δυνητικά επιθετικού παράγοντα από τα νεφρά (Perazella 2003, 2005, 2009· Markowitz and Perazella 2005). Η ομάδα ελέγχου μπορεί να εκφράζει υψηλότερο ποσοστό νεφρικής τοξικότητας. Επίσης, τα αρχεία ICI μπορεί να εκφράζουν πάρα πολλές τοξικότητες σε άλλα συστήματα οργάνων, γεγονός που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την έκφραση μη σημαντικής συσχέτισης μεταξύ νεφρικών AE και ICI.

Νεφροτοξικότητα και ατεζολιζουμάμπη

Ο νεφρός αποτελείται από σπειράματα και σωληνάρια. Δεν είναι εμφανής η τάση τοξικότητας κάθε μέρους στην ομάδα του atezolizumab (Πίνακας 7), η οποία μπορεί να αποδοθεί στον μηχανισμό αυτού του φαρμάκου. Το Atezolizumab είναι ένα κατασκευασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύεται επιλεκτικά με το PD-L1 και αποτρέπει την αλληλεπίδρασή του με το PD-1 και το B7.1, ενώ μειώνει την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-L2 και PD-1. Σε κάποιο βαθμό, η ατεζολιζουμάμπη μπορεί να έχει μεγαλύτερη όρεξη στους υποδοχείς PD-L1 που είναι διάσπαρτοι στο νεφρό, κάτι που θα πρέπει να επιβεβαιωθεί από περισσότερες εμπειρικές μελέτες.

Αποδεδειγμένη νεφροτοξικότητα και ICI

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η οξεία νεφρική βλάβη, η IgA νεφροπάθεια και η νεφρίτιδα παρουσιάζουν σημαντική διαφορά με τις μερικές ICI και ορισμένα από αυτά τα σήματα ήταν ισχυρότερα από άλλα (Εικ. 2). Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τον μηχανισμό των ICI. Το CTLA-4 είναι μέρος της οικογένειας ανοσοσφαιρινών B7:CD28 που βρίσκεται στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων και μεταδίδει ένα ανασταλτικό σήμα στο Τ-κύτταρο. Το PD-1 εκφράζεται σε Τ-κύτταρα και συνδέεται με τους συνδέτες του PD-L1 και PD-L2 που εκφράζονται σε καρκινικά κύτταρα και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Τα αντισώματα κατά της PD-1, όπως το nivolumab, το pembrolizumab και το palivizumab, ή το PD-L1, όπως το MEDI4736 και το MPDL3280A αυξάνουν την αντικαρκινική απόκριση των Τ-κυττάρων εμποδίζοντας την αλληλεπίδραση του PD1 και του PD-L1 για την πρόληψη του T -απενεργοποίηση κυττάρων (Curran et al. 2010). Η οξεία νεφρική βλάβη, η νεφροπάθεια IgA και η νεφρίτιδα είναι πολύπλοκες ασθένειες με πολλούς υποτύπους και υπάρχουν πολλές αιτίες της νόσου (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Προηγούμενες έρευνες δεν μπόρεσαν να διευκρινίσουν τον παθολογικό μηχανισμό. Το σίγουρο όμως είναι ότι οι αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα θα επηρεάσουν και άλλους ιστούς, κάτι που συνάδει με τα χαρακτηριστικά του ανθρώπινου σώματος

Αυτοάνοση νεφρίτιδα και ICI

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αυτοάνοση νεφρίτιδα και μια ποικιλία φαρμάκων σχετίζονται, συμπεριλαμβανομένης της ατεζολιζουμάμπης (ROR025=20.97, IC025=1.11), της ceiplimab (ROR025=375.35, της IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR{025=29.03, IC{025=3.46) και pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Δεν έχει αναφερθεί σε προηγούμενες μελέτες. Η αυτοάνοση νεφρίτιδα είναι μια ασθένεια που προκαλείται από ένα εξασθενημένο αυτοάνοσο σύστημα. Ο προαναφερθείς ιατρικός μηχανισμός των ICIs είναι πολύ σχετικός με την αυτοάνοση νεφρίτιδα. Επομένως, το ιατρικό προσωπικό πρέπει να δίνει προσοχή στη φυσική κατάσταση τέτοιων ασθενών σε κλινική χρήση.

συμπέρασμα

Αυτή η μελέτη αξιολόγησε διεξοδικά τη συσχέτιση των ICI και τις πιθανές νεφροτοξικότητες από την πρακτική του πραγματικού κόσμου. Συνολικά, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ICI και των νεφρικών AE, ενώ υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των AE που σχετίζονται με τη νεφροτοξικότητα και της atezolizumab συνολικά. Και νεφροτοξικότητες ειδικής κατηγορίας ανιχνεύθηκαν σε διάφορες στρατηγικές ανοσοθεραπείας ICI. Μερικά αποτελέσματα ήταν συνεπή με την προηγούμενη βιβλιογραφία. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η οξεία νεφρική βλάβη, η νεφροπάθεια IgA και η νεφρίτιδα παρουσιάζουν σημαντική διαφορά με τις μερικές ICI. Παράλληλα, έχουν προκύψει και ανακαλύψεις. Η αυτοάνοση νεφρίτιδα και μια ποικιλία φαρμάκων σχετίζονται, συμπεριλαμβανομένων των atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab και pembrolizumab. Κατά την κλινική εφαρμογή των ICI, πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς, ιδιαίτερα σε άνδρες ασθενείς και ηλικιωμένους ασθενείς μεοξεία νεφρική βλάβη, νεφρίτιδα, αυτοάνοση νεφρίτιδα, καιάλλα νεφροτοξικάAEs. Τα σχετικά ΑΕ νεφροτοξικότητας δικαιολογείται να υπενθυμίζονται από τους κλινικούς γιατρούς.

ΕυχαριστίεςΑυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81303315) και το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Λιαονίνγκ (20180550342).

Σύγκρουση συμφερόντωνΟι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

βιβλιογραφικές αναφορές

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Ανεπιθύμητες ενέργειες στους νεφρούς μετά τη χρήση διαφορετικών σχημάτων αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου: μια πραγματική φαρμακοεπιδημιολογία μελέτη δεδομένων επιτήρησης μετά την κυκλοφορία.

Cancer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, Ρ., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά οξείας νεφρικής βλάβης που σχετίζονται με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού.Νεφρό Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Ο αποκλεισμός συνδυασμού PD-1 και CTLA-4 επεκτείνει τα διηθητικά Τ κύτταρα και μειώνει τα ρυθμιστικά Τ και μυελοειδή κύτταρα εντός των όγκων μελανώματος Β16 .Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab συν ipilimumab σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Επιδημιολογία οξείας νεφρικής βλάβης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς: η πολυεθνική μελέτη AKI-EPI.

Εντατική Φροντίδα Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Τοξικότητες αυτιών και λαβυρίνθων που προκαλούνται από αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού: ανάλυση δυσαναλογίας από το 2014 έως το 2019.Ανοσοθεραπεία, 12, 531-540.