Ρινικά σπρέι για τη θεραπεία του COVID-19: Μια επιστημονική σημείωση
Dec 04, 2023
Αφηρημένη
Η κλινική διαχείριση του COVID-19 ήταν ένα δύσκολο έργο. Λόγω της έλλειψης ειδικής θεραπείας, τα εμβόλια έχουν θεωρηθεί ως η πρώτη γραμμή άμυνας. Οι έμφυτες αποκρίσεις και η κυτταρομεσολαβούμενη συστημική ανοσία, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων ορού, ήταν το κύριο επίκεντρο όλων σχεδόν των μελετών για την ανοσοαπόκριση στον COVID-19. Ωστόσο, λόγω των δυσκολιών που συναντούσε η συμβατική οδός, οι εναλλακτικές οδοί για προφύλαξη και θεραπεία έγιναν η ανάγκη της ώρας. Η πρώτη περιοχή που εισβάλλει ο SARS-CoV-2 είναι η ανώτερη αναπνευστική οδός. Τα ρινικά εμβόλια βρίσκονται ήδη σε διαφορετικά στάδια ανάπτυξης. Εκτός από προφυλακτικούς σκοπούς, η ανοσία του βλεννογόνου μπορεί να αξιοποιηθεί και για θεραπευτικούς σκοπούς. Η ρινική οδός χορήγησης φαρμάκου προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα σε σχέση με τη συμβατική οδό. Εκτός από το να προσφέρουν παράδοση χωρίς βελόνα, μπορούν να χορηγηθούν μόνοι τους. Παρουσιάζουν μικρότερη υλικοτεχνική επιβάρυνση καθώς δεν υπάρχει ανάγκη ψύξης. Το παρόν άρθρο εστιάζει σε διάφορες πτυχές του ρινικού σπρέι για την εξάλειψη του COVID-19.
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
Λέξεις-κλειδιά
SARS-CoV-2 · Ανοσία · Ρινική οδός · Ρινικό εμβόλιο · Ρινικό σπρέι · Κλινικές δοκιμές · Συσκευές
Εισαγωγή
Τον Δεκέμβριο του 2019, περιστατικά πνευμονίας άγνωστης προέλευσης αναφέρθηκαν στη Γουχάν της Κίνας και προσδιορίστηκαν ως κορονοϊός με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο-2 (SARS CoV-2). Λόγω της ευρείας μετάδοσης του SARS CoV-2 μαζί με χιλιάδες θανάτους, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) τον κήρυξε πανδημία στις 12 Μαρτίου 2020. Η ασθένεια που προκάλεσε ο ιός SARS-CoV-2 ήταν που ονομάζεται ασθένεια του κορωνοϊού-2019 (COVID-19) [1, 2]. Μέχρι τον Δεκέμβριο του 2019, είχαν εντοπιστεί συνολικά έξι στελέχη κοροναϊών (CoV) που μολύνουν ανθρώπους, οδηγώντας σε αναπνευστικές ασθένειες. Οι CoVs HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 και HKU1 γενικά προκάλεσαν μικρές ασθένειες του ανώτερου αναπνευστικού με σποραδικές σημαντικές λοιμώξεις σε βρέφη, μικρότερα παιδιά, μαζί με ηλικιωμένους [3]. Ωστόσο, ο SARS-CoV και ο κορωνοϊός του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS-CoV), μολύνουν την κατώτερη αναπνευστική οδό με αποτέλεσμα σοβαρή και απειλητική για τη ζωή αναπνευστική νόσο στους ανθρώπους. Ο SARS-CoV και ο MERS-CoV είναι γνωστό ότι έχουν μεταδοθεί από τις νυχτερίδες στους κόκκους των φοινίκων, στις καμήλες dromedary και στη συνέχεια στον άνθρωπο [4].
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity
【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Λόγω του γρήγορου ρυθμού μετάλλαξης και μετάδοσης των CoVs, τα διαθέσιμα φάρμακα και τα εμβόλια απαιτούν συνεχή ενημέρωση καθώς η αποτελεσματικότητα εξουδετέρωσης αντισωμάτων μειώνεται δραματικά με κάθε νέα παραλλαγή. Οι ιοί RNA είναι γνωστό ότι μεταλλάσσονται με υψηλότερους ρυθμούς σε σύγκριση με τους ιούς DNA. Υπάρχουν επίμονες αναφορές για αρκετές μεταλλάξεις στο γονίδιο πρωτεΐνης ακίδας (S) του SARS CoV-2 [5]. Η ευκολία με την οποία ο SARS-CoV-2 μπορεί να εξαπλωθεί από τον έναν κεντρικό υπολογιστή στον άλλο του παρέχει περαιτέρω ευκαιρίες μετάλλαξης. Η γνώση σχετικά με την αλληλουχία βοηθά στην εύρεση παραλλαγών και μεταλλάξεων του SARS-CoV-2 που αναπτύχθηκαν πρόσφατα που θα μπορούσαν να συνδεθούν με τροποποιήσεις στα χαρακτηριστικά του ιού. Σύμφωνα με το τρέχον σενάριο του COVID-19, η πιο πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την εξάλειψη του ιού είναι η πρόληψη της μετάδοσης του ιού μέσω της επίκτητης ανοσίας στην κοινότητα μέσω της χορήγησης εμβολίων κατά του COVID-19 [6]. Η πρωτοβουλία για την ανάπτυξη εμβολίων στη φάση της πανδημίας COVID-19 ήταν εξαιρετική ως προς το μέγεθος, τον ρυθμό και το δίκτυο διανομής σε σύγκριση με τα παραδοσιακά εμβόλια [7]. Οι κατηγορίες των εμβολίων κατά του COVID{11}} ανήκουν σε τέσσερις κατηγορίες: ιούς ολόκληρους, εμβόλια με βάση τις πρωτεΐνες, ιικούς φορείς και εμβόλια με βάση το νουκλεϊκό οξύ [8]. Ωστόσο, παραμένει μεγάλη αβεβαιότητα σχετικά με την τρέχουσα, ταχύτερη ανάπτυξη εμβολίου για τον COVID-19. Η κλιμάκωση της παραγωγής του εμβολίου για τον COVID-19 υπήρξε πρόκληση. Η σύντομη διάρκεια ζωής και οι ιδιαίτερες συνθήκες αποθήκευσης σε θερμοκρασία αποτελούν επίσης πρόβλημα με τα εμβόλια. Είναι δύσκολο να ακολουθηθεί η περιορισμένη χωρητικότητα του συστήματος ψυχρής αλυσίδας για την αποθήκευση εμβολίων [9]. Ως εκ τούτου, περαιτέρω εργαλεία εμβολιασμού όπως βελόνες και σύριγγες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον περιορισμό της παροχής εμβολίου. Ο αριθμός των δόσεων που μπορεί να προσφέρει ένα φιαλίδιο εξαρτάται από τον συνδυασμό σύριγγας-βελόνας, τις δεξιότητες των εμβολιαστών κ.λπ. Η αβεβαιότητα στον αριθμό των δόσεων μπορεί να αποτελέσει πρόκληση στον προγραμματισμό εκστρατειών εμβολιασμού. Η ζήτηση για εμβόλια για τον COVID-19 έχει ξεπεράσει την προσφορά, ωστόσο η διακύμανση της ζήτησης μπορεί να κορυφωθεί με τη σπατάλη των δόσεων των εμβολίων. Μπορούν να αναφερθούν πολλές περιπτώσεις όπου τα εμβόλια απορρίπτονται καθώς εμφανίστηκαν λιγότεροι υποψήφιοι από τον αναμενόμενο για να λάβουν εμβόλια [8].
Η απροθυμία εμβολιασμού είναι ένας από τους παράγοντες που επηρεάζουν τη μεταβλητότητα της ζήτησης. Σύμφωνα με την έρευνα που διεξήχθη από τους Yigit et al., η διστακτικότητα του εμβολίου μπορεί να αποδοθεί σε διάφορους κοινωνικούς, πολιτικούς, οικονομικούς, θρησκευτικούς και πολιτιστικούς παράγοντες. Η μελέτη αποκάλυψε επίσης μια κλίση των συμμετεχόντων προς τα εγχώρια εμβόλια σε σύγκριση με τα ξένα [10]. Όπως προκύπτει από τη βιβλιογραφία, μερικοί από τους λόγους για την απροθυμία εμβολιασμού είναι ο σκεπτικισμός για τα οφέλη του εμβολίου, οι απρόβλεπτες μελλοντικές συνέπειες, η κλίση προς τη φυσική ανοσία κ.λπ. Εκτός από την απροθυμία, η κόπωση από τον εμβολιασμό είναι επίσης ένας από τους λόγους που τα εμβόλια χορηγούνται σε πολλαπλές δόσεις. Το κόστος των εμβολιασμών είναι άλλο ένα εμπόδιο που περιορίζει τη ζήτηση για εμβόλια. Σύμφωνα με την έρευνα της Tagoe και των ερευνητών, η εκστρατεία εμβολιασμού κατά του COVID-19 (λόγω υψηλότερου κόστους) περιορίζεται με διάφορους τρόπους σε χώρες με χαμηλότερο-μεσαίο εισόδημα [11]. Η έλλειψη συντονισμού, η κακή τηλεπικοινωνία και η συνδεσιμότητα στο Διαδίκτυο στη διανομή και την παρακολούθηση των εμβολίων μπορεί να αποτελέσουν εμπόδιο για την κακή παρακολούθηση των προγραμμάτων εμβολιασμού. Δεδομένου ότι τα εμβόλια πρέπει να εγχυθούν, απαιτείται εκπαιδευμένο προσωπικό και, ως εκ τούτου, ένας ανεπαρκής αριθμός εκπαιδευμένων παρόχων υγείας ήταν ένα άλλο εμπόδιο για τη χορήγηση του εμβολίου [12]. Λαμβάνοντας υπόψη τα προβλήματα με τα ενέσιμα εμβόλια και τα υψηλότερα ιικά φορτία SARS-CoV-2 στη στοματική κοιλότητα, τα ρινικά ή στοματικά σπρέι παρέχουν μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση για τη μείωση της μετάδοσης του μολυσματικού ιικού φορτίου [13]. Στο παρόν, εξετάζουμε τη χρήση ρινικών σπρέι που κυκλοφορούν αυτήν τη στιγμή στην αγορά, τα οποία μπορεί να είναι χρήσιμα για την απενεργοποίηση του SARS-CoV-2.
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
Ρινική οδός για τη διαχείριση του COVID-19
Το ρινικό επιθήλιο είναι η κύρια θέση της μόλυνσης από SARS-CoV-2, η οποία εξαπλώνεται περαιτέρω στην αναπνευστική οδό όπου ανιχνεύεται υψηλό ιικό φορτίο [14, 15]. Τα ρινικά κύτταρα του οσφρητικού νευροεπιθηλίου αποτελούν άφθονη ποσότητα πρωτεΐνης του μετατρεπτικού ενζύμου 2 (ACE2) της αγγειοτενσίνης, η οποία είναι 200 έως 700 φορές μεγαλύτερη από άλλα ρινικά κύτταρα [16]. Ο ρινικός εμβολιασμός μπορεί να παρέχει ανοσία σε απομακρυσμένα όργανα του βλεννογόνου. Ο ρινικός εμβολιασμός εμποδίζει τα παθογόνα να εισέλθουν στο σώμα, παράγοντας μια συγκεκριμένη ανοσολογική απόκριση στον βλεννογόνο ιστό. Η βλεννογονική ανοσία της ρινικής κοιλότητας επάγεται στους ρινικούς λεμφικούς ιστούς [17], που είναι ένα οργανωμένο ανοσοποιητικό σύστημα του βλεννογόνου, που αποτελείται από Β και Τ λεμφοκύτταρα και κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο [18]. Ένα επιθηλιακό στρώμα που περιέχει κύτταρα μνήμης (Μ), τα οποία επιδεικνύουν κρίσιμο ρόλο στην κατάποση αντιγόνου από τον βλεννογόνο, προστατεύει αυτό το ανοσοποιητικό σύστημα του βλεννογόνου. Αυτό βοηθά στην ταχεία απορρόφηση του εμβολίου στο κυκλοφορικό σύστημα και ενισχύει την αποτελεσματικότητά του [19-21]. Σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους φάσης Ι και ΙΙ, τα μονοκλωνικά αντισώματα που εξουδετερώνουν τον ισοτύπο IgG1 ενδοφλέβια χορηγούμενα αποδείχθηκε ότι έχουν αναποτελεσματική διείσδυση στους βλεννογόνους ιστούς [22]. Οι τίτλοι αντισωμάτων στους πνεύμονες ήταν 200-500 φορές χαμηλότεροι σε σύγκριση με εκείνους στον ορό [23]. Η ενδοφλέβια χορήγηση υψηλής δόσης μονοκλωνικών αντισωμάτων εξουδετέρωσης του ισοτύπου IgG1 δεν επέτυχε επίσης αποτελεσματική αντιική δράση στην αναπνευστική οδό. Η ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων έχει ως αποτέλεσμα την αραίωση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα [24]. Για τη θεραπεία ιογενών λοιμώξεων του βλεννογόνου, η χορήγηση του βλεννογόνου είναι μια πιθανή εναλλακτική λύση στην ενδοφλέβια έγχυση. Τα ενδορινικά χορηγούμενα αντισώματα στοχεύουν κυρίως το αναπνευστικό σύστημα, με μακροχρόνια κυκλοφορία στη ρινική κοιλότητα και στον πνεύμονα [14, 25]. Κατά τη διάρκεια της εκδήλωσης άκρως μολυσματικών ασθενειών, συνεργαζόμενοι επαγγελματίες υγείας, όπως φαρμακοποιοί ή νοσηλευτές, μπορούν να πραγματοποιήσουν μαζικούς εμβολιασμούς εάν επιλεγούν επεμβατικές οδοί του βλεννογόνου, όπως οι ενδορινικές οδοί, ως προσέγγιση εμβολιασμού χωρίς βελόνα. Τα εμβόλια με τη μορφή υγρών και σκευασμάτων ξηρής σκόνης είναι εφικτό να χορηγηθούν με την ενδορινική οδό. Τέτοια σκευάσματα δεν έχουν προβλήματα μεταφοράς και σπατάλης και παραμένουν σχετικά σταθερά χωρίς απαιτήσεις ψυχρής αλυσίδας. Πολυάριθμες μικρολάχνες υπάρχουν στις μεμβράνες των ρινικών βλεννογόνων, αυξάνοντας την επιφάνεια και την παροχή αίματος για απορρόφηση, με αποτέλεσμα την ταχεία έναρξη της ανοσολογικής απόκρισης [26]. Η καλή συμμόρφωση του ασθενούς μπορεί να επιτευχθεί λόγω της ευκολίας χορήγησης, του προσιτού κόστους και της ευκολίας απόρριψης. Με ενδορινική χορήγηση, η επιθυμητή συγκέντρωση του φαρμάκου μπορεί να επιτευχθεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω της πορώδους αδρανούς πλάκας, η οποία είναι ένα ανατομικά πορώδες οστό που υπάρχει στην άνω ρινική κοιλότητα. Επιπλέον, όταν ένα φάρμακο εγχέεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, οι αραχνοειδείς λάχνες που παροχετεύονται στη φλεβική κυκλοφορία μειώνουν τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Έτσι, η ενδορινική χορήγηση φαρμάκων είναι πλεονεκτική στις νευρολογικές εκδηλώσεις του COVID-19. Αρκετά άλλα οφέλη που προσφέρονται είναι απαλλαγμένα από συστηματικές παρενέργειες, στοχευμένη χορήγηση φαρμάκου στο κεντρικό νευρικό σύστημα, μη φλεβική παροχέτευση ή αραίωση στο πλάσμα με αποτέλεσμα τη μείωση της δόσης, παροχή σε εξατμισμένη μορφή για να φτάσει στην πορώδη πλάκα, διατήρηση της ακεραιότητας του αίματος –εγκεφαλικός φραγμός [27].
Ο ρόλος των εκκριτικών IgA και IgG για την αποστείρωση της αναπνευστικής οδού
Το αρχικό συμβάν στην παθογένεση της φλεγμονώδους αναπνευστικής νόσου πυροδοτείται από την αύξηση της βακτηριακής πρωτεάσης IgA1, η οποία διαταράσσει τον ανοσοποιητικό φραγμό του ρινικού βλεννογόνου σε μια συγκεκριμένη περιοχή. [28, 29]. Αρχικά, εκκρίνονται τοπικά πολυμερή αντισώματα IgA, τα οποία εμποδίζουν τη σύνδεση του παθογόνου με τους ρινικούς επιθηλιακούς υποδοχείς [21]. Ταυτόχρονα, τα φορτωμένα με αντιγόνο δενδριτικά κύτταρα (DC) γίνονται ώριμα και μεταναστεύουν προς τις περιοχές των θυλακίων Β κυττάρων και των διαθυλακικών Τ κυττάρων. Εδώ, εκθέτουν τα κοντινά αφελή Τ κύτταρα σε αντιγόνα, πυροδοτώντας την έναρξη της προσαρμοστικής κυτταρικής ανοσίας [22]. Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και οι Β λεμφοβλάστες κινούνται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος και συμβάλλουν στη συστημική ανοσία αφού ενεργοποιηθούν από αντιγόνα. Επιπρόσθετα, το κοινό ανοσοποιητικό σύστημα του βλεννογόνου, το οποίο συνδέει τις επαγωγικές βλεννογονικές θέσεις με τις θέσεις εκτελεστών, διασπείρει εκκινημένα ανοσοκύτταρα [30]. Σε μια μελέτη, τα αντισώματα IgG ήταν δύο φορές πιο αποτελεσματικά από το IgA του πλάσματος έναντι της πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2. Ωστόσο, ως ο κυρίαρχος τύπος αντισωμάτων στο ρινοφάρυγγα, τα διμερή IgA ήταν 15 φορές πιο αποτελεσματικά έναντι του ίδιου στόχου από τα μονομερή IgA. Επομένως, το διμερές IgA μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για την αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού και την πρόληψη κατά του SARS-CoV-2 [31].
Η ιογενής μόλυνση των επιθηλιακών κυττάρων στον ρινικό φάρυγγα ξεκινά ως αλληλεπίδραση του τομέα δέσμευσης υποδοχέα της πρωτεΐνης S και του ΜΕΑ-2 [32-35]. Ο SARS-CoV-2 μεταδίδεται σε άλλα επιθηλιακά κύτταρα που εκφράζουν το ΜΕΑ-2, ιδιαίτερα στο έντερο και τους πνεύμονες. Αυτοί οι ιστοί, οι οποίοι κατηγοριοποιούνται ως ρινοφάρυγγα, έντερο και λεμφοειδείς ιστοί που σχετίζονται με βρόγχους, είναι πυκνά γεμάτοι με λεμφοειδή κύτταρα. Αυτοί οι λεμφικοί ιστοί στοχεύονται ειδικά από εισπνεόμενα εμβόλια, τα οποία έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο αποτελεσματικά στη θανάτωση του SARS-CoV-2 [36]. Τόσο η ανώτερη όσο και η κατώτερη αναπνευστική οδός εμφανίζουν IgG που προέρχεται από το πλάσμα. Το IgG προκαλεί φλεγμονή διεγείροντας το σύστημα του συμπληρώματος, τα φαγοκύτταρα όπως τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα και τα φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ). Βασική λειτουργία της IgG στην κατώτερη αναπνευστική οδό είναι η εξειδικευμένη δράση της κατά των βακτηρίων ή των αντιγόνων. Το IgG2 είναι ιδιαίτερα σημαντικό ως δεξαμενή αντισωμάτων έναντι πολλών διαδεδομένων βακτηρίων που προκαλούν πνευμονία. Η ειδική δραστηριότητα ή η συγγένεια του αντισώματος IgG για τους μικροοργανισμούς προκαλεί οψωνισμό ή επικάλυψη του μικροοργανισμού που ακολουθείται από αλληλεπίδραση με τον καταρράκτη του συμπληρώματός του. Αυτά οδηγούν σε λύση, η οποία θα μπορούσε να σκοτώσει άμεσα το μικρόβιο ή να προκαλέσει τη φαγοκυττάρωση και την καταστροφή ενός κυψελιδικού μακροφάγου μέσα στο κύτταρο. Η πρωτεΐνη του συμπληρώματος C3b μπορεί να λειτουργήσει ως πρόσθετη οψονίνη που ενισχύει την προσκόλληση των φαγοκυττάρων σε έναν υποδοχέα μεμβράνης και, ως αποτέλεσμα, προάγει την πρόσληψη αντισωμάτων. Αυτό το οψωνικό αντίσωμα, το οποίο καταποντίζεται από το φαγοκύτταρο κάποιου κυττάρου, μπορεί επιπλέον να βοηθήσει στη θανάτωση μικροοργανισμών ενδοκυτταρικά. Οψωνοποίηση μικροοργανισμών μπορεί να συμβεί από αντισώματα που ονομάζονται ανοσολογική οψονίνη καθώς και από επιφανειοδραστικά και θραύσματα φιμπρονεκτίνης που ονομάζονται μη άνοσες οψονίνες [37-39]. Σε σύγκριση με την απορρόφηση μη οψωνοποιημένων ή μη επικαλυμμένων βακτηρίων, η φαγοκυτταρική πρόσληψη βιώσιμων βακτηρίων που έχουν επικάλυψη αντισώματος IgG είναι πολύ υψηλότερη στα κυψελιδικά μακροφάγα [40].
Ρινικός κύκλος και ρινική νόσος
Η ρινική κοιλότητα είναι η πρώτη γραμμή άμυνας κατά των λοιμώξεων του αναπνευστικού και επίσης μεσολαβητής για τη διέλευση των αεραγωγών. Οι ρινικές οδοί είναι συμμετρικές και αποτελούνται τόσο από οστεώδη όσο και από χόνδρινο τμήμα. Η ρινική βαλβίδα, το μικρότερο τμήμα του ρινικού σωλήνα, διατηρεί την αντίσταση της ρινικής ροής αέρα. Η συμπαθητική νεύρωση και ο τόνος στα φλεβικά ιγμόρεια ρυθμίζουν ενεργά το εύρος της ρινικής κοιλότητας. Ο ρινικός κύκλος (NC) είναι ο παρορμητικός συμφορημένος και μη συμφορημένος ρινικός βλεννογόνος που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της ημέρας, με συμφορημένο ρινικό βλεννογόνο σε κάθε πλευρά ακολουθούμενο από μη συμφορημένο ρινικό βλεννογόνο στο αντίθετο. Η NC μπορεί να παρατηρηθεί μόνο σε ασθενείς με απόκλιση του διαφράγματος και ρινίτιδα [41]. Ο φλεβικός σηραγγώδης ιστός στον υποβλεννογόνο του κόγχου και του διαφράγματος διαστέλλεται ή συστέλλεται κατά τη διάρκεια του ρινικού κύκλου. Η ροή του αέρα μέσω των δύο ρινικών διόδων είναι τυπικά ανομοιόμορφη όταν η μύτη έχει μολυνθεί από ιογενή λοίμωξη και όποτε το σώμα βρίσκεται σε ύπτια στάση και η ασυμμετρία τονίζεται [42]. Υπάρχουν τέσσερις διαφορετικοί τύποι μοτίβων NC, κλασικά (αλλαγές αμοιβαίας συμφόρησης/αποσυμφόρησης, σταθερός συνολικός όγκος). παράλληλη (συμφόρηση/αποσυμφόρηση που εμφανίζεται ταυτόχρονα μέσα στις ρινικές κοιλότητες). ακανόνιστη (αμοιβαία μεταβολή του ρινικού όγκου χωρίς συγκεκριμένο μοτίβο και σταθερό συνολικό ρινικό όγκο). και άκυκλο (ο συνολικός ρινικός όγκος στα ρουθούνια δεν διαφέρει) [43].
Ρινική νόσος
Τα ρινικά συμπτώματα, όπως το φτέρνισμα, ο κνησμός, η ρινόρροια και η ρινική συμφόρηση, αναφέρονται ως ρινίτιδα. Διαφορετικοί τύποι είναι η αλλεργική ρινίτιδα, η λοιμώδης ρινίτιδα και η μη αλλεργική, μη λοιμώδης ρινίτιδα [44].
Λοιμώδης ρινίτιδα
Η οξεία ιογενής ρινίτιδα είναι λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και προκαλείται συχνά από ρινοϊούς, κοροναϊούς, αδενοϊούς, γρίπη, παραγρίπη, αναπνευστικούς συγκυτιακούς ιούς και εντεροϊούς. Αυτοί οι ιοί έχουν την ικανότητα να καταστρέφουν σφιχτές συνδέσεις επιθηλιακών κυττάρων, να διαρρηγνύουν τις στοιβάδες τους, να εισέρχονται στα επιθηλιακά κύτταρα και να ρυθμίζουν τη μεταβολική δραστηριότητα του κυττάρου ξενιστή, χρησιμοποιώντας το για τη δική τους ανάπτυξη και καταλήγοντας σε νέκρωση των κυττάρων ξενιστή [44]. Όταν ένα άτομο εμφανίζει λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (URTI), η συμφόρηση της μύτης και οι αυθόρμητες και αμοιβαίες αλλαγές στην αντίσταση των ρινικών αεραγωγών γίνονται πολύ πιο εμφανείς. Η μονόπλευρη ρινική αντίσταση σε ασθενείς με URTI είναι σημαντικά πιο έντονη από τη μονόπλευρη αντίσταση σε υγιή άτομα. Λόγω της αυξημένης μέγιστης μονόπλευρης αντίστασης των ρινικών αεραγωγών, οι ρινικές οδοί γίνονται σοβαρά συμφορημένες και συχνά μονόπλευρα κλειστές [41].
Αλεργική ρινίτιδα
Τα αλλεργιογόνα είναι πρωτεΐνες που βρίσκονται σε αιωρούμενα σωματίδια όπως γύρη, ακάρεα, εκκρίματα εντόμων, τρίχωμα ζώων και μούχλα που προκαλούν αλλεργική ρινίτιδα. Μια ποικιλία περιβαλλοντικών αλλεργιογόνων μπορεί να προκαλέσει αλλεργική ρινίτιδα που χαρακτηρίζεται ως απόκριση υπερευαισθησίας τύπου Ι που προκαλείται από IgE. Οι ενδείξεις της αλλεργικής ρινίτιδας περιλαμβάνουν ρινόρροια, ρινική συμφόρηση, γρατσουνιά στη μύτη και φτέρνισμα που διαρκεί περισσότερο από μία ώρα σε δύο ή περισσότερες συνεχόμενες ημέρες. Το άσθμα και η επιπεφυκίτιδα είναι κοινές ασθένειες που σχετίζονται με την αλλεργική ρινίτιδα. Έχει αποδειχθεί ότι η ρινίτιδα παρεμβαίνει στην έκφραση NC. Η φλεγμονή του ρινικού βλεννογόνου προκαλεί αντίσταση στην αγγειοδιαστολή και ως εκ τούτου αυξάνει την πίεση στα ιγμοροειδή με αποτέλεσμα ρινική συμφόρηση. Η συχνότητα των περιοδικών αμοιβαίων αλλαγών στους ρινικούς αεραγωγούς έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της μονόπλευρης ρινικής συμφόρησης. Η αντίσταση αυξάνεται κατά τη διάρκεια της αλλεργικής ρινίτιδας [44].
Μη αλλεργική ρινίτιδα
Η χρόνια μη αλλεργική ρινίτιδα χαρακτηρίζεται από απώλεια ενδορινικής λοίμωξης και συστηματικά αλλεργικά φλεγμονώδη κλινικά συμπτώματα. Μια φλεγμονώδης εσωτερική επένδυση της μύτης προκαλεί συμπτώματα όπως ρινική απόφραξη, ρινόρροια (οπίσθια ή πρόσθια), φτέρνισμα ή ρινική φαγούρα, γνωστή ως χρόνια ρινίτιδα. Οι ασθενείς που πάσχουν από μη αλλεργική ρινίτιδα μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως επαγόμενη από φάρμακα, ορμονοεπαγόμενη, γεροντική ή γηριατρική, γευστική, επαγγελματική, ιδιοπαθής και ατροφική ρινίτιδα [44].
φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα
Ρινικό σπρέι για τον εμβολιασμό κατά του COVID-19
Εν μέσω της πανδημίας του COVID-19, αναπτύχθηκαν, εγκρίθηκαν και κυκλοφόρησαν αρκετά ενδομυϊκά εμβόλια. Ωστόσο, τα συμβατικά εμβόλια υποφέρουν από μειονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένων των δυσκολιών αποθήκευσης και της απροθυμίας των οδών εμβολιασμού με βελόνα. Η μύτη είναι η αρχική θέση του ιού για αναπαραγωγή και μετάδοση, τα ρινικά εισπνεόμενα εμβόλια μπορούν να θεωρηθούν ως μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση για την τόνωση της ανοσίας. Σε σύγκριση με τις συμβατικές οδούς, η ρινική οδός χορήγησης μπορεί να προκαλέσει τόσο τοπικές όσο και συστηματικές ανοσοαποκρίσεις [45]. Επιπλέον, η άμεση ενίσχυση της ανοσίας στη μύτη θα μείωνε την εξάπλωση του ιού σε άλλα άτομα. Τα εμβόλια ρινικού εκνεφώματος μπορεί να θεωρηθούν ως μια πιο προσιτή επιλογή στις αναπτυσσόμενες χώρες [46].
Εμπόδια στην ανάπτυξη ρινικού εμβολίου
Ένα ρινικό εμβόλιο πρέπει να περιέχει αντιγόνα για να προκαλέσει μια ειδική προσαρμοστική ανοσοαπόκριση και ανοσοδιεγερτικά, τα οποία μπορούν να ενεργοποιήσουν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Επιπλέον, θα απαιτούνταν μια συσκευή για την αποτελεσματική παράδοση του περιεχομένου. Για να απορροφηθεί το εμβόλιο μέσω του βλεννογόνου στρώματος, το ρινικό εμβόλιο πρέπει να ξεπεράσει τον ρινικό φραγμό, δηλαδή τον κολλώδη βλεννογόνο και τις βλεφαρίδες. Η κάθαρση του βλεννογόνου οδηγεί σε μειωμένη απορρόφηση του εμβολίου. Το εμβόλιο είναι πιο πιθανό να προκαλέσει Th17 ανοσοαποκρίσεις όταν χορηγείται ενδορρινικά, γεγονός που μπορεί να εμποδίσει την αποβολή του SARS-CoV-2 από τους πνεύμονες [45]. Ένα άλλο εμπόδιο είναι η απαίτηση μιας μοναδικής συσκευής χορήγησης, η οποία μπορεί να επιβάλλει μια οικονομική υποχρέωση στη σύνθεση των εμβολίων [47]. Επιπλέον, το περιεχόμενο του εμβολίου θα πρέπει να είναι συμβατό με διάφορα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στο ενδορινικό εμβόλιο [48]. Για να είναι επιτυχημένο ένα ρινικό εμβόλιο, θα πρέπει να είναι σε θέση να αντιμετωπίσει τις παραπάνω προκλήσεις.
Έκδοχα και συστήματα χορήγησης
Τα σκευάσματα εμβολίων περιέχουν διάφορους παράγοντες όπως σταθεροποιητές, κρυοπροστατευτικά, αντιβιοτικά κ.λπ., που συμπληρώνουν την ανοσογονικότητα και την αποτελεσματικότητα των εμβολίων. Πρόσφατα έχουν ενσωματωθεί και νανοφορείς ανάλογα με τον τύπο του σκευάσματος. Όσον αφορά τη σταθερότητα του ρινικού εμβολίου, η θερμοκρασία αποθήκευσης και το pH είναι πρωταρχικής σημασίας. Οι σταθεροποιητές βοηθούν στην ενίσχυση της θερμοσταθερότητας του εμβολίου. Οι ευρέως χρησιμοποιούμενοι σταθεροποιητές ρινικών εμβολίων είναι η αργινίνη, η υδρολυμένη χοιρινή ζελατίνη, το γλουταμινικό μονονάτριο, η ζελατίνη, η σακχαρόζη, η σορβιτόλη, η L-αλανίνη και η τρικίνη [49]. Μερικά από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα ανοσοενισχυτικά του βλεννογόνου που προάγουν την ανοσοποίηση του βλεννογόνου, ειδικά μέσω της ενδορινικής οδού, περιλαμβάνουν την ασταθή στη θερμότητα εντεροτοξίνη, την α-γαλακτοζυλοκεραμίδη (aGalCer) χιτοζάνη και την τοξίνη χολέρας. Οι αγωνιστές υποδοχέων τύπου Toll έχουν μελετηθεί ως ανοσοενισχυτικά του βλεννογόνου, συμπεριλαμβανομένου του μονοφωσφορυλικού λιπιδίου Α, του λιποπεπτιδίου που ενεργοποιεί τα μακροφάγα και της κυτοσίνης-φωσφορικής-γουανίνης [50].
Ρινικά εμβόλια
Το Lactobacillus, ένα προβιοτικό που χρησιμοποιείται συνήθως στη ζύμωση γιαουρτιού, έχει χρησιμοποιηθεί ως τρόπος χορήγησης αντιγόνου για εμβόλια ρινικού εκνεφώματος. Αυτή η μέθοδος προκαλεί τοπικές ανοσολογικές αποκρίσεις ελαχιστοποιώντας την είσοδο και την αναπαραγωγή του ιού [51]. Αρκετά εμβόλια ρινικού εκνεφώματος συνοψίζονται στον Πίνακα 1 [52].
Ρινικό σπρέι για θεραπεία COVID-19
Παρά τα αυξανόμενα ποσοστά εμβολιασμού σε όλο τον κόσμο, η εξάπλωση του ιού δεν φαίνεται να έχει επιβραδυνθεί όπως αναμενόταν. Ακόμη και μετά τον παρεντερικό εμβολιασμό, η μύτη είναι πιθανό να συνεχίσει να αποτελεί πηγή μετάδοσης λοιμώδους ιού. Επιπλέον, τα υψηλά ποσοστά ιικών μεταλλάξεων καθιστούν την προφύλαξη δύσκολη. Μαζί με την προφύλαξη, η θεραπεία είναι εξίσου σημαντική η οποία είναι περιορισμένη [53]. Επί του παρόντος χρησιμοποιούνται αντιιικά φάρμακα όπως η υδροξυχλωροκίνη, η ρεμντεσιβίρη, η λοπιναβίρη και υποστηρικτικοί παράγοντες όπως τα κορτικοστεροειδή και το ασκορβικό οξύ. Αυτά τα φάρμακα χορηγούνται από το στόμα ή μέσω ενδοφλέβιας οδού. Λόγω του γεγονότος ότι η μύτη είναι το πρώτο σημείο εισβολής ενός ιού, η εξερεύνηση της πνευμονικής οδού για τη χορήγηση φαρμάκου για τη διαχείριση της λοίμωξης από COVID-19 είναι μια ελκυστική επιλογή. Η θέση της πρωτογενούς μόλυνσης (άνω αναπνευστική οδός και κεντρικοί πνευμονικοί αεραγωγοί με επιφανειακή επαφή ή εναπόθεση εισπνεόμενων σταγονιδίων), η ανάπτυξη του COVID-19 και η βιολογία των πνευμονικών αεραγωγών αντικατοπτρίζουν μια πιο εύλογη θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία COVID-19 [54]. Λόγω του πλεονεκτήματος του παράγοντα άμεσης χορήγησης στο σημείο της πρωτοπαθούς νόσου, η ρινική χορήγηση φαρμάκων έχει πρόσφατα συγκεντρώσει μεγάλη προσοχή (Εικ. 1 και 2).
Για δεκαετίες, είναι γνωστά η φαρμακολογία, η τοξικότητα, καθώς και δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της χρήσης μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στον άνθρωπο. Το ΝΟ εμπλέκεται στην έμφυτη ανοσία, την επούλωση πληγών, την αγγειοδιαστολή, τη νευροδιαβίβαση και την αγγειογένεση. Το NO θεωρείται πιθανό υποψήφιο κατά του SARS-CoV-2 όπως φαίνεται στην Εικ. 3 [55], με διάφορες μελέτες που διεξάγονται για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητά του ως επιλογή ρινικού εκνεφώματος. Ένα ρινικό σπρέι νιτρικού οξειδίου (NONS) που κατασκευάζεται από τη SaNOtize βρέθηκε ότι μειώνει τα ιικά φορτία του COVID-19 σε σημαντικά επίπεδα σε ασθενείς [56, 57]. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι σημειώθηκε ότι το ΝΟ κατέστειλε την αναπαραγωγή του SARS-CoV μέσω δύο διαφορετικών τρόπων δράσης. Το ΝΟ ή τα παράγωγά του μείωσαν την παλμιτοϋλίωση της εκκολαπτόμενης πρωτεΐνης ακίδας (S), η οποία είχε επίδραση στη σύντηξη της πρωτεΐνης S με τον συγγενή της υποδοχέα, ACE2. Δεύτερον, μείωσε τη δημιουργία ιικού RNA στα αρχικά στάδια της ιικής αντιγραφής, η οποία θα μπορούσε να οφείλεται σε επίδραση σε μία ή και στις δύο πρωτεάσες κυστεΐνης που κωδικοποιούνται στο Orf1a του SARS-CoV [58]. Η επίδραση του εισπνεόμενου ΝΟ και της πνευμονικής αγγειοδιαστολής διευκολύνεται εν μέρει από την αυξημένη κυτταρική κυκλική μονοφωσφορική γουανιδίνη GMP (cGMP). Το cGMP προκαλεί φωσφορυλίωση των καναλιών ασβεστίου, αυξάνοντας έτσι την πρόσληψη Ca2+. Αυτό προκαλεί αγγειοδιαστολή και αυξημένη πρόσληψη οξυγόνου από τους πνεύμονες [59]. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η SaNOtize, μαζί με τα Νοσοκομεία Ashford and St Peter's NHS Foundation Trust και Berkshire and Surrey Pathology Services, έδειξαν ότι, σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ σε ανθρώπους, το ρινικό σπρέι του SaNOtize ήταν μια αποτελεσματική αντι-ιική θεραπεία, η οποία μείωσε τον COVID{15 }} εξαπλώθηκε, μείωσε τη διάρκειά της καθώς και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης ΙΙ σε 79 επιβεβαιωμένες περιπτώσεις COVID-19, η πρώιμη θεραπεία του SaNOtize μείωσε σημαντικά τους τίτλους SARS-Cov-2 [60]. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το ρινικό εκνέφωμα παρουσίασαν συνολική μείωση του ιού καταγραφής κατά 1.362 τις αρχικές 24 ώρες, που αντιστοιχεί σε μείωση 95 τοις εκατό. Το ιικό φορτίο μειώθηκε κατά περισσότερο από 99 τοις εκατό μέσα στις πρώτες 72 ώρες. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε διαφορετικές μελέτες που περιελάμβαναν 7000 συμμετέχοντες που διερεύνησαν την αυτοχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. Το σπρέι μπορεί να μειώσει τη μολυσματικότητα - το επίπεδο μετάδοσης από ένα μολυσμένο άτομο σε ένα μη μολυσμένο άτομο - εκτός από την παροχή αντιϊκής φροντίδας στις αρχικές φάσεις της μόλυνσης καθώς και σε άλλους που δεν έχουν ακόμη εμβολιαστεί [61].
Οφέλη του cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα
Ρινικό σπρέι υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης
Ένας άλλος υποψήφιος που διερευνήθηκε για χορήγηση ως ρινικό σπρέι είναι το παράγωγο κυτταρίνης-υδροξυπροπυλο μεθυλοκυτταρίνη (HPMC), επίσης γνωστό ως υπρομελλόζη, το οποίο σχηματίζει ένα βλεννοσυγκολλητικό πήκτωμα. Καθώς το HPMC διεισδύει στον ρινικό βλεννογόνο, απορροφά υγρά και σχηματίζει ένα πήκτωμα μεγέθους μικρού, επικαλύπτοντας τα ρινικά κύτταρα, εμποδίζοντας έτσι τους ιούς να αλληλεπιδράσουν με τους υποδοχείς που είναι υπεύθυνοι για τη διείσδυση του ιού στα κύτταρα. Σε συνεργασία με το Υπουργείο Υγείας του Ισραήλ και το Ιατρικό Κέντρο Sheba στο νοσοκομείο Tel Hashomer, η Nasus Pharma έδειξε ότι το σπρέι Tafx (που περιέχει HPMC) εμπόδισε πλήρως τη μετάδοση δύο παραλλαγών SARS-CoV-2 άλφα και βήτα [62]. Το Tafx σχηματίζει επίσης ένα τοπικό όξινο (pH 3,5) μικροπεριβάλλον στις επιφάνειες του βλεννογόνου το οποίο παραμένει σταθερό για έως και 5 ώρες, επομένως αποδεικνύεται επιζήμιο για την επιβίωση του ιού, με μικρές παρενέργειες για τον ξενιστή. Οι ρυθμιζόμενες κλινικές δοκιμές θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες για τον προσδιορισμό πιο ακριβών ομάδων-στόχων και μεθόδων για την προώθηση της συμμόρφωσης. Δεδομένου του εξαίρετου προφίλ ασφάλειας του Tafx και της σημαντικής αποτελεσματικότητας του στην πρόληψη της μόλυνσης μετά από αυτό που είναι γνωστό ως συμβάν μόλυνσης υψηλού κινδύνου - φαίνεται ότι αυτό το συμπληρωματικό στρώμα άμυνας θα μπορούσε να παίξει ρόλο στη μείωση των κινδύνων μόλυνσης. Σύμφωνα με τον κατασκευαστή, 83 πιστοί χρησιμοποίησαν το σπρέι πριν από την προσευχή και στη συνέχεια για τις επόμενες 2 εβδομάδες. Αποδείχθηκε ότι μόνο δύο προσβλήθηκαν από τον ιό σε μια πραγματική αξιολόγηση του φαρμάκου. Σύμφωνα με τις έρευνες της μελέτης, όσοι το προσβλήθηκαν δεν χρησιμοποίησαν το σπρέι σύμφωνα με τις οδηγίες ή δεν χρησιμοποίησαν το σπρέι. Επιπλέον, τον Απρίλιο του 2022, μια μελέτη που χορηγήθηκε από το Πανεπιστήμιο Chulalongkorn δοκίμασε ένα διάλυμα ρινικού εκνεφώματος με βάση το HPMC που περιλαμβάνει ένα κοκτέιλ αντισωμάτων ανθρώπινου IgG1 κατά του SARS-CoV-2 σε υγιείς εθελοντές. Διεξήχθη μια διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης 1 με ένα μεγάλο προφίλ ασφάλειας [63].
Πίνακας 1 Εμβόλια ρινικού εκνεφώματος για τη διαχείριση του COVID-19
Εικ. 1 Ενίσχυση της νόσου που προκαλείται από αντισώματα σε μακροφάγους-τροπικούς ιούς: τα μη εξουδετερωτικά ή υπο-εξουδετερωτικά αντισώματα ενισχύουν την ιογενή μόλυνση μονοκυττάρων ή μακροφάγων μέσω της ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από Fc RIIa, αυξάνοντας τη νόσο (Εικόνα που δημιουργήθηκε με το biorender.com)
Εικ. 2 Ενίσχυση της επαγόμενης από αντισώματα ασθενειών σε αναπνευστικούς ιούς-Σχηματίζονται ανοσοσυμπλέγματα μεταξύ μη εξουδετερωτικών αντισωμάτων και ιικών αντιγόνων στους ιστούς των αεραγωγών, οδηγώντας σε συμβάντα όπως έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών, στρατολόγηση ανοσοκυττάρων και ενεργοποίηση ο καταρράκτης του συμπληρώματος στον πνευμονικό ιστό. Η προκύπτουσα φλεγμονή μπορεί να προκαλέσει απόφραξη των αεραγωγών και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας σε σοβαρές περιπτώσεις. (Η εικόνα δημιουργήθηκε με το biorender.com)
Εικ. 3 Φυσιολογικός ρόλος του μονοξειδίου του αζώτου. Διαφορετικές δράσεις του μονοξειδίου του αζώτου μπορεί να έχουν σημασία στη διαχείριση του SARS CoV-2 (Εικόνα που δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας το biorender.com)
Ρινικό σπρέι με βάση πολυσακχαρίτες
Έχει αποδειχθεί ότι πολύπλοκοι δομικοί θειικοί πολυσακχαρίτες, οι οποίοι υπάρχουν σε μεγάλες ποσότητες σε πολλά είδη θαλάσσιων φυκών, μπορούν να αποτρέψουν την αναπαραγωγή ιών με περίβλημα. Ενώσεις από κόκκινα φύκια όπως η φυκοκολλοειδής καραγενάνη καθώς και οι θειικοί πολυσακχαρίτες που προέρχονται από καφέ και πράσινα φύκια έχουν θεωρηθεί ως πιθανά αντιικά κατά του SARS-COV-2 [64]. Το ρινικό σπρέι με βάση το Iota-carrageenan μπορεί να καταστείλει τον SARS-CoV-2 in vitro σε επίπεδα τόσο χαμηλά όσο 6 ug/ml, σύμφωνα με τους Bansal et al. [65]. Grover et al. παρασκεύασε ένα ρινικό σπρέι που περιέχει gellan και λ-carrageenan. Όταν δοκιμάστηκαν τόσο για προφύλαξη όσο και για πρόληψη εξάπλωσης, τα συστήματα ψεκασμού έδειξαν εξαιρετικά ισχυρές αντιικές ικανότητες που ανέστειλαν πλήρως τον ιό [66]. Η Marino Med Biotech κατασκεύασε το iota carrageenan μια σύνθεση ρινικού σπρέι για την καταστολή του κοροναϊού-2. Έχει αποδειχθεί ότι αδρανοποιεί νέες παραλλαγές που εξαπλώνονται γρήγορα. Οι δοκιμές in vitro έδειξαν ότι η ένωση ήταν επιτυχής στην καταπολέμηση του SARS-CoV-2 άγριου τύπου και σε τρεις παραλλαγές που προσδιορίστηκαν ως βρετανικές, νοτιοαφρικανικές και βραζιλιάνικες ποικιλίες. Η καρραγελόζη, ένα θειικό πολυμερές που προέρχεται από κόκκινα φύκια, η πρόσφατη ανακάλυψη της εταιρείας δρα για να δημιουργήσει ένα στρώμα στον βλεννογόνο που καλύπτει τους ιούς που εισβάλλουν, καθιστώντας τους ανενεργούς [67]. Ρινική παροχή αντισωμάτων Τα αντισώματα του βλεννογόνου IgM και IgA χρησιμεύουν ως η πρώτη γραμμή άμυνας έναντι λοιμώξεων που επηρεάζουν τους βλεννογόνους. Επιπλέον, τα IgM και IgA1 μπορούν να νεφελοποιηθούν και να εισπνευστούν για να εισέλθουν στους ιστούς των αεραγωγών. Ku et al. κατασκεύασε έξι αντισώματα IgM με βάση το μονοκλωνικό αντίσωμα CR3022 και πέντε μονοκλωνικά αντισώματα IgG1 για να καταπολεμήσει την αντίσταση που παρουσιάζουν οι θεραπείες που βασίζονται στην ανοσοσφαιρίνη G (IgG). Ενδελεχείς μελέτες σχετικά με το IgM CoV2-14 (IgM{-14) σημείωσαν ότι το IgM-14 ξεπέρασε την IgG-14 όσον αφορά τη δέσμευση, την εξουδετέρωση και τον αποκλεισμό ACE2. In vivo, μελέτες βιοκατανομής έδειξαν ότι το IgM-14 εναποτέθηκε κυρίως στη ρινική κοιλότητα για περισσότερες από 4 ημέρες μετά από μία μόνο ενδορρινική δόση. Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η ρινικά χορηγούμενη IgM-14 παρείχε μεγάλη διάρκεια παραμονής και στόχευε κυρίως την αναπνευστική οδό, μειώνοντας έτσι σημαντικά το ιικό φορτίο [14]. Η IGM Biosciences αναπτύσσοντας μηχανικά αντισώματα IgM, διεξήγαγε μια κλινική δοκιμή φάσης 1 σε ανθρώπους στις ΗΠΑ και τη Νότια Αφρική με μία ή δύο δοσομετρικά σχήματα με αναφερόμενα προφίλ ασφάλειας. [68]. Η Tiziana Life Sciences plc, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας με έδρα το Ηνωμένο Βασίλειο, ολοκλήρωσε μια κλινική δοκιμή (Φάση 1) του Foralumab (ρινικό αντι-CD3 ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα), σε ήπια έως μέτρια συμπτωματικούς ασθενείς με COVID-19 στη Βραζιλία . Λόγω της ικανότητάς του να προσδίδει συστηματική ανοσία μέσω του αναπνευστικού ή εντερικού επιθηλίου, το Foralumab είναι το πρωτοποριακό μονοκλωνικό αντίσωμα που μπορεί να χορηγηθεί μέσω της ρινικής ή από του στόματος οδού. Η ασφάλεια του ρινικού σκευάσματος τεκμηριώθηκε σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε κοινή επιχείρηση με ερευνητές από την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και σε δοκιμές [69].
Η Neurimmune, ένας Ελβετός ειδικός σε αντισώματα, και η Ethris, μια γερμανική βιοτεχνολογία RNA, έχουν αναπτύξει αντισώματα εισπνεόμενου αγγελιοφόρου RNA (mRNA) που μπορούν να καταπολεμήσουν τις καταστροφικές συνέπειες του COVID{0}} στο αναπνευστικό [70]. Η Neurimmune AG μελετά τις αλληλουχίες ανοσοσφαιρίνης ασθενών με COVID-19 που έχουν αναρρώσει, ενώ η Ethris εστιάζει στη χρήση ενός νέου πνευμονικού θεραπευτικού όπλου για να παρέχει το ίδιο. Η τεχνολογία πνευμονικού SNIM®RNA που παράγεται από την Ethris θα βοηθήσει στη χορήγηση αντισωμάτων που κωδικοποιούνται από mRNA, εξουδετερώνοντας κατά του SARS-CoV-2 απευθείας στους πνεύμονες των ασθενών, παρέχοντας έτσι την ταχεία επίτευξη των επιθυμητών τίτλων πνευμονικών αντισωμάτων. Η συνεργασία θα επιταχύνει την πρόοδο αυτού του καινοτόμου φαρμάκου για την επιτυχή καταπολέμηση της πανδημίας. Το φαρμακευτικό mRNA θα εγχυθεί απευθείας στους πνεύμονες συμπτωματικών ασθενών χρησιμοποιώντας αερολύματα νανοσωματιδίων που χορηγούνται από νεφελοποιητές που προκαλούν στους πνεύμονες να απελευθερώνουν υψηλά επίπεδα τοπικών αντισωμάτων που εξουδετερώνουν τον SARS-CoV-2 [71].
Ρινικό σπρέι που περιέχει γλυκοκορτικοειδές
Το γλυκοκορτικοειδές, η σικλεσονίδη χρησιμοποιείται στη διατήρηση του άσθματος σε ενήλικες καθώς και σε νεαρούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών με την επωνυμία Alvesco (Covis Pharma, Λουξεμβούργο) με τη μορφή συσκευής εισπνοής μετρημένης δόσης υπό πίεση (80 έως 320 g σικλεσονίδης/ενεργοποίηση). Σύμφωνα με τους Matsuyama et al., η σικλεσονίδη μπορεί να αποτρέψει την αντιγραφή του γονιδιωματικού RNA του SARS-CoV-2 καταστέλλοντας την ιική ενδονουκλεάση NSP15 [72]. Σύμφωνα με τους Iwabuchi et al., η εισπνοή σικλεσονίδης ήταν επιτυχής στη θεραπεία τριών περιπτώσεων πνευμονίας COVID-19. Η USFDA αποδέχτηκε πρόσφατα μια ερευνητική πρόταση νέου φαρμάκου για μια κλινική δοκιμή φάσης 3 για την αξιολόγηση του Alvesco (ciclesonide) για τη θεραπεία μη νοσηλευόμενων, συμπτωματικών ασθενών με COVID-19 (12 ετών και άνω) [73]. Παρόμοιες δοκιμές που περιλαμβάνουν ciclesonide διεξάγονται για τη θεραπεία του COVID-19 σε διάφορες χώρες, όπως η Σουηδία, η Νότια Κορέα, η Αυστραλία, το Ηνωμένο Βασίλειο, οι ΗΠΑ και η Ιαπωνία [74]. Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή που περιελάμβανε 400 ασθενείς, διαπιστώθηκε ότι οι συμμετέχοντες που έλαβαν σικλεσονίδη είδαν λιγότερες επακόλουθες επισκέψεις στο τμήμα επειγόντων περιστατικών ή νοσηλεία για παθήσεις που σχετίζονταν με τον COVID{18}}[75].
Ρινικό σπρέι ιβερμεκτίνης
Η ιβερμεκτίνη (μακρολιδική λακτόνη) έχει χρησιμοποιηθεί για τροπικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των ελμινθιών και της ψώρας. Πειραματικά, το φάρμακο έδειξε επίσης αντιελονοσιακή, αντι-ιική και αντιβακτηριακή δράση. Caly et al. έδειξε ότι η χρήση υψηλών συγκεντρώσεων Ιβερμεκτίνης στην περιοχή 2,5–5 M αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό του SARS-CoV-2 in vitro [76]. Η ιβερμεκτίνη αναστέλλει την in vitro αντιγραφή του SARS-CoV-2 και εμφανίζει 5000-πλάσια μείωση του ιικού RNA του SARS-CoV-2 εντός 2 ημερών. Προσκολλάται επίσης στην περιοχή της λευκίνης 91 της ακίδας και της ιστιδίνης 378 του συμπλέγματος SARS-Co2-ACE2, παρεμποδίζοντας τη σύνδεση με την ανθρώπινη κυτταρική μεμβράνη [77]. Επιπλέον, προς το παρόν είναι διαθέσιμα δεδομένα από μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή σχετικά με την αντιϊκή του αποτελεσματικότητα σε άτομα που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2-. Ως εκ τούτου, σε μια μελέτη από τους Erreclade et al., σημειώθηκε ότι η Ιβερμεκτίνη σε υψηλές συγκεντρώσεις θα μπορούσε να καταστέλλει την αναπαραγωγή του SARS-CoV-2. Αναφέρθηκε ότι όταν χορηγείται με τη μορφή ρινικού σπρέι, η Ιβερμεκτίνη θα μπορούσε να επιτύχει υψηλές συγκεντρώσεις στους ρινοφαρυγγικούς ιστούς [78]. Σε ένα μοντέλο χοίρου, το σπρέι αποδείχθηκε ασφαλές καθώς και καλά ανεκτό, χωρίς σημαντικές δυσμενείς επιπτώσεις [79].
Astodrimer sodium 1% ρινικό σπρέι
Astodrimer sodium, ένα δενδριμερές υψηλής διακλάδωσης, παρουσιάζει σημαντική αντιική καθώς και ιοκτόνο δράση in vitro έναντι διαφορετικών στελεχών του SARS-CoV-2. Το ρινικό σπρέι Astodrimer sodium αναφέρθηκε ότι αναστέλλει ή μειώνει την αναπαραγωγή του SARS-CoV-2 και τις συνέπειές του σε ποντίκια K18-hACE2 από τον Paul et al. [56].
Ρινικό σπρέι Mometasone Furoate
Ένα από τα πιο διαδεδομένα και πρώιμα συμπτώματα του COVID-19 είναι η οσφρητική ανεπάρκεια [80]. Το ρινικό εκνέφωμα Mometasone Furoate μελετήθηκε σε 80 ασθενείς με σοβαρή μικροσωμία ή ανοσμία από τους Kasiri et al. για να προσδιοριστεί πόσο αποτελεσματικά βοήθησε τους ασθενείς να αναρρώσουν από σοβαρή μικροσωμία ή ανοσμία που προκλήθηκε από τον COVID-19 [81]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η σοβαρή χρόνια ανοσμία, όπως μετρήθηκε από τον COVID-19 βελτιώθηκε πιο γρήγορα όταν το ρινικό εκνέφωμα Mometasone Furoate συνδυάστηκε με προπόνηση όσφρησης. Σε μια άλλη μελέτη, αποδείχθηκε ότι η συχνότητα της ανοσμίας μειώθηκε κατά 22,9% σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [82].
Ρινικό σπρέι μηλεϊνικής χλωροφαινιραμίνης
Η χλωροφαινιραμίνη είναι ένα ισχυρό αντιιικό αντιισταμινικό που είναι ασφαλές και αποτελεσματικό έναντι των διαφορετικών στελεχών της γρίπης Α/Β. Σύμφωνα με τα στοιχεία, η ενδορινική χορήγηση παρουσιάζει υψηλή αποτελεσματικότητα και καμία παρενέργεια. Η μηλεϊνική χλωροφαινιραμίνη διερευνήθηκε για τις ιοκτόνες της ιδιότητες σε μια σύνθεση ρινικού σπρέι από τους Xu et al. [83]. Η ιοκτόνος δράση του ίδιου εξετάστηκε με τη χρήση αποθεμάτων ιού SARS-CoV{{2} (στέλεχος USA-WA1/2020) σε κύτταρα μολυσμένα με Vero 76. Η μελέτη έδειξε ότι το ρινικό εκνέφωμα επέδειξε ισχυρή ιοκτόνο δράση κατά του SARS-CoV-2 [122]. Σε μια σειρά περιπτώσεων που παρέχεται από τους Torres et al. [84], αποδείχθηκε ότι οι ασθενείς με χαμηλό έως μέτριο κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας από COVID-11 παρουσίασαν σημαντική βελτίωση στα συμπτώματά τους και μείωση 50% στην κλινική πορεία όταν χρησιμοποιούσαν ρινικό εκνέφωμα Chlorpheniramine.
Ρινικό σπρέι PH94B
Το PH94B είναι ένα συνθετικό ερευνητικό νευροστεροειδές που παράγεται από πουρίνες. Η VistaGen Therapeutics, Inc. στις ΗΠΑ προσάρμοσε το νευροδραστικό ρινικό σπρέι. Το PH94B προσκολλάται στους ρινικούς χημειοαισθητηριακούς υποδοχείς, ενεργοποιώντας έτσι συναπτικές οδούς στο κεντρικό νευρικό σύστημα που περιορίζουν το άγχος που σχετίζεται με καθημερινά κοινωνικά περιβάλλοντα και άλλες επαναλαμβανόμενες καταστάσεις [85]. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 2 και φάσης 3, τεκμηριώθηκε η αποτελεσματικότητα του ρινικού σπρέι PH94B (8 g) στην αντιμετώπιση έκτακτης ανάγκης του κοινωνικού άγχους. Με βάση αυτό, η VistaGen Therapeutics, Inc. ξεκίνησε μια αναθεώρηση φάσης 2α του ρινικού εκνεφώματος PH94B για τη θεραπεία του άγχους που συνδέεται με τον COVID-19- [86]. Το σπρέι βρέθηκε αποτελεσματικό χωρίς παρενέργειες [87]. Τα ρινικά σπρέι για τη θεραπεία του SARS-CoV-2 συνοψίζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Ρινικά σπρέι για τη θεραπεία του SARS-CoV-2
Ρινική πλατφόρμα για παιδιατρική διαχείριση COVID-19
Η επιδημιολογία και η κλινική παρουσίαση της επίδρασης του SARS-CoV-2 στον παιδιατρικό πληθυσμό υποδεικνύουν διαφορετικές επιδράσεις σε σύγκριση με τους ενήλικες. Αν και ο COVID-19 φαίνεται να επηρεάζει τα παιδιά σπάνια με ήπιες επιδράσεις, αλλά μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν το παιδιατρικό φλεγμονώδες πολυσυστηματικό σύνδρομο (PIMS-TS) [94]. Ένας από τους λόγους για τη χαμηλή συχνότητα των κρουσμάτων στα παιδιά θα μπορούσε να είναι η ισχυρότερη ανοσία λόγω της έκθεσης σε άλλες λοιμώξεις από κορωνοϊό ή άλλα αναπνευστικά ιικά παθογόνα στο παρελθόν [95]. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν αποδεδειγμένες θεραπείες που να είναι διαθέσιμες για παιδιά. Ωστόσο, δύο εμβόλια έχουν λάβει άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ. Εκτός από αυτό, αρκετά άλλα εμβόλια βρίσκονται υπό αξιολόγηση ή δοκιμή κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙΙ [96]. Η ενδοφλέβια πρόσβαση μπορεί να είναι δύσκολη λόγω του δισταγμού των παιδιών [97]. Η παράδοση χωρίς βελόνα θα μπορούσε να θεωρηθεί ως καλύτερη εναλλακτική για τα παιδιά. Η ρινική οδός μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση της νόσου στα παιδιά. Η ενδορινική χορήγηση αναλγητικών, αγχολυτικών και αντισπασμωδικών φαρμάκων έχει επιτευχθεί αποτελεσματικά στα παιδιά. Δεν έχουν αναφερθεί πολλές παρενέργειες των ρινικών φαρμάκων [98]. Σύμφωνα με τις αναφορές του Εθνικού Ινστιτούτου Αλλεργίας και Λοιμωδών Νόσων, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα υποψήφιο εμβόλιο για τον COVID-19 για βρέφη και μικρά παιδιά που χρειάζονται μόνο μία δόση με ρινικό εκνέφωμα.
Θέματα ασφάλειας και ηθικής
Η ρινική οδός μπορεί να έχει ένα άνω άκρο σε σχέση με τις παραδοσιακές μεθόδους χορήγησης, ωστόσο πρέπει να συγκεντρωθούν επαρκή κλινικά δεδομένα για την πρακτική χρήση των ρινικών σπρέι. Πρέπει να δημιουργηθεί ένα επαρκές προφίλ ασφάλειας για την πραγματοποίηση των πιθανών πλεονεκτημάτων του ρινικού εκνεφώματος στον μαζικό πληθυσμό. Θα πρέπει να εφαρμοστούν κατάλληλες στρατηγικές για καλύτερη κάλυψη. Είναι σημαντικό να προσδιοριστεί ο τρόπος με τον οποίο αλληλεπιδρούν προφυλακτικοί ή θεραπευτικοί παράγοντες και ανοσοενισχυτικά για να επηρεάσουν την ανοσολογική απόκριση [48]. Όπως και με τα συμβατικά εμβόλια, ο κίνδυνος ενίσχυσης της νόσου που προκαλείται από το εμβόλιο υπάρχει επίσης και για τα ρινικά εμβόλια. Τα δεδομένα μακροπρόθεσμης παρακολούθησης είναι σημαντικά για να διασφαλιστεί ότι μπορούν να αντιμετωπιστούν ασυνήθιστα περιστατικά ή ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χρήση θεραπείας με ρινικό σπρέι [99]. Για προϊόντα που έχουν λάβει άδειες χρήσης έκτακτης ανάγκης, απαιτείται αυστηρή παρακολούθηση για τον εντοπισμό σπάνιων συμβάντων, εάν υπάρχουν. Θα πρέπει επίσης να δημιουργηθεί ένα κατάλληλο σύστημα παρακολούθησης για την αξιολόγηση του προφίλ ασφάλειας των αδειοδοτημένων προϊόντων. Η άγνοια και η έλλειψη τήρησης των πρωτοκόλλων ασφαλείας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μόλυνσης στο χώρο εργασίας. Ο ακατάλληλος χειρισμός ή η επαφή μεταξύ του άκρου της συσκευής ρινικής χορήγησης και της ρινικής κοιλότητας του ασθενούς μπορεί να προκαλέσει την εξάπλωση μόλυνσης στο άκρο του ρινικού σπρέι, θέτοντας έτσι σε κίνδυνο την ασφάλεια [100]. Κατά τη χορήγηση θεραπείας με εισπνοή, η έκθεση των εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης στα εκπνεόμενα αερολύματα του ασθενούς αποτελεί σοβαρή ανησυχία [46]. Διάφορα έκδοχα όπως ενισχυτικά απορρόφησης και συντηρητικά χρησιμοποιούνται σε ρινικά σκευάσματα. Ωστόσο, ορισμένα από τα έκδοχα είναι γνωστό ότι είναι επιβλαβή για το ρινικό επιθήλιο. Μπορεί να επηρεάσουν τη λειτουργία των βλεφαρίδων και την κάθαρση του βλεννογόνου. Επομένως, θα πρέπει να συλλέγονται επαρκή δεδομένα ασφάλειας για τα έκδοχα που θα χρησιμοποιηθούν στο σκεύασμα [101]. Οι συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές ενδέχεται να μην αντιμετωπίζουν πολλά σημαντικά ζητήματα, συμπεριλαμβανομένων των δυσμενών επιπτώσεων των θεραπειών και των επιπτώσεων στη μετάδοση του ιού στους επαγγελματίες υγείας [102]. Τα παιδιά και οι μέλλουσες μητέρες θα πρέπει να λαμβάνουν πρόσθετη προσοχή κατά τη δημιουργία ενός προφίλ ασφάλειας. Οι κανονισμοί απαιτούν την εφαρμογή ενισχυμένων προτύπων προστασίας για τα παιδιά που συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές [103].
Αξιολόγηση αποτελεσματικότητας ρινικών εμβολίων
Η αποτελεσματικότητα των εμβολίων αξιολογείται στη φάση 3 των κλινικών δοκιμών. Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου, συλλέγεται δείγμα αίματος ή ρινικού δείγματος από το μολυσμένο άτομο μετά από 14–28 ημέρες χορήγησης. Η αποτελεσματική χορήγηση του φαρμάκου στη ρινική κοιλότητα εξαρτάται από την εφαρμογή μιας επαρκής δόσης στον ρινικό βλεννογόνο και από την ικανότητά του να παραμένει εντοπισμένη στο σημείο της δραστηριότητας. Frank et al. διερεύνησε την ιοκτόνο δράση ενός ρινικού σπρέι χρησιμοποιώντας ποβιδόνη-ιώδιο ως δραστικό φάρμακο κατά του ιού SARS-CoV-2. Με τόσο χαμηλή συγκέντρωση 1,25% ποβιδόνης-ιωδίου, παρατήρησε αποτελεσματική αδρανοποίηση του ιού μέσα σε 15 δευτερόλεπτα από την επαφή. Το σπρέι σχηματίζει ένα προστατευτικό φράγμα για έως και 4 ώρες ενώ παράλληλα μειώνει τους τίτλους του ιού και αυξάνει την κάθαρση του ιού [104, 105]. Αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα ενός εμβολίου με φορέα αδενοϊού τύπου 5 κατά του SARS-CoV-2 σε ποντίκια και ανέφερε ότι μια μεμονωμένη δόση ρινικού εκνεφώματος είχε σημαντική συστηματική και ειδική για τη θέση ανοσοαπόκριση. Παρατηρήθηκε σημαντική απόκριση στην ταυτόχρονη απελευθέρωση αντισωμάτων εξουδετέρωσης ορού, αντισωμάτων βλεννογόνου (IgA), καθώς και CD{18}} και CD8+Τ κυττάρων. Sun et al. αξιολόγησε την ανοσογονικότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ενός ιού της νόσου του Newcastle, ενός εμβολίου που βασίζεται σε ιικούς φορείς κατά του SARS-CoV-2 σε ποντίκια και χάμστερ. Αποδείχθηκε ότι μετά από ενδορρινική χορήγηση, προκλήθηκαν υψηλά επίπεδα αντισωμάτων αντι-SARS-CoV-2 ειδικών IgA και IgG2a μαζί με ανοσία που προκαλείται από Τ κύτταρα [106].
Σε ένα κλινικό πείραμα μικρής κλίμακας, ο Lin και οι ερευνητές ερεύνησαν την αποτελεσματικότητα ενός ρινικού σπρέι με βάση το 35B5-στην προστασία από τις παραλλαγές SARS-CoV-2. Αποδείχθηκε ότι τα δείγματα του ρινικού βλεννογόνου που συλλέχθηκαν σε χρόνο 24 ωρών μετά την εφαρμογή του ρινικού εκνεφώματος εξουδετέρωσαν επιτυχώς τις παραλλαγές SARS-CoV-2 (συμπεριλαμβανομένων των Delta και Omicron). Στις 48 και 72 ώρες μετά το ρινικό εκνέφωμα, η προστατευτική αποτελεσματικότητα ήταν 60% και 20%, αντίστοιχα. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ένα ρινικό σπρέι της σύνθεσης 35B5 παρέχει εξαιρετική 24-ωριαία προστασία από τις παραλλαγές του SARS-CoV-2, όπως οι μορφές άλφα, βήτα, δέλτα ή όμικρον [107].
Σύγκριση ρινικού και αγγειακού εμβολιασμού
Τα ενδορρινικά εμβόλια κατά του COVID-19 έχουν αποδείξει την ικανότητα να παράγουν μια σημαντική ανοσία που προκαλείται από αντίσωμα ως κυτταρική ανοσία. Επιπλέον, έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν ανοσία του βλεννογόνου. Προκαλώντας την έκκριση της απόκρισης αντισωμάτων IgA ειδικά στη ρινική κοιλότητα, το ενδορρινικό εμβόλιο SARS-CoV-2 αποτρέπει την προσβολή, την αναπαραγωγή, την αποβολή του ιού καθώς και την εξάπλωση ασθενειών και τη μετάδοση του ιού. Έχοντας σημαντική αγγείωση στους μύες, τα ενδομυϊκά εμβόλια μπαίνουν γρήγορα στη συστηματική κυκλοφορία. Τα αγγειακά εμβόλια προκαλούν συστηματική ανοσία. Ωστόσο, η ανακατανομή και η επιμόλυνση του εμβολίου σε ιστούς πέρα από το σημείο της ένεσης μπορεί να οδηγήσει σε σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των αυτοάνοσων αντιδράσεων. Πρόσφατα επισημάνθηκε ότι η χορήγηση του εμβολίου μέσω της ενδομυϊκής οδού και διανομής μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας μπορεί να οδηγήσει σε αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων-αδενοϊού φορέα, συσσωμάτωση αιμοπεταλίων και ενεργοποίηση. Τα ενδορινικά εμβόλια επιτρέπουν χαμηλότερη δόση σε σύγκριση με την ενδομυϊκή χορήγηση. Τα ενδορρινικά εμβόλια θα προτιμώνται έναντι των αγγειακών εμβολίων, ειδικά από τον νεότερο πληθυσμό. Οι ενδορρινικοί εμβολιασμοί μπορούν να χορηγηθούν μόνοι τους, μειώνοντας έτσι την επιβάρυνση των προγραμμάτων ανοσοποίησης. Σε αντίθεση με τις ενδοφλέβιες οδούς, δεν απαιτούν αποστειρωμένες ρυθμίσεις. Τα ενδορρινικά εμβόλια μπορούν να σχεδιαστούν για να αποθηκεύονται σε θερμοκρασία δωματίου, κάτι που δεν είναι δυνατό για τα αγγειακά εμβόλια [108].
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
Παράδοση φαρμακευτικών προϊόντων και ανάπτυξη συσκευών
Παρά τα προφανή οφέλη της ενδορινικής χορήγησης φαρμάκου, η ρινική κοιλότητα μπορεί να πέσει θύμα περιορισμών όπως η χαμηλή διαπερατότητα για ορισμένα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των υδρόφιλων μορίων, των πεπτιδίων, των πρωτεϊνών και των νουκλεοτιδίων, η επιταχυνόμενη κάθαρση του βλεννογόνου και η βιοαποδόμηση [109]. Η χορήγηση φαρμάκων και η ανάπτυξη συσκευών είναι ζωτικής σημασίας για το σχεδιασμό αποτελεσματικών και αξιόπιστων ενδορινικών φαρμάκων. Τρία κλειδιά συνεργάζονται που διέπουν τη χορήγηση των φαρμάκων μέσω μιας ρινικής οδού που είναι: το φάρμακο, το όχημα χορήγησης και το εργαλείο χορήγησης, δηλαδή η συσκευή. Φάρμακα χαμηλού μοριακού βάρους (κάτω από 300 Da) μπορούν εύκολα να περάσουν από υδατικά κανάλια της ρινικής μεμβράνης ενώ για φάρμακα υψηλού μοριακού βάρους, ο ρυθμός διείσδυσης είναι σημαντικός, γεγονός που αποδίδεται στη φυσικοχημική φύση των φαρμάκων. Ο ρινικός βλεννογόνος είναι λιπόφιλος, επιτρέπει την καλύτερη διείσδυση των λιπόφιλων φαρμάκων. Τα υδρόφιλα φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν με τη μορφή προφαρμάκου [110]. Η παθητική διάχυση απορροφά τις ρινικές εκκρίσεις ως υδαρή, υδρόφιλα φάρμακα, ενώ τα λιπόφιλα φάρμακα τείνουν να απορροφώνται μέσω ενεργητικής απορρόφησης. Η χειρομορφία μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση των φαρμάκων μέσω του ρινικού βλεννογόνου. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή του ισομερούς [111]. Τα πεπτίδια και οι πρωτεΐνες μπορούν να υποστούν ενζυμική αποικοδόμηση ενώ διασχίζουν το επιθηλιακό στρώμα, παρουσιάζοντας έτσι χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα. Η ενζυματική αποικοδόμηση μπορεί να αποφευχθεί χρησιμοποιώντας προστατευτικά κελύφη όπως μικκύλια και λιποσώματα ή χρησιμοποιώντας αναστολείς ενζύμων [112]. Το παχύρρευστο όχημα χορήγησης παρατείνει το χρόνο επαφής του φαρμάκου με τον ρινικό βλεννογόνο, γεγονός που αυξάνει τον χρόνο διείσδυσης. Το pH του σκευάσματος πρέπει να ρυθμίζεται μεταξύ 4,5 και 6,5, για να αποφευχθεί ο ρινικός ερεθισμός. Επίσης σε όξινο pH, ενεργοποιούνται οι λυσοζύμες, οι οποίες καταστρέφουν τα βακτήρια [88]. Ένας ενισχυτής ρινικής απορρόφησης θα απαιτούνταν για τη ρινική κατανομή υδρόφιλων ή υψηλού μοριακού βάρους φαρμάκων ώστε το φάρμακο να περάσει τη ρινική μεμβράνη σε ποσότητα επαρκή για θεραπευτική χρήση. Τα CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM και CriticalSorbTM είναι παραδείγματα του ενισχυτή απορρόφησης και του ρυθμιστή που αναπτύσσονται επί του παρόντος εμπορικά για μια ποικιλία φαρμάκων από την CPEX Pharma, την Aegis Therapeutics, την Archimedes Pharma Ltd. και την Critical Pharmaceuticals Ltd, αντίστοιχα [113]. Καινοτόμες στρατηγικές για τη δημιουργία αποτελεσματικών συστημάτων ρινικής παροχής για συγκεκριμένα ενεργά συστατικά βρίσκονται επί του παρόντος σε διαφορετικές φάσεις έρευνας και ανάπτυξης. Νέες βελτιωμένες τεχνολογίες ρινικής χορήγησης, οχήματα που κατασκευάζονται για την πρόληψη του καταβολισμού φαρμάκων από ένζυμα του βλεννογόνου και η διαμόρφωση είναι μερικά από αυτά.
Συσκευή για τη χορήγηση φαρμάκων
Πολλές συσκευές είναι διαθέσιμες για ρινική χορήγηση φαρμάκου. Η συσκευή θα πρέπει να μπορεί να παρέχει διαφορετικές μορφές δοσολογίας, καθώς η σύνθεση που θα παραδοθεί μπορεί να είναι σκόνη, υγρή ή σε μορφή αερολύματος [114]. Τα συστήματα ρινικής χορήγησης φαρμάκου λειτουργούν καλύτερα όταν λαμβάνονται υπόψη οι ιδιότητες του ψεκασμού, η βλεννογόνος κάθαρση, η εναπόθεση, η διάλυση και η απορρόφηση. Οι συσκευές για τη χορήγηση φαρμάκων μπορούν να επηρεάσουν αυτές τις παραμέτρους. Οι συσκευές θα πρέπει να είναι απλές για τον περιορισμό των τρόπων αστοχίας, αλλά για οφέλη όπως η αυξημένη απορρόφηση, η προσαρμοσμένη εναπόθεση κ.λπ., η προηγμένη τεχνολογία καθίσταται ζωτικής σημασίας [112]. Οι συσκευές ρινικής χορήγησης και οι μηχανισμοί τους θα πρέπει να διατάσσονται με τέτοιο τρόπο ώστε να προστατεύουν τους πνεύμονες και τις ρινικές οδούς από διάφορες επικίνδυνες εκθέσεις [115]. Μερικές από τις συσκευές και τα χαρακτηριστικά τους έχουν απεικονιστεί στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Συσκευές για τη χορήγηση φαρμάκων
Το μέλλον των ιδεών ρινικής παράδοσης
Μέχρι σήμερα έχουν αναπτυχθεί σκόνες, σπρέι, σταγόνες, τζελ και άλλες μορφές χορήγησης στη ρινική κοιλότητα. Τα νέα σκευάσματα περιλαμβάνουν βλεννοσυγκολλητικά διαλύματα, μικροσωματίδια, λιποσώματα, ρινικά ένθετα, θερμοευαίσθητα και ευαίσθητα στο pH ρινικά πηκτώματα, μικκύλια, κ.λπ. Οι κύριοι στόχοι των ρινικών συστημάτων χορήγησης φαρμάκων είναι η ενίσχυση της διαπερατότητας του ρινικού επιθηλίου και της περιόδου επαφής στη θέση απορρόφησης. Διάφορες τεχνικές χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση της ενδορινικής απορρόφησης, συμπεριλαμβανομένων αλλαγών στο στρώμα βλέννας, σφιχτές συνδέσεις, αντίστροφη παραγωγή μικκυλίων, εκχύλιση με συν-μικκυλοποίηση και χρήση επιφανειοδραστικών ουσιών και αναστολέων ενζύμου. Πρόσφατα, τα βιολογικά συγκολλητικά έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για την παράταση του χρόνου επαφής στη θέση απορρόφησης. Η αποτελεσματικότητα των πολυστρωματικών μικκυλίων και των συνθέσεων λιποσωμικών μικκυλίων έχει επίσης μελετηθεί. Τα ρινικά ένθετα διαμορφώνονται μέσω λυοφιλοποίησης ή αεριοποίησης. Μπορούν να απελευθερώσουν το δραστικό συστατικό με ελεγχόμενο τρόπο. Υπάρχουν διάφορες συσκευές χορήγησης για ενδορινική χορήγηση. Διατίθενται εισπνευστήρες μετρημένης δόσης, νεφελοποιητές κ.λπ. Για τα συστηματικά φάρμακα και εμβόλια, μια νορβηγική εταιρεία παρουσίασε μια μοναδική ιδέα παράδοσης. Για να αποτρέψουν την εναπόθεση μικρών σωματιδίων στους πνεύμονες, ανέπτυξαν μια αμφίδρομη συσκευή χορήγησης [121].
Καταληκτική σημείωση
Η πανδημία του COVID-19 έχει επηρεάσει σχεδόν όλες τις περιοχές του κόσμου. Διαφορετικοί ερευνητικοί οργανισμοί και φορείς υγείας εργάζονται για την ανάπτυξη εμβολιασμών και ειδικών θεραπειών κατά του SARS-CoV-2. Παρά το γεγονός ότι πολλά εμβόλια έχουν πλέον εγκριθεί για χρήση κατά του COVID-19, υποφέρουν από μειονεκτήματα όπως η απροθυμία εμβολίων μεταξύ των ατόμων, η σπατάλη δόσεων λόγω της μικρής διάρκειας ζωής τους και η έλλειψη κατάλληλου συστήματος διανομής. Η απαίτηση για λυοφιλοποίηση των εμβολίων θέτει μια υλικοτεχνική πρόκληση. Και πάλι, η ενδομυϊκή οδός, ως επεμβατική τεχνική, παρατηρείται διστακτικότητα μεταξύ των ατόμων. Επιπλέον, δεν υπάρχουν πολλά επαρκή στοιχεία για τον καθορισμό της ασφάλειας μεταξύ εγκύων και μικρών παιδιών. Όσον αφορά τη θεραπεία, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη ειδικής θεραπείας. Η ανοσοποίηση και η θεραπεία μέσω της παρεντερικής οδού και της στοματικής οδού μπορούν να παράγουν μόνο συστηματικά αποτελέσματα. Υπό το πρίσμα αυτό, εάν ληφθούν υπόψη τα ρινικά σπρέι, μπορούν να καταπολεμήσουν τον ιό στο ίδιο το σημείο εισόδου, μειώνοντας σημαντικά τη μετάδοση σε βαθύτερες περιοχές. Η χορήγηση χωρίς βελόνα μπορεί να οδηγήσει σε λιγότερο δισταγμό στα παιδιά. Ένας αριθμός ρινικών εμβολίων καθώς και ρινικά σπρέι για θεραπεία βρίσκονται υπό κλινικές δοκιμές. Τα ρινικά σπρέι μπορούν να θεωρηθούν ως μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση για τον περιορισμό του COVID-19. Οι προοπτικές για το μέλλον περιλαμβάνουν την ενσωμάτωση δεδομένων in vivo με κλινικά αποτελέσματα. Τα βήματα προς αυτή την κατεύθυνση έχουν ήδη ξεκινήσει, όπως φαίνεται από το γεγονός ότι ορισμένα ρινικά σπρέι βρίσκονται υπό κλινική δοκιμή και μερικά από αυτά έχουν λάβει άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης. Οι πολλαπλές πρωτοβουλίες που βρίσκονται σε εξέλιξη θα ανοίξουν σίγουρα την πόρτα για εναλλακτικές προσεγγίσεις για την πρόληψη και τη θεραπεία του COVID-19. Ο παρεντερικός εμβολιασμός μαζί με τη ρινική θεραπεία θα μπορούσε να βοηθήσει στην επίτευξη του απώτερου στόχου της εξάλειψης του ιού.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Η πανδημία COVID-19. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020; 57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronaviruses and sars-cov-2. Τουρκικό Περιοδικό Ιατρικών Επιστημών. 2020; 50:549–56.
3. Πειρής ΚΥΑ. Κορωνοϊοί. Ιατρική Μικροβιολογία 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-Χ.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. An overview of their replication and pathogenesis; γονιδιωματική οργάνωση. Μέθοδοι ΜοΙ ΒίοΙ. 2015; 1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao Η, Liu S, et αϊ. Ο αντίκτυπος των μεταλλάξεων στον SARS-CoV-2 αυξήθηκε στη μολυσματικότητα και την αντιγονικότητα του ιού. Κύτταρο. 2020; 182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. An Introduction to COVID-19. Επιδημία Artif Intell Cor. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Εμβόλια Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID-19: ταχεία ανάπτυξη, επιπτώσεις, προκλήσεις και μελλοντικές προοπτικές. Hum Cell. 2021; 34:711-33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Song JS. Μετατροπή των εμβολίων κατά του COVID-19 σε εμβολιασμό: προκλήσεις και ευκαιρίες για τους επιστήμονες διαχείρισης. Health Care Manag Sci. 2021; 24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Οι προκλήσεις για ένα επιτυχημένο πρόγραμμα εμβολιασμού κατά του COVID-19 στην Αφρική. Germs 2021:427–40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Αξιολόγηση της άρνησης εμβολίου COVID-19 στους γονείς. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton Α, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Εμβολιασμός κατά του COVID-19 σε χώρες με χαμηλότερο και μεσαίο εισόδημα: απόψεις των εθνικών ενδιαφερομένων σχετικά με τις προκλήσεις, τα εμπόδια και τις πιθανές λύσεις. Μέτωπο Δημόσιας Υγείας. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Challenges to COVID-19 αλυσίδα εφοδιασμού εμβολίων: επιπτώσεις για στόχους βιώσιμης ανάπτυξης. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Υ, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et αϊ. Ιοκτόνος δράση των ρινικών σπρέι κατά του κορωνοϊού σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου-2. J Hosp Infect. 2022; 120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato ΑΕ, et αϊ. Η ρινική χορήγηση ενός IgM προσφέρει ευρεία προστασία από παραλλαγές SARS-CoV-2. Φύση. 2021; 595:718-23.
15. Pujadas Ε, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg Α, et αϊ. Το ιικό φορτίο SARS-CoV-2 προβλέπει τη θνησιμότητα από τον COVID-19. Lancet Respir Med. 2020; 8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Μπορεί η ρινική κοιλότητα να βοηθήσει στην αντιμετώπιση του COVID-19; Φαρμακευτική. 2021; 13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova Ρ, Cebra JJ. Ο ρινικός λεμφοειδής ιστός είναι μια θέση επαγωγής του βλεννογόνου για ειδικές για τον ιό χυμικές και κυτταρικές ανοσοαποκρίσεις. J Immunol. 2002; 168:1796-803.
18. Kiyono Η, Fukuyama S. NALT-εναντίον βλεννογονικής ανοσίας που προκαλείται από έμπλαστρο Peyer. Nat Rev Immunol. 2004; 4:699-710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-cells: προέλευση, μορφολογία και ρόλος στην ανοσία του βλεννογόνου και στη μικροβιακή παθογένεση. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008; 52:2–12.
20. Fujimura Y. Απόδειξη των Μ κυττάρων ως πυλών εισόδου για αντιγόνα στον ρινοφαρυγγικό λεμφικό ιστό των ανθρώπων. Virchows Arch. 2000; 436:560-6.
21. Suman JD. Ρινική χορήγηση φαρμάκου. Expert Opin Biol Ther. 2003; 3:519-23.
22. Iwasaki A. Exploiting mucosal immunity for antivirus vaccines. Annu Rev Immunol. 2016; 34:575–608.
23. Αντισώματα DeFrancesco L. COVID-19 σε δοκιμή. Nat Biotechnol. 2020; 38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton Τ, Ali S, Gao Η, Bhore R, et αϊ. REGN-COV2, ένα κοκτέιλ εξουδετερωτικών αντισωμάτων, σε εξωτερικούς ασθενείς με Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384:238-51.
25. Hou YJ, Okuda Κ, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Η αντίστροφη γενετική του SARS-CoV-2 αποκαλύπτει μια μεταβλητή βαθμίδα μόλυνσης στην αναπνευστική οδό. Κύτταρο. 2020; 182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Πλεονεκτήματα του ενδορινικού εμβολιασμού και εκτιμήσεις σχετικά με την επιλογή συσκευής. Indian J Pharm Sci. 2009; 71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Προτεινόμενη ενδορινική οδός για χορήγηση φαρμάκου στη διαχείριση εκδηλώσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος του COVID-19. ACS Chem Neurosci. 2020; 11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Λειτουργική ωρίμανση του ρινικού βλεννογόνου: ρόλος της εκκριτικής ανοσοσφαιρίνης Α (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013; 8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian Μ, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Διαταραχή των μηχανισμών άμυνας του ανοσοποιητικού του βλεννογόνου από βακτηριακές πρωτεάσες IgA. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983; 19:99-104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Εκκριτική IgA και βακτηριακή προσκόλληση σε κύτταρα ρινικού βλεννογόνου. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989; 98:273-7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Ζ, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et αϊ. Ενισχυμένη εξουδετέρωση του SARS-CoV-2 με διμερή IgA. Sci Translat Med. 2021; 13:1555.
32. Hofmann Μ, Kleine-Weber Η, Schroeder S, Krüger Ν, Herrler Τ, Erichsen S, et αϊ. Η είσοδος κυττάρων SARS-CoV-2 εξαρτάται από το ACE2 και το TMPRSS2 και εμποδίζεται από έναν κλινικά αποδεδειγμένο αναστολέα πρωτεάσης. Κύτταρο. 2020; 181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang Β, Wu Η, et αϊ. Γονιδιωματικός χαρακτηρισμός και επιδημιολογία του νέου κοροναϊού 2019: επιπτώσεις για την προέλευση του ιού και τη δέσμευση των υποδοχέων. Το Lancet. 2020; 395:565–74.
34. Wrapp D, Wang Ν, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona Ο, et al. Δομή κρυο-ΕΜ της ακίδας 2019-nCoV στη διαμόρφωση προσύγχυσης. Επιστήμη. 2020; 367: 1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou Η, Fan S, et αϊ. Δομή του τομέα δέσμευσης υποδοχέα ακίδας SARS-CoV-2 που συνδέεται με τον υποδοχέα ACE2. Φύση. 2020; 581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Ένα ενδορινικό εμβόλιο ChAd μίας δόσης προστατεύει την ανώτερη και κατώτερη αναπνευστική οδό από τον SARS-CoV-2. Κύτταρο. 2020; 183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Φαγοκυττάρωση ανεξάρτητη από οψονίνη από ανθρώπινα κυψελιδικά μακροφάγα: αύξηση από ινονηκτίνη ανθρώπινου πλάσματος. Am Rev Respir Dis. 1982; 125:607-9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Υλικό ανθρώπινης κυψελιδικής επένδυσης και αντιβακτηριδιακή άμυνα. Am Rev Respir Dis. 1986; 133:136-40.
39. Coonrod JD. Ο ρόλος των εξωκυτταρικών βακτηριοκτόνων παραγόντων στην άμυνα του πνευμονικού ξενιστή. Semin Respir Infect. 1986; 1:118-29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Ειδικότητα οψωνικών αντισωμάτων για την ενίσχυση της φαγοκυττάρωσης του Pseudomonas aeruginosa από ανθρώπινα κυψελιδικά μακροφάγα. J Clin Investig. 1975, 56:376-85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Ο ρινικός κύκλος στην υγεία και την ασθένεια. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000; 25:461-7.
42. Mygind N, Dahl R. Ανατομία, φυσιολογία και λειτουργία των ρινικών κοιλοτήτων στην υγεία και την ασθένεια. Adv Drug Deliv Rev. 1998; 29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Ο ρινικός κύκλος: μια περιεκτική ανασκόπηση. Rhinol Onl. 2018; 1:67–76.
44. Παπαδόπουλος Ν.Γ., Γκουίμπας Γ.Β. Υπότυποι, ενδοτύποι και ορισμοί ρινίτιδας. Immunol Aller Clinics. 2016; 36:215–33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Ενδορινικά εμβόλια για τον SARS-CoV-2: από τις προκλήσεις έως τις πιθανότητες στη διαχείριση του COVID-19. Ανακάλυψη ναρκωτικών σήμερα. 2021; 26:2619-36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Ρινικά εισπνεόμενα θεραπείες και εμβολιασμός για τον COVID-19: εξελίξεις και προκλήσεις. MedComm. 2021; 2:569-86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Οξινοβασική ισορροπία στον γαστρικό βλεννογόνο των αμφιβίων. Am J Physiol. 1975; 229:721-30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Στεφανιαίες αγγειακές και μυοκαρδιακές αποκρίσεις στη διέγερση του καρωτιδικού σώματος στο σκύλο. Am J Physiol. 1975; 229:754-60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: ένα πολλά υποσχόμενο ασφαλές και ανοσοενισχυτικό ανοσοενισχυτικό για ενδορινικά εμβόλια. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Επικουρικά: ταξινόμηση, τρόπος λειτουργίας και αδειοδότηση. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et αϊ. Επίδραση του Lactobacillus gasseri PA3 στη μικροχλωρίδα του εντέρου σε μια in vitro προσομοίωση του παχέος εντέρου. Food Sci Nutr. 2019; 7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Covid-19 Vaccine Tracker: Τελευταίες ενημερώσεις - The New York Times nd https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (πρόσβαση στις 29 Οκτωβρίου 2022).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. Το αντιιικό ρινικό σπρέι Astodrimer sodium για τη μείωση των λοιμώξεων του αναπνευστικού είναι ασφαλές και καλά ανεκτό σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Sci Rep. 2022; 12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbin RP. Γράμμα: έκκριση οξέος από τη γαστρική βλεννογόνο μεμβράνη. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Τα φυσιολογικά αποτελέσματα και το δυναμικό του μονοξειδίου του αζώτου ως θεραπευτικός παράγοντας κατά του COVID-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.
56. Paul JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Προστατευτικές επιδράσεις της σύνθεσης ρινικού εκνεφώματος autodrome sodium 1% κατά της ρινικής πρόκλησης SARS-CoV-2 σε ποντίκια K{4}} hACE2. Ιούς. 2021; 13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Επείγουσα έκκληση από τη διεθνή κοινωνία για τα αερολύματα στην ιατρική (ISAM) κατά τη διάρκεια του COVID-19: οι υπεύθυνοι λήψης κλινικών αποφάσεων και οι κυβερνητικοί φορείς θα πρέπει να εξετάσουν την εισπνεόμενη οδό χορήγησης: μια δήλωση από την ομάδα δικτύωσης ρυθμιστικών και τυποποιημένων θεμάτων ISAM. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020; 33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Διπλή επίδραση του μονοξειδίου του αζώτου στην αντιγραφή του SARS-CoV: επηρεάζεται η παραγωγή ιικού RNA και η παλμιτοϋλίωση της πρωτεΐνης S. Ιολογία. 2009; 395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. Σχετικά με το πρόβλημα του ογκογονιδίου των καρκινικών ιών. Acta Virol. 1975; 19:501-8.
60. Η κλινική δοκιμή του Ηνωμένου Βασιλείου επιβεβαιώνει την πρωτοποριακή θεραπεία της SaNOtize για τον COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (πρόσβαση στις 29 Οκτωβρίου , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Το αέριο μονοξείδιο του αζώτου μειώνει τη μολυσματικότητα της γρίπης in vitro. Νιτρικό οξύ. 2013; 31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Το ρινικό σπρέι σε σκόνη Hypromellose (Tafx) χαμηλού pH θα μπορούσε να μειώσει το ποσοστό μόλυνσης από SARS-CoV-2 μετά τη μαζική συγκέντρωση σε μια εξαιρετικά ενδημική κοινότητα: μια προοπτική παρατήρησης ανοιχτή έρευνα χρηστών. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021; 19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.
63. Πανεπιστήμιο Chulalongkorn. Μια Διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης Ι για την αξιολόγηση της ασφάλειας του διαλύματος ρινικού εκνεφώματος με βάση την υπρομελλόζη που περιέχει ανθρώπινο IgG1 Anti SARS-CoV-2 κοκτέιλ αντισωμάτων σε υγιείς εθελοντές. Clinicaltrials.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. Η νέα πανδημία του κορωνοϊού COVID-19 2020: τα φύκια για διάσωση; Γιατί η σημαντική, υποστηρικτική έρευνα σχετικά με τις αντιικές ιδιότητες των πολυσακχαριτών των φυκιών φαίνεται να μην αναγνωρίζεται από τη φαρμακευτική κοινότητα σε αυτούς τους απελπισμένους καιρούς; J Appl Physiol. 2020; 32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Η γιώτα-καρραγενάνη και η ξυλιτόλη αναστέλλουν το SARS CoV-2 σε κυτταρική καλλιέργεια Vero. PLoS ONE. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Σύνθεση ενός σύνθετου ρινικού σπρέι που επιτρέπει ενισχυμένη κάλυψη επιφάνειας και προφύλαξη από το SARS-COV-2. Adv Mater. 2021; 33: 2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Prieschl-Grassauer. Το ρινικό σπρέι δρα κατά των παραλλαγών του COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid-19-παραλλαγές; (Πρόσβαση στις 25 Απριλίου 2021).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Η ενδορινική χορήγηση ανθρώπινου αντισώματος εξουδετέρωσης SARS-CoV-2 αποτρέπει τη μόλυνση σε ποντίκια. Βιομηχανική. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Διορθωτικό: η ρινική χορήγηση μονοκλωνικού αντισώματος κατά του CD3 (μπροστινό άκρο) μειώνει τη φλεγμονή των πνευμόνων και τους φλεγμονώδεις βιοδείκτες του αίματος σε ήπιους έως μέτριους ασθενείς με COVID-19: μια πιλοτική μελέτη. Front Immunol. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Δρ Fabian Buller. Η Neurimmune και η Ethris υπογράφουν συμφωνία συνεργασίας για την ταχεία ανάπτυξη θεραπείας αντισωμάτων που βασίζεται σε εισπνεόμενο mRNA για τη θεραπεία του Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (πρόσβαση στις 25 Απριλίου 2021).
71. Chakraverty A. Ελβετική και γερμανική ομάδα για την ανάπτυξη θεραπείας για τον κορονοϊό με εισπνεόμενο mRNA. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (πρόσβαση στις 29 Οκτωβρίου 2022).
72. Matsuyama S, Kawase Μ, Nao N, Shirato Κ, Ujike Μ, Kamitani W, et αϊ. Το εισπνεόμενο στεροειδές κικλεσονίδιο μπλοκάρει την αντιγραφή του RNA του SARS-CoV-2 στοχεύοντας το σύμπλεγμα αντιγραφής-μεταγραφής του ιού σε καλλιεργημένα κύτταρα. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.{10}}.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Θεραπευτικές δυνατότητες εισπνοής σικλεσονίδης για πνευμονία COVID-19: αναφορά τριών περιπτώσεων. J Infect Chemother. 2020; 26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Covis Pharma. Η Covis Pharma BV ξεκινά την κλινική δοκιμή Φάσης 3 της συσκευής εισπνοής Alvesco (Ciclesonide) για τη θεραπεία του COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (πρόσβαση στις 25 Απριλίου 2021).
75. Covis Pharma S.à.rl Φάση 3, Πολυκεντρική, Τυχαιοποιημένη, Διπλή-τυφλή, Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της συσκευής εισπνοής μετρημένης δόσης Ciclesonide σε μη νοσηλευόμενους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με συμπτώματα Λοίμωξη από COVID-19. Clinicaltrials.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Το εγκεκριμένο από τον FDA φάρμακο ιβερμεκτίνη αναστέλλει την αναπαραγωγή του SARS CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. αντιικό.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein ΡΗ. Η ιβερμεκτίνη προσαρτάται στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα ακίδων SARS-CoV-2 Προσαρτημένος στο ACE2. Στο Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz Α, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent Μ, et αϊ. Αξιολογήσεις ασφάλειας και φαρμακοκινητικής μιας νέας σύνθεσης ρινικού εκνεφώματος ιβερμεκτίνης σε μοντέλο χοίρου. J Pharm Sci. 2021; 110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Μετάβαση από το εξώδερμα στο μεσόδερμα με τη ρύθμιση προς τα κάτω της συσταλτικότητας της ακτομυοσίνης. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag Α, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Σύγκριση του COVID-19 και της χημειοαισθητηριακής δυσλειτουργίας του κοινού κρυολογήματος. Ρηνός. 2020; 58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasone furoate ρινικό σπρέι στη θεραπεία ασθενών με οσφρητική δυσλειτουργία COVID-19: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή κλινική δοκιμή. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Ενδορινική θεραπεία με κορτικοστεροειδή για την αποκατάσταση μακροχρόνιας οσφρητικής δυσλειτουργίας λόγω COVID-19. Λαρυγγοσκόπιο. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Τα αντιισταμινικά φάρμακα μηλεϊνική καρβινοξαμίνη και μηλεϊνική χλωροφαινιραμίνη επιδεικνύουν ισχυρή αντιική δράση έναντι ενός ευρέος φάσματος ιών γρίπης. Front Microbiol. 2018; 9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorpheniramine maleate ρινικό σπρέι σε ασθενείς με COVID-19: Σειρά περιπτώσεων. Στην κριτική 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Επίδραση μιας οξείας ενδορινικής δόσης αερολύματος PH94B στο κοινωνικό άγχος και στο άγχος απόδοσης σε γυναίκες με κοινωνική αγχώδη διαταραχή. Am J Psychiatry 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B στη θεραπεία της διαταραχής προσαρμογής με άγχος. 27 Μαΐου, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (πρόσβαση στις 25 Απριλίου 2021).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Επίδραση μιας οξείας ενδορινικής δόσης αερολύματος του PH94B στο κοινωνικό άγχος και στο άγχος απόδοσης σε γυναίκες με διαταραχή κοινωνικού άγχους. AJP. 2014; 171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. αιπ.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Κλινική αποτελεσματικότητα του ρινικού εκνεφώματος μονοξειδίου του αζώτου (NONS) για τη θεραπεία της ήπιας λοίμωξης COVID-19. J Infect. 2021; 83:237-79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.