Αφηγηματική ανασκόπηση για τον αιώνα των αναπνευστικών πανδημιών από το ισπανικό φου έως τον COVID-19 και τον αντίκτυπο της νανοτεχνολογίας στον COVID-19 Διάγνωση και ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος

Εισαγωγή

Η ταχεία εξάπλωση σε όλη την υπάρχουσα υψηλάμεταδοτικό Σοβαρό-Οξύ-Αναπνευστικό-Σύνδρομο-2(SARS-2) ή τον λεγόμενο Coronavirus 2019 (COVID-19)ασθένεια, μας θύμισε άλλες πανδημίες που συνέβησαντον περασμένο αιώνα (H1N1 Spanish fu) και συνεχίστηκεστον τρέχοντα αιώνα από (SARS, MERS και COVID-19) [1–3]. Μετά από μια σειρά από αναπνευστική ιογενή πανδημίαασθένειες που ξεκίνησαν το 1918–1919 από έναν μυστηριώδηκαι θανατηφόρα ασθένεια που ονομάζεται ισπανική γρίπη H1N1 και μερικέςοι ερευνητές το ονόμασαν Μητέρα των Πανδημιών [4], εξαιτίαςαυτή η πανδημία έχει μολύνει περισσότερο από το ένα τρίτο τωνπληθυσμού του πλανήτη και ισχυρίστηκε περίπου 50 εκατομμύριαζει, με ασυνήθιστα ακραία κλινικά συμπτώματασε νέους ενήλικες, πρώην απαλλαγμένους από ασθένειες, η πανδημίαήταν η κύρια αιτία θανάτου [5]. Από την άποψη αυτή,Οι ιοί SARS-CoV-2 και γρίπης A/H1N1 του 1918 έχουνορισμένες κοινές ιδιότητες, όπως είναι παρόμοιαβασικοί αριθμοί αναπαραγωγής (R0), που ποικίλλουν από 2 έως 4,και παρόμοια μοτίβα αποβολής από μολυσματικούς ασθενείς,και ως εκ τούτου είναι πιθανό να υπάρχουν παρόμοια κενά γενεών. Παράλληλα, ο COVID-19 μπορεί να έχει μια περίοδο λανθάνουσας κατάστασης παρόμοια μεαυτή της γρίπης [6]. Στη συνέχεια, στην τρέχουσα χιλιετία,ο κόσμος έχει γίνει μάρτυρας επίμονων ιογενών επιθέσεων απόμια νέα οικογένεια ιών που ονομάζεται Coronaviruses (CoVs) [7]. CoVs, που περιέχουν μια υποοικογένεια Ορθοκορωνοϊών καιμια υποοικογένεια Torovirinae. Te Orthocoronavirinae υποΗ οικογένεια περιλαμβάνει τέσσερα γένη: τον άλφα κορονοϊό,ο βήτα κορωνοϊός, ο γάμα κορωνοϊός και οκορωνοϊός δέλτα [8]. Βήτα κορωνοϊού γένη encomπεράσει από Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο (SARS),Μέσης Ανατολής-Αναπνευστικό-Σύνδρομο (MERS), άνθρωποςCoV-229E (HCoV-229E), HCoV-OC43 και CoronaΙός-2019 (COVID-19) [3].

Το 2002, το 2012 και το 2019, ο κόσμος δέχτηκε επίθεση από τρειςιογενείς αναπνευστικές ασθένειες SARS, MERS καιCOVID-19, αντίστοιχα. Οι κορωνοϊοί είναι τυλιγμένοι,μη τμηματοποιημένο, θετικής λογικής, μονόκλωνο RNAιοί που παρουσιάζουν χαρακτηριστική εμφάνιση κάτω από negηλεκτρονική μικροσκοπία ενεργητικής χρώσης [9].

Τυποποιημένο εκχύλισμα Cistanche για τη βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Ο ΠΟΥ ανέφερε ότι στους νότιους Κινέζουςεπαρχία του Γκουανγκντόνγκ, τον Νοέμβριο του 2002, καμία ενημέρωσηελήφθη από την κυβέρνηση της Κίνας μέχρι τηντέλος Μαρτίου, μαζικά 792 κρούσματα και 31 θάνατοιαναφέρθηκαν. Το υπουργείο Υγείας της Κίνας ανακοίνωσεπερισσότερες από 8,000 περιπτώσεις. Υπολογίζεται ότι υπήρχαν1.000 κρούσματα ασθενειών και περίπου 774 θάνατοι, δίνονταςποσοστό θνησιμότητας περίπου 7 τοις εκατό. Η δεξαμενή υποδοχής τουΗ λοίμωξη πιστεύεται ότι είναι η ασιατική γάτα civet (Pagumaπρονύμφη). Ήταν αναμενόμενο ότι η από ξενιστή σε άνθρωπο τρανςτόποι αποστολής θα είναι ανοιχτές αγορές, όπως συμβαίνει μετην τρέχουσα επιδημία COVID-19. [10]. Το παγκόσμιο SARSη επιδημία ελέγχθηκε επιτυχώς τον Ιούλιο του 2003 και όχικρούσματα SARS έχουν αναφερθεί από το 2004. [11]. οΗ εμφάνιση του SARS ακολουθήθηκε από το MERS ως δεύτεροο σημαντικότερος κορωνοϊός που προκαλεί ένα παγκόσμιο κοινόέκτακτης ανάγκης υγείας. Εμφανίστηκε για πρώτη φορά στη Σαουδική Αραβία (KSA)το 2012 όταν ασθενής 60 ετών με σοβαρή πνευμονία[10]. Μια επιδημία του ιού έγινε εμφανής μόνο σε2014, με συνολικό αριθμό ταυτοποιημένων κρουσμάτων 662 και ένα κρούσμαδείκτης θνησιμότητας 32,97 τοις εκατό. Από το 2014 έως το 2016, 1364 περιπτώσειςπαρατηρήθηκαν στην KSA [10]. Συνολικά, 27 χώρες έχουνεπηρεάστηκε από τον MERS κατά τη διάρκεια των επιδημιών, στην Ασία,Ευρώπη, Μέση Ανατολή και Βόρεια Αμερική. [12]. οπεριπτώσεις που εντοπίστηκαν πέρα ​​από τη Μέση Ανατολή, συμπεριλαμβανομένων τωνΕπιδημία στη Νότια Κορέα (SK) στην οποία έχουν 186 άτομαβρέθηκε να έχει μολυνθεί ως αποτέλεσμα μιας σούπερ εξάπλωσηςέχουν εμπλακεί λήπτες μεταμοσχεύσεων που έχουν ήδηέχει μολυνθεί στη Μέση Ανατολή. Από το 2012 συνολικάΈχουν αναφερθεί 2494 εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα MERS,με 858 συσχετιζόμενους θανάτους (αναλογία κρουσμάτων-θνητότητας 34,4 τοις εκατό)[10].

Όσον αφορά τον COVID-19, ο ΠΟΥ αύξησε τον κίνδυνοεπίπεδο της κρίσης του CoV σε «πολύ υψηλό» στις 28 Φεβρουαρίου 2020.Στις 11 Μαρτίου, καθώς περιστατικά COVID-19 εκτός Κίναςαυξήθηκε κατά 13 και ο αριθμός των μολυσμένωνχώρες έχει τριπλασιαστεί σε πάνω από 118,000 εγγεγραμμένεςκρούσματα σε 114 διαφορετικές χώρες, με περισσότερα από4,000 θάνατοι, ο ΠΟΥ ανακήρυξε τον COVID-19 παγκόσμιοπανδημία. Οι κυβερνήσεις σε όλο τον κόσμο εργάζονταινα τεθούν σε εφαρμογή αντίμετρα για να συγκρατήσουν τα δυνητικάεπιβλαβείς επιπτώσεις. Οι οργανώσεις υγείας συντονίζονταιη ροή των πληροφοριών και η έκδοση οδηγιών προς το καλύτεροελαχιστοποιήσει τον αντίκτυπο της πανδημικής απειλής. Εν τω μεταξύ,ερευνητές από όλο τον κόσμο εργάζονται εντατικάκαι πληροφορίες για τους μηχανισμούς μετάδοσης,το κλινικό φάσμα της νέας διάγνωσης της νόσου, οι προσεγγίσεις πρόληψης και θεραπείας αναπτύσσονταιταχέως. Πολλοί άγνωστοι παράγοντες που αφορούν τον ιό-ξενιστήδυναμική και η εξέλιξη της επιδημίας παραμένει,συμπεριλαμβανομένου του χρόνου της αιχμής του [13].

Τα νανοϋλικά (NMs) έχουν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά που είναιμοναδικά, που τα χαρακτηρίζουν ως εξαιρετικά υλικάμπορεί να εφαρμοστεί σε συσκευές φάσματος, αισθητήρες και τεχνικέςχρησιμοποιείται στην ανίχνευση, τη θεραπεία και τον ιόαποβολή από το περιβάλλον [14]. Ένα σημαντικό μέρος τουοι εφαρμογές των NM είναι η πρόβλεψη και η θεραπεία ιών σευγειονομική περίθαλψη και το περιβάλλον. Σε αυτήν την κριτική, είμαστεπαρουσιάζοντας μια σύντομη περιγραφή για ορισμένες από αυτές τις χρήσεις.

Προέλευση πανδημικών αναπνευστικών ιογενών νόσων

Η γρίπη των πτηνών διακρίνεται για την ικανότητά της ναμολύνουν διάφορα είδη ζώων, συμπεριλαμβανομένων των ειδώνόπως νυχτερίδες, πουλιά και θηλαστικά. Αν και επιτυχημένηΗ μετάδοση μεταξύ των ειδών είναι σπάνια, παίζει καθοριστικό ρόλοστη δημιουργία νέων φορέων της πανδημίας [14]. Σεη πανδημία του 1918–1919, ο Μάρτιος του 1918 ήταν η αρχήτου ανοιξιάτικου κύματος. Εξαπλώθηκε σε όλη την Ευρώπη, τις ΗΠΑ καιΑσία τους επόμενους έξι μήνες. Αν και τα επίπεδα της νόσουήταν υψηλά, τα ποσοστά θνησιμότητας στα περισσότερα μέρη δεν ήτανσημαντικά υψηλότερο από το συνηθισμένο. Ένα δεύτερο ή φθινοπωρινό κύμαεξαπλώθηκε σε όλο τον κόσμο από τον Σεπτέμβριο έως τον Νοέμβριο1918 και ήταν πολύ μοιραίο. Σε πολλές χώρες, ένα τρίτο κύμασυνέβη στις αρχές του 1919. Οι σύγχρονοι παρατηρητές κατέληξαν στο συμπέρασμααπό τις κλινικές ομοιότητες που έβλεπανη ίδια μολυσματική ασθένεια σε διαδοχικά κύματα [4]. Teήπιες μορφές επιδημιών και στα τρία κύματα ήταν χαρακτηριστικέςτης γρίπης που παρατηρήθηκε στην πανδημία του 1889 και ηεπιδημία φου των πτηνών και προηγούμενα διαπανδημικά χρόνια. Σεάποψη αυτού, ακόμη και της γρήγορης εξέλιξης από τη μη συμμόρφωσησχετιζόμενη λοίμωξη από γρίπη σε θανατηφόρα πνευμονία, χαρακτηριστικότων κυμάτων του φθινοπώρου και του χειμώνα του 1918–1919, ήτανπαρατηρήθηκε στις λίγες σοβαρές περιπτώσεις στο ανοιξιάτικο κύμα [4, 15].

Μέχρι το 2003, μόνο 2 CoV, Human CoV 229E (HCoV-229E) και το HCoV-OC43 είναι γνωστό ότι οδηγούν σεανθρώπινη ασθένεια [16]. Εκδηλώνεται ως ήπια συμπτώματα όπωςως κοινό κρυολόγημα στους ενήλικες και πιο σοβαρή ασθένεια σεβρέφη, ηλικιωμένοι και ανοσοκατεσταλμένοι άνθρωποι. ΣεΝοέμβριος 2002, πολυάριθμες εξαιρετικές περιπτώσεις «άτυπωνπνευμονία«για ανεξήγητους λόγους αναφέρθηκαν στοπόλη Foshan, επαρχία Γκουανγκντόνγκ, στην Κίνα, όπουπολλοί υγειονομικοί υπάλληλοι έχουν μολυνθεί [17]. Αυτός ήτανεισήχθη στο Χονγκ Κονγκ στις 21 Φεβρουαρίου 2003 από γιατρόπου αντιμετώπισε παρόμοιες περιπτώσεις SARS στους Κινέζουςηπειρωτική χώρα, η οποία οδήγησε σε εκτεταμένη σοβαρή πνευμονίαστο Χονγκ Κονγκ και χαρακτηρίστηκε από τον ΠΟΥ ως «σοβαρήοξύ αναπνευστικό σύνδρομο» στις 15 Μαρτίου 2003 [18, 19]. Πέρασαν μήνες και πολλά περιστατικά SARSείχε εντοπιστεί πριν από τον εντοπισμό του SARS-CoV. Ενα νέοΟ b-CoV (SARS-CoV) της γενεαλογίας Β επιβεβαιώθηκε ως οαιτία των περιπτώσεων πνευμονίας SARS στις 22 Μαρτίου 2003.Η πανδημία SARS-CoV έχει εξαπλωθεί σε 29 χώρεςκαι περιφέρειες. Ήταν σαφές ότι η υγεία του κόσμου, medical, και οι κοινότητες επιστημονικής ανάπτυξης δεν ήτανεπαρκώς προετοιμασμένοι για την εμφάνιση του SARS. [18]. Έχουν προκύψει αλυσίδες μετάδοσης από άνθρωπο σε άνθρωποστον Καναδά, Τορόντο, Κινεζική Ταϊπέι, Χονγκ Κονγκ, Κίνα,Βιετνάμ Σιγκαπούρη και Ανόι. Είχε επιδημία SARSένα σύντομο ιστορικό και ο ΠΟΥ ανακοίνωσε την εκκαθάρισημείωση της επιδημίας SARS τον Ιούλιο του 2003 [18].

Δέκα χρόνια μετά το τελευταίο σημάδι του SARS-CoV, τον ΙούνιοΤο 2012, ένας άνδρας πέθανε στο KSA από σοβαρή πνευμονία και νεφρόαδυναμία [20]. Ένας νέος κορονοϊός που ανακαλύφθηκε,ο Μέσης Ανατολής-Αναπνευστικό-Σύνδρομο-Κορονοϊός(MERS-CoV), έχει εντοπιστεί από τα πτύελα του [21]. Εμφανίστηκε μια ομάδα κρουσμάτων σοβαρών αναπνευστικών ασθενειώντον Απρίλιο του 2012 στην Ιορδανία σε νοσοκομείο και διαγνώστηκανεκ των υστέρων ως MERS12 και μια ομάδα τριών μολυσμένων με MERSκρούσματα στο Ηνωμένο Βασίλειο εντοπίστηκαν τον Σεπτέμβριο2012 MERS-CoV συνέχισε να αυξάνεται και να επεκτείνεται εκτόςη «αραβική χερσόνησος». Ως συνέπεια του ταξιδιού απόμολυσμένα άτομα· συχνά αυτά τα πρόσφατα τρανςΤα κρούσματα MERS είχαν ως αποτέλεσμα νοσοκομειακάμετάδοση.[22]. Τον Μάιο του 2015 ξέσπασε η επιδημία MERSΤο SK πυροδοτήθηκε από έναν μόνο επιστρεφόμενο από τη ΜέσηΑνατολή και επηρέασαν δεκαέξι κλινικές και 186 κρούσματα. Από 26Απρίλιος 2016, έχουν επιβεβαιωθεί 1.728 κρούσματα MERS, τουπου 624 θάνατοι σε 27 διαφορετικές χώρες [22]. 

Μια ομάδα περιπτώσεων πνευμονίας που συνδέονται με μια πρόσφατα ανακαλυφθείσα-Ο κορωνοϊός εμφανίστηκε στη Γουχάν της ΚίναςΔεκέμβριος 2019. Στις 12 Ιανουαρίου 2020, η Παγκόσμια ΥγείαΟ Οργανισμός (ΠΟΥ) όρισε αυτόν τον κορονοϊό ως μυθιστόρημα του 2019κορωνοϊός (2019-nCoV) (ΠΟΥ). Εσωτερικόεθνική επιτροπή πρότεινε την ονομασία των πρόσφατα ταυτοποιημένωνκορωνοϊός ως SARS-CoV-2, που αναφέρθηκαν και οι δύο στις 11 Φεβρουαρίουruary 2020. Κινέζοι επιστήμονες απομόνωσαν γρήγορα το SARSCoV-2 από έναν ασθενή στις 7 Ιανουαρίου 2020. Βγήκεστον προσδιορισμό της αλληλουχίας του γονιδιώματος του SARS-CoV-2. Από την 1η ΙουλίουΤο 2021, έχουν επιβεβαιωθεί 91.833 κρούσματα COVID-19ηπειρωτική Κίνα συμπεριλαμβανομένων 4636 θανάτων. Η βασική αναπαραγωγήο αριθμός "R0" του SARS-CoV-2 έχει αξιολογηθείαπό μελέτες να είναι περίπου 2,2 ή περισσότερο (εύρος 1,4–6,5) καιΟι ομάδες επιδημιών οικογενειακής πνευμονίας προσθέτουν στην απόδειξημια σταθερά αυξανόμενη επιδημία COVID-19 από άνθρωπο σε άνθρωπομετάδοση (Εικ.1) [23]. Σύμφωνα με τον ΠΟΥ (https://covid19.who.int/); παγκοσμίως, από τις 8:36 μ.μ. CEST, 14 Απριλίου 2022, υπάρχουνέχουν 500.186.525 επιβεβαιωμένα κρούσματα COVID-19, συμπεριλαμβανομένων6.190.349 θάνατοι, αναφέρθηκαν στον ΠΟΥ. Από τις 18 ΑπριλίουΤο 2022, έχουν γίνει συνολικά 11.307.908.653 δόσεις εμβολίουχορηγείται.

Δεξαμενή και τρόπος μετάδοσης

Οι ιοί της γρίπης σε διάφορα είδη είναι γνωστό ότι προέρχονταισε άγρια ​​υδρόβια πτηνά. (Σύκο.2) [24]. Ενώ άνθρωπος-γουρούνιυποτύποι μετάδοσης έχουν ήδη παρουσιαστεί καιτεκμηριωμένη, άμεση μετάδοση μεταξύ πτηνών καιστους ανθρώπους ήταν λιγότερο διαδεδομένος (όπως στην περίπτωση του H9N2και υποτύπους H5N1), αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις είχε ως αποτέλεσμαθανάτων. [25].

Η δεξαμενή της οικογένειας coronaviridae πουαποτελείται από βήτα-coronavirus περιλαμβάνει τρία πανδημίαπρόσφατα (SARS, MERS, COVID-19). Οι νυχτερίδες είναι τεράστιοιφυσική δεξαμενή ένα ευρύ φάσμα CoVs, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoVκαι ιούς τύπου MERS-CoV (Εικ.2). ΕΠΟΜΕΝΟμελετήθηκε η γονιδιωματική αλληλουχία του ιού, COVID-19,το γονιδίωμα για το Bat CoV RaTG13 έδειξε 96,2 τοις εκατόσυνολική ταυτότητα της σειράς γονιδιώματος, υποδεικνύοντας τον CoVνυχτερίδα Ακόμη και ο ανθρώπινος SARS-CoV-2 μπορεί να έχει τον ίδιο γονέαηλικία. Αντίθετα, οι νυχτερίδες δεν είναι προσβάσιμες για αγορά σε αυτόεπιχείρηση στην αγορά θαλασσινών. Με την ευκαιρία, ο συγχρονισμόςτων πρωτεϊνικών αλληλουχιών και η περαιτέρω φυλογενετική μελέτηαποκάλυψε παρόμοια υπολείμματα δέκτης βρέθηκε σε αρκετάείδη, τα οποία πρόσφεραν περισσότερες δυνατότητες για εναλλακτικόενδιάμεσοι ξενιστές? Για αρχή, χελώνες, παγκολίνος καισνακ [23].

Όλοι οι αναπνευστικοί ιοί πανδημιών μεταδίδονται με ζωονοσογόνους οργανισμούςΙοί RNA που σπάνια μεταδίδονται μεταξύεγγενείς μορφές ανθρώπων, αλλά θα μπορούσαν να μεταλλαχθούν για να γίνουν άνθρωποιη μετάδοση είναι πιο αποτελεσματική. Συχνό και εγκεκριμένοtransmission routes droppings (>Διάμετρος 5 mm, ιπτάμενοΜετάδοση'<1  m) make contact with the nose with βιώσιμους ιούς, στόμα, μάτια ή ανώτερους αεραγωγούς και «αερογενείςμετάδοση» όπου βρίσκονται σταγονίδια (διάμετρος 5 mm).πυρήνες [27]. Το 2002 και το 2003 ήταν παραδείγματα του H1N1πανδημία γρίπης στο SARS και το 2009.

Η λειτουργία της «άμεσης επικοινωνίας αφής» (χωρίςη πιθανότητα μολυσμένων επιφανειών) και «έμμεσεςδιάδοση αφής» (συμπεριλαμβανομένων των μολυσμένων επιφανειών) τουκατανομή τέτοιων πιθανών πανδημικών ιών έχουνήταν αμφιλεγόμενη. Ωστόσο, διάφορες αναφορές καιέρευνες ανέφεραν ότι η έμμεση επικοινωνίαη μετάδοση είναι διαδεδομένη. Η διαδρομή μετάδοσης γιαάλλοι ιοί του αναπνευστικού, καθώς και η γρίπη, υπό ορισμένουςσυνθήκες [26].

Αντιγραφή του ιού SARS-CoV-2

Η αναπαραγωγή του ιού της γρίπης συμβαίνει σε κυτταρικό επίπεδοκυρίως στα επιθηλιακά κύτταρα του εντερικού σωλήνα σεπτηνών και στα επιθηλιακά κύτταρα της αναπνευστικής οδού σεάνθρωποι και άλλα θηλαστικά [27]. Στον άνθρωπο, ριβονουκλεοπρωτεΐνες(vRNPs) μεταδίδονται στη συνέχεια σεο πυρήνας των νοσούντων κυττάρων, στον οποίο μεταγραφεί το ιικό RNAκαι αντιγράφεται μέσω της ενζυματικής δραστηριότητας τουτο σύμπλεγμα ιικής πολυμεράσης που συνδέεται με vRNP [28]. TeΗ αντιγραφή του ιικού RNA λαμβάνει χώρα μέσω ενός θετικού ενδιάμεσουέφαγε, το συμπληρωματικό σύμπλεγμα ριβονουκλεοπρωτεϊνών [29]. Η μεταγραφή του ιικού RNA παράγει θετικού κλώνουmRNA που συνδέεται με καπάκι και πολυαδενυλιώνεται και στη συνέχειαεξάγονται στο κυτταρόπλασμα για να μεταφραστούν σε ιικές πρωτεΐνες. [30]. Νεοσυντιθέμενες πολυμεράσες από ιούς (PA,Το PB1, και το PB2) και το ιικό NP εισάγονται στον πυρήνανα αυξηθεί ο ρυθμός σύνθεσης ιικού-RNA, ενώ η ιικήοι μεμβρανικές πρωτεΐνες ΗΑ, ΝΑ και Μ2 μεταφέρονται καιενσωματώνεται στην πλασματική μεμβράνη [31].

Το MERS-CoV και το SARS-CoV έχουν συγκεκριμένη κωδικοποίησημηχανισμός στον οποίο περίπου τα δύο τρίτα των «ιογενώνRNA» μεταφράζεται σε δύο γιγάντιες πολυπρωτεΐνες, ενώτο υπόλοιπο ιικό γονιδίωμα μεταγράφεται σε ένα ένθετοσειρά υπογονιδιωματικών mRNA [22]. Και στις δύο pp1a καιpp1ab, οι πολυπρωτεΐνες κωδικοποιούν δεκαέξι μη δομικές πρωτεΐνες. (nsp1–nsp16) που αναδεικνύει το ιικό αντίγραφοσύμπλοκο μεταγραφάσης [32]. Οι πολυπρωτεΐνες διασπώνταιαπό πρωτεάση τύπου παπαΐνης (PLpro, που αντιστοιχεί στο nsp3)δύο πρωτεάσες, και πρωτεάση Te, πρωτεάση τύπου 3C(3CLpro, που αντιστοιχεί στο nsp5). nsps αναδιάταξη memβράνες που προέρχονται από το τραχύ ενδοπλασματικό δίκτυο(RER) σε κυστίδια διπλής μεμβράνης, στα οποία τολαμβάνει χώρα μεταγραφή και αντιγραφή του ιού. Te exoΗ λειτουργία ριβονουκλεάσης (ExoN) του nsp14 είναι ένα μοναδικό χαρακτηριστικότων κοροναϊών, που παρέχει τη διόρθωσηικανότητα που είναι απαραίτητη για τη διατήρηση ενός γονιδιώματος RNA μεγάλης κλίμακαςχωρίς να συσσωρεύονται επιβλαβείς μεταλλάξεις. MERS-CoVκαι SARS-CoV μεταγράφουν 9 και 12 υπογονιδιωματικά RNAαντίστοιχα. Αυτά κωδικοποιούν τις τέσσερις δομικές πρωτεΐνες,συγκεκριμένα η πρωτεΐνη ακίδας (S), φάκελος (Ε), νουκλεοκαψίδιο(Ν), μεμβράνη (Μ) και αρκετές βοηθητικές πρωτεΐνες πουδεν συμμετέχουν στην αντιγραφή του ιού αλλά παρεμβαίνουνέμφυτη ανοσολογική απόκριση του ξενιστή ή του οποίου η λειτουργία είναιάγνωστο ή παρεξηγημένο.

Ο φάκελος "E" ακίδα γλυκοπρωτεΐνη "S" προσκολλάται στο κυτταρικό τουυποδοχέας, ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2 (ACE2)για SARS-CoV και διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4 (DPP4) γιαMERS-CoV. Το «γονιδίωμα ιικού RNA» παρέχεται σετο κυτταρόπλασμα μετά από σύντηξη μεμβράνης, εκπομπές στομεμβράνη του κυττάρου ξενιστή ή στη μεμβράνη του ενδοσώματος.Το RNA ξετυλίγεται για να επιτραπεί η μετάφραση των δύοπολυπρωτεΐνες, μεταγραφή των υπογονιδιωματικών RNA καιαντιγραφή του ιικού γονιδιώματος. Ο φάκελος που προκύπτειΟι γλυκοπρωτεΐνες εισάγονται στις μεμβράνες RER ή Golgi; έρχονται γονιδιωματικό RNA και πρωτεΐνες νουκλεοκαψιδίουμαζί για να σχηματίσουν τα νουκλεοκαψίδια. Οφθαλμός σωματιδίων ιούστο ενδιάμεσο διαμέρισμα ER-Golgi (ERGIC). οκυστίδια που περιέχουν ιό στη συνέχεια συντήκονται με την πλασματική μεμβράνηνα μεταφέρει τον ιό [22]. 

Σχετικά με τον COVID-19 (Εικ.3), χρησιμοποιείται γονιδιωματικό RNAως σκαλωσιά για την απευθείας μετάφραση της πολυπρωτεΐνης 1a/1ab(pp1a/pp1ab), το οποίο κωδικοποιεί μη δομικές πρωτεΐνες(nsps) για να γίνει το σύμπλεγμα αντιγραφής-μεταγραφής(RTC) σε κυστίδια διπλής μεμβράνης (DMV). Τελικά,συντίθεται ένα ένθετο σύνολο υπογονιδιωματικών RNA (sgRNAs).από το RTC σε ασυνεχή τρόπο μεταγραφής. Αυτά τα υπογονιδιωματικά αγγελιαφόρα RNA (sgRNA)έχουν κοινά 5′-αρχηγός και 3′-τελικές ακολουθίες. καιΕπακόλουθη απόκτηση και τερματισμός μεταγραφήςενός οδηγού RNA εμφανίζεται στο μεταγραφικό ρυθμιστικόαλληλουχίες που βρίσκονται μεταξύ ανοιχτών πλαισίων ανάγνωσης (ORF).Αυτά τα μείον-κλώνο gRNA λειτουργούν ως πρότυπο για υπογονιδιωματικάπαραγωγή mRNA.

Ένα τυπικό γονιδίωμα και υπογονιδιώματα CoV περιλαμβάνουν στοτουλάχιστον έξι ORF. Τα πρώτα «ORFs (ORF1a/b), τα οποίααντιπροσωπεύουν περίπου τα δύο τρίτα του συνολικού μήκους του γονιδιώματος,κωδικός για 16 υπνάκους (nsp1-16), με εξαίρεση το Gamιός macorona, ο οποίος δεν έχει nsp1. Υπάρχει ένα−1 πλαίσιομετατόπιση μεταξύ ORF1a και ORF1b, με αποτέλεσμα την παραγωγήδύο πολυπεπτιδίων: pp1a και pp1ab. Tese polΤα υπεπτίδια υφίστανται επεξεργασία σε 16 υπνάκους από τον ιό που κωδικοποιείταιπρωτεάση τύπου χυμοθρυψίνης (3CLpro) ή κύρια πρωτεάση(Mpro) και μία ή δύο πρωτεάσες που μοιάζουν με παπαΐνη. ΑλλαORF στο ένα τρίτο του γονιδιώματος κοντά στο 3′-κωδικοποίηση συμβουλήςτουλάχιστον τέσσερις κύριες δομικές" πρωτεΐνες: (S), (Μ), (Ε) και(N) [33]. Διάφορα CoV κωδικοποιούν συγκεκριμένα δομικά καιβοηθητικές πρωτεΐνες, όπως η πρωτεΐνη HE, η πρωτεΐνη 3a/b,και την πρωτεΐνη 4a/b, επιπλέον αυτών των τεσσάρων βασικώνδομικές πρωτεΐνες. Τα sgRNA του CoV χρησιμοποιούνται για τη μετάφραση όλωνδομικές και βοηθητικές πρωτεΐνες [34].

Απαιτείται προσαρμογή ιών για τον διακόπτη κεντρικού υπολογιστήκαι καθοριστικοί παράγοντες παθογένειας

Ο ιός της γρίπης Α θα μετατρέψει τους ξενιστές και θα δημιουργήσει έναν πρόσφατα αναπτυγμένοκαταγωγή [35]. Αυτή η μόλυνση, γνωστή ως ζωονοσογόνοςπροσφέρει μια ευκαιρία προσαρμογής του ιού στον επόμενο ξενιστή καιτις επακόλουθες πανδημίες. Όταν εισέρχεται ο ιός της γρίπης Ατο σώμα, το μόριο grippe HA (αιμοσυγκολλητίνη).δέχεται σιαλικό οξύ (Ν-ακετυλνεουραμινικό) γύρω από την κορυφήτου κυττάρου ξενιστή [36]. Το HA είναι ένας διαμεμβρανικός τύπος γλύκαςκοπρωτεΐνη ως ομοτριμερές που εισάγεται στο φύλλο ιού.Κάθε μονομερές αποτελείται από δύο υπομονάδες, HA2 καιΗΑ1. Στην περιοχή του χαμηλού pH του ενδοσώματος, διασπάστηκε το ΗΑ με αη σύντηξη του τομέα του μίσχου ΗΑ2 μεσολαβεί στο ενδοσωμικόμεμβράνη με την ιογενή μεμβράνη, που κάνειιική είσοδος ισχυρής ριβονουκλεοπρωτεΐνης (vRNP) στο κύτταρο ξενιστή[37]. 

Το σύμπλεγμα "vRNP αποτελείται από 8 μονόκλωνα,αρνητικής έννοιας νουκλεοπρωτεΐνη (NP) vRNA και RNA γιαinfluenza-A Polymerase" (ένωση PA, PB1 και PB2)[28]. Με την επακόλουθη σύντηξη, το σύμπλεγμα vRNP μπορείαπελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου και μετά εισέρχεταιο πυρήνας με επιτυχή μεταφορά [37]. Ο πυρήναςείναι όπου γίνεται η σύνθεση RNA όλων των ιών της γρίπηςθέση. Έναρξη διαδικασίας μεταγραφής. RNA πολυμεράσηΟ ιός δεσμεύεται σε πολύ συγκρατούμενο και σχεδόν συμπληρωματικό13 στο τέλος του 5' πυρηνικής ενέργειας και 12 στο τέλος τουτο 3' νουκλεοτίδιο" οκτώ τμήματα. Ωστόσο, η πολυμεράσηο ιός της γρίπης δεν έχει εγγενή δραστηριότητα κάλυψης. Τοσυνοψίζει τα RNA που χρησιμοποιούν 5 'host cap pre-mRNAs ιική μάζαsager Ένας ειδικός μηχανισμός μεσολάβησης «καπακιού».Τα PB1 και PB2 προέρχονται από πρωτεΐνη κυτταρικής μεταγραφής[28]. Η μη δομική πρωτεΐνη NS1 επηρεάζει το μορφογόνο του ιούesis αργότερα στα σωματίδια του κύκλου αντιγραφής του ιού. Ωστόσο,δεν είναι ιικά δομικά σωματίδια [38].

Η αναγνώριση υποδοχέα αντιπροσωπεύει το αρχικό στάδιο τουιογενής λοίμωξη των κυττάρων ξενιστών και είναι από τις πιο βασικέςπαράγοντες σε ιογενή λοίμωξη και παθογένεση [39]. Ενώ πολλοί άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με ξενιστές και ιούς μπορούνεπηρεάζουν επίσης την αποτελεσματικότητα της μόλυνσης και της αναπαραγωγήςτου ιού σε συγκεκριμένο ξενιστή, μόνο αυτοί οι παράγοντεςμπαίνουν στο παιχνίδι μόλις ο ιός συνδεθεί με μια κυτταρική μεμβράνηδέκτης [40]. Οι κοροναϊοί (CoV) έχουν έναπερικαλυμμένο, μονόκλωνο γονιδίωμα RNA που κωδικοποιείτέσσερις μεμβρανικές πρωτεΐνες, συγκεκριμένα ακίδα, μεμβράνη,περίβλημα και πρωτεΐνες νουκλεοκαψιδίου όπως φαίνεται στο Σχ.3 [2, 41]. Οι πρωτεΐνες S είναι σημαντικές για την είσοδο του ιούσοβαρή παθογένεια [42]. Στο φάκελο SARS-CoVlope "E", ένα τριμερές S μεσολαβεί στη διείσδυση τουιού στα κύτταρα ξενιστές. Πρώτα συνδέεται με τον κεντρικό δέκτη του,το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) καισυγχωνεύει στη συνέχεια τις μεμβράνες του ξενιστή και του ιού [43]. Ένας δεδομένος τομέας σύνδεσης υποδοχέα (RBD) στο "S"Ο SARS-CoV είναι αρκετός για να συνδεθεί με υψηλή συγγένειαACE2 [44]. Σημαντικό στοιχείο στην παθογένειααπό SARS-CoV και λοιμώξεις μεταξύ ειδώναναγνωρίστηκε ως η συγγένεια δέσμευσης RBD/ACE2 [45]. οπειραματική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα αντισωμάτων κατά του SARS-CoVμε πρωτεΐνες ακίδας 2019-nCoV, που μπορεί να έχουνσημαντικές συνέπειες για την ταχεία κατασκευήαντισωμάτων και εμβολίων για την καταπολέμηση του 2019-nCoV,είναι επομένως επειγόντως απαραίτητη [46].

Μολυσματικοί παράγοντες των πανδημικών ιών

Οι λοιμογόνοι παράγοντες θεωρούνται ένα από τα ζωτικά στοιχείαπου παίζει εξέχοντα ρόλο στην προσαρμογή του ιού στοκύτταρο ξενιστή [47]. Όσον αφορά την πανδημική γρίπη, η αιμοσυγκολλητίνη(ΗΑ) είναι μέρος της επιφανειακής γλυκοπρωτεΐνης τουιός. με δύο βασικούς ρόλους στην πολύ πρώιμη φάση τουαντιγραφή ιού: σύντηξη μεμβράνης και σύνδεση υποδοχέα[48]. Σετ HAs υψηλού παθογόνου του ιού της γρίπης των πτηνών anσημαντική συμβολή στη λοιμογόνο δράση. Συνήθως έχουνμια συγκεκριμένη αλληλουχία (δηλαδή μια ακολουθία βασικών αμινοξέωνστο σημείο της διάσπασης που βοηθά στον επιπολασμό της παθογένειας). [49]. Αυτό το μοτίβο, αν και δεν αντικατοπτρίζεταιστην ακολουθία ΗΑ του 1918. Ωστόσο, ήτανέδειξε ότι ένας ιός που επιβεβαιώνει εκ νέου το γενετικό ιστορικό1918 ΗΑ επαναλαμβάνεται σε σημαντικά αυξημένο τίτλο στοπνεύμονες, και με μεγάλη εισροή πνευμόνων από ουδετερόφιλακαι τα μακροφάγα των κυψελίδων προκάλεσαν σοβαρή πνευμονική βλάβη. Ο πραγματικός ιός του 1918 με σημαντική νοσηρότητα καιΟ μετέπειτα θάνατος έδειξε παρόμοια αποτελέσματα. Αυτά τα αποτελέσματαδείχνουν σημαντικό ρόλο στη νόσο του ιού του 1918για το γονίδιο HA [50]. Οι περιοχές υψηλής μολυσματικότητας του ΗΑδεν έχει ακόμη ανακαλυφθεί. Ο άλλος κεντρικός παράγοντας σετο ξέσπασμα του 1918 είναι λοιμογόνος δύναμη. Ένα ασυνήθιστο χαρακτηριστικότης πανδημίας του 1918 ήταν ότι πολλοί άνθρωποι έχουνπέθανε από ιογενή πνευμονία. ιογενείς ιοί γρίπης στοπνευμονικό σύστημα των μολυσμένων ατόμων συνήθως αναπαράγονταικακώς και συχνά οδηγεί σε απειλητική για τη ζωή ιογενή πνευμονία [51]. Στο πνευμονικό σύστημα των μολυσμένων νηματίωνκαι μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, καταγράφουμε μια αποτελεσματικήαντιγραφή του ιού του 1918, ο οποίος συνέβαλε στη δημιουργία ιώνπνευμονία.

Συγκριτικά, οι πνεύμονες των μολυσμένων ζώων δεν το έκανανέχουν έναν σύγχρονο ανθρώπινο ιό H1N1, παρόλο πουαναπαράγονται στις ρινικές κοιλότητες. Επομένως, καταλήγουμεότι η ικανότητα του ιού του 1918 να επεκτείνεται στους πνεύμονες είναισχετίζεται με την υψηλή ανθρώπινη μολυσματικότητα [51]. Σημειώνεται επίσηςότι οι υψηλοί τίτλοι του ιού βασίστηκαν στα γονίδια NP καιπολυμεράση στους πνεύμονες μολυσμένων κουναβιών το 1918 [52]. Τα γονίδια πολυμεράσης είναι επίσης σημαντικά στην παθογένειακαι μετάδοση του ποντικιού σε κουνάβια [53]. Αυτά ταΤα αποτελέσματα εμπλέκουν έντονα το σύμπλοκο ιικής πολυμεράσης RNA σετην επιτυχή μετάδοση του ιού στο χαμηλό αναπνευστικόοδού και δηλώνουν ότι, σε συνδυασμό με μια συγκεκριμένηΗΑ, μπορεί να είναι αρκετό για να προκαλέσει θανατηφόρα πνευμονίακατά την πανδημία του 1918-1919 [54]. Παθογένειαμπορεί επίσης να συσχετιστεί με άλλους ιικούς παράγοντες όπως οπερίπτωση πανδημίας NA, NS1, PB1-F2 και άλλων το 1918.Η προ-αποπτωτική ιική πρωτεΐνη PB1-F2 χρειάζεται μόνο τομετατόπιση σε ένα αμινοξύ στην 66η θέση για ενίσχυσηη μολυσματικότητα του ιού το 1918 [51]. Το 1918 PB1-F2Η έκφραση ενθαρρύνει την πνευμονική παθολογία στην πρωτοπαθήιογενείς και δευτερογενείς βακτηριακές λοιμώξεις [51].

Σεβασμός στους βήτα κορωνοϊούς (SARS, MERS καιCOVID-19), περιέχουν πρωτεΐνη Ε που αποτελείται από πολλέςενεργά μοτίβα μεταξύ 76 και 109 εξαρτώμενη από τον CoV αμινοοξέα δεδομένου του περιορισμένου μεγέθους του [55]. Τροποποίηση ή καταστολήπρωτεΐνης Ε σε διαφορετικούς CoV οδήγησαν σε ιούςμε διαφορετικούς φαινότυπους και ασυνήθιστες αλληλεπιδράσειςμεταξύ του ιού και του ξενιστή, συμπεριλαμβανομένης της πρόκλησης στρεςκαι πρωτεϊνικές αντιδράσεις ή αλλαγές στις συγκεντρώσεις μεκυτταρικό ιόν λόγω της δραστηριότητας του διαύλου ιόντων πρωτεΐνης Ε [55, 56]. Όλες αυτές οι πρακτικές έχουν σημαντική επίδραση στηνπαθογένεση του CoV. Επιπλέον, στον COVID-19 το "S" είναιο κύριος ορισμός του κυτταρικού τροπισμού και επομένως του interspeη μετάδοση των CoVs, αφού δεσμεύει τον ιό με ένα κυτταρικόυποδοχέα και στη συνέχεια καταλύει την είσοδο σύντηξης μεμβράνηςτου ιού [57]. Η τρισδιάστατη δομή της ηλεκτρονικής μικροσκοπίαςτου 2019-nCoV ιού S έδειξε την ομοιότητά του με τονS των άλλων COV [57]. Τα περαιτέρω χαρακτηριστικά τουάλλοι CoV μπορούν επομένως να αφαιρεθούν. Ο ιός S είναι διαμεμβρανικόςδιαμεμβρανική πρωτεΐνη τύπου Ι με ν-άκροδιασπώμενο πεπτίδιο σήματος, ένα μεγάλο και σε μεγάλο βαθμό η-γλυκοζυλιωμένοε, μια διαμεμβρανική και κυτταροπλασματική ουρά ενσωματωμένηένα σύμπλεγμα υπολειμμάτων με ταξινόμηση S [57]. Ο εξωτομέας έχειχωρίστηκε στον εξαιρετικά μεταβλητό τομέα S1 μεταξύτα γένη και τον τομέα S2 που είναι πιο συντηρημένος καικαταλύει τη σύντηξη μεμβράνης. Η όπερα που δεσμεύει τον αποδέκτηπροκαλεί παθογένεια [58].

Συμπτώματα και κλινικές εκδηλώσεις

Ο πανδημικός ιός γρίπης H1N1 το 1918-1919παραλλαγές στα σημεία και τα συμπτώματα σύμφωνα με πολλούςπαράγοντες όπως η σοβαρότητα των περιπτώσεων, η ηλικία του ατόμου,και σεζόν [59]. Κυριαρχούσε η ήπια, ασαφής ασθένειατην άνοιξη τα κύματα περιελάμβαναν συμπτώματα τηςανώτερη αναπνευστική οδός, όπως πονόλαιμος, ρινοφαρυγγίτιδα, και βήχα, καθώς και συστηματικές εκδηλώσειςπυρετού, μυαλγίας και κατάκλισης (Εικ.4) [60]. Επίσταξηέχει διεξαχθεί τόσο σε ήπιες όσο και σε σοβαρές περιπτώσεις [61]. Ο γιατρός που αναφέρει Χίλια κρούσματα δέντρων στο CampΟ Fremont σημείωσε ότι η επίσταξη ήταν ένα κοινό χαρακτηριστικόολόκληρης της πανδημίας [60]. Αυτό θεωρήθηκεχαρακτηριστικό της ασθένειας καθώς πάντα χυνόταν αίμααπό τη μύτη και το στόμα του ασθενούς. Η διάρκειαμέτριας βαρύτητας ασθένειας περιορίστηκε γενικά στις 72 ώρες. Τυπικά, ο βήχας δεν ήταν παραγωγικός. Ο πυρετός επικρατούσεέως 104 βαθμούς Φ. Μερικές φορές ξαφνική και ακραία υπόκλιση[62]. Ένας ορισμός του ασθενούς ως «γρήγορα ή σχεδόναπροσδόκητα πιάστηκε από μια αίσθηση υπόκλισης που ήτανεντελώς ανίκανος να κάνει ό,τι μπορούσε. Υπήρχεσημαντική αναπνευστική δυσχέρεια σε ασθενείς με σοβαρή ασθένεια [62]. Τα συμπτώματά τους ήταν εξαιρετικά έντονακυάνωση, πείνα στον αέρα, μειωμένη επίγνωση και διάχυτηφυσαλίδες υψηλά προοδευτικού οιδήματος των πνευμόνων(Σύκο.4). Η κυάνωση της ηλιοτροπικής κυάνωσης βρίσκεται σεορισμένοι ασθενείς πριν από το θάνατο μετά το ηλιοτρόπιοβαθύ μπλε ή μοβ χρώμα. Οι γιατροί σημειώνουν επίσης πρώτα ότιτα χείλη και τα αυτιά είναι έντονα μπλε πριν εστιάσετετο υπόλοιπο πρόσωπο [31]. Σε επιστολή προς γιατρό συναδέλφου, ορισμένοι περιέγραψαν το χρώμα ως μωβ-μαύρο και έναΟ Σκωτσέζος γιατρός που εργάζεται στο στρατόπεδο Ντέβεν το σημείωσε"Το ανδρικό χρώμα στο λευκό δεν είναι εύκολο να διακριθεί." Σεη μη φυσιολογική χρωστική ουσία, ένας γιατρός διαπίστωσε ότι η κυάνωσηοφείλεται σε εκτεταμένες εκκρίσεις στις κυψελίδες αποτρέπονταςκατάλληλη οξυγόνωση όταν γίνεται επαναλαμβανόμενος φασματογραφικός έλεγχοςτου αίματος του ασθενούς δεν βρέθηκε [60]. Δύο ψυχιατρικάκαταστάσεις που σχετίζονται με οξεία αναπνευστική διαταραχή.Σύνδρομο ταχείας θνησιμότητας (ARDS) και θανατηφόρα περιστατικάεντοπίστηκε βρογχοπνευμονία. Ένα δευτερεύον βακτηρίδιολοίμωξη που οδηγεί σε βρογχοπνευμονία προκάλεσε τηνοι περισσότεροι θάνατοι από πνευμονία, εκτός από αυτούς που σκοτώθηκαντο 1918 μετά την επιδημία του H1N1 [60]. Αρχική λευκήη πέη ακολουθήθηκε από βρογχοπνευμονία λευκοκυττάρωση [63]. Brundage and Shanks [64], κατέγραψε διάμεσοπερίοδος 7–10 διανυκτερεύσεων από την έναρξη της νόσου και αρκετές deaths>15 ημέρες μετά την έναρξη, σε συνδυασμό μεδευτερογενής βακτηριακή πνευμονία, για τους περισσότερο πληγέντεςπληθυσμός.

Στην περίπτωση του SARS, Πυρετός, ρίγη, ρίγη, μυαλγία, ξηρότηταοι τοξίνες, η δύσπνοια, η κακουχία και ο πονοκέφαλος είναι τα κύρια χαρακτηριστικάκλινικά χαρακτηριστικά του SRAS [65]. Πιο δημοφιλήςείναι πονόλαιμος, διάρροια, ρινόρροια, ναυτία, έμετος,και πρήξιμο [65]. Στο 40-70 τοις εκατό των ασθενών με SARS, υδαρήςυπήρχε διάρροια. Έτεινε να συμβεί περίπου 7 ημέρεςμετά την έναρξη της νόσου [18]. Συμμορφώνονται δύο ασθενείςμε επιληπτική κατάσταση ανιχνεύθηκαν στον ορό καιεγκεφαλονωτιαίο υγρό. Ηλικιωμένοι ασθενείς με SARS-CoVμπορεί να αναπτύξει χαμηλή όρεξη, μείωση της συνολικής ευεξίας, κάταγμα πτώσης και αβεβαιότητα, αλλά μπορεί να μην είναι δυνατόνα δημιουργήσουν πυρετικές αντιδράσεις σε μερικούς ηλικιωμένους [66]. Συγκριτικά, η μόλυνση από SARS-CoV ήταν συνήθως ήπιασε παιδιά κάτω των 12 ετών. Αντίθετα, η λοίμωξη στους ενήλικεςτα παιδιά ήταν κοντά σε αυτό στους ενήλικες [67]. SARS-CoV-acΗ ερωτούμενη μόλυνση συνδέθηκε με ποσοστό θνησιμότητας 25 τοις εκατό.κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, υψηλή συχνότητα αυτόματης αποβολής, πρόωρο τοκετό και καθυστερημένη ανάπτυξη τουενδομήτριο παιδί χωρίς περιγεννητική λοίμωξη SARS-CoV[18].

Οι ενήλικες που μολύνονται από τον MERS-CoV μπορείαναπτύξουν μια σειρά από ασθένειες και τη σοβαρότητα της νόσου, απόασυμπτωματική έως ελαφριά, μέτρια ή σοβαρή (Εικ.4) [68]. Ο χρόνος επώασης είναι από 2 έως 14 ημέρες. Χαμηλός βαθμόςπυρετός, καταρροή, πονόλαιμος, ξηρός βήχας και μυαλγίαμπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με ήπιες λοιμώξεις. Ασθενείς μεσοβαρές λοιμώξεις έχουν σύνδρομο οξείας πνευμονίας τουαναπνευστικό άλγος, πολυμερή ανεπάρκεια οργάνου καιασθένεια. Επιπλέον, τα συνάδελφοι μετρούν πνευμονοπάθειαnia εξέλιξη με βαθμολόγηση του αριθμού ακτινογραφίας θώρακα πνεύμοναζώνες σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη, εμφανίζοντας απότομεςεξέλιξη μετά από περίπου επτά ημέρες και σοβαρότηταπνευμονία. Τα συμπτώματα κορυφώθηκαν αργότερα μετά από περίπουδεκατέσσερις μέρες. Ο MERS-CoV είναι μεγαλύτερος στο κατώτερο αναπνευστικόδείγματα από ό,τι στην ανώτερη αναπνευστική οδόδείγματα. Επίσης, τα εξωπνευμονικά χαρακτηριστικά είναι κοινά, συμπεριλαμβανομένης της μυαλγίας. Επιστροφή στο μισό όλων των MERS-CoVασθενείς, το ένα τρίτο των βαρέως πασχόντων, συμπεριλαμβανομένων των κοιλιακώναισθάνεστε πόνους, ναυτία, έμετο και διάρροιαοξεία νεφρική βλάβη. Το ένα τρίτο είναι γαστρεντερικό καιMERS-CoV στα κόπρανα μπορεί να βρεθεί [68].

Όσον αφορά τον COVID{0}} η κόπωση και ο βήχας είναι μυαλγίαή κούραση [69], τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα.Η αποβολή, ο πονοκέφαλος, η αιμόπτυση και η διάρροια ήτανλιγότερο συχνά συμπτώματα [70, 71], και σε πάνω από το ήμισυασθενείς, αναπτύχθηκε δύσπνοια (Εικ.4). Τα αποτελέσματα τουεξετάσεις αίματος έδειξαν ότι τα λευκά αιμοσφαίρια και η λεμφοπενίαήταν φυσιολογικά ή μειωμένα [72]. Οι τυπικοί εισαγωγείς στη ΜΕΘΟι εικόνες αξονικής τομογραφίας θώρακα ήταν αμφοτερόπλευρες, πολλαπλές λοβιακές καιπεριοχές ενοποίησης υποτμήματος [73]. Ασθενείς που δεν είναι ΜΕΘέδειξε αμφίπλευρη αδιαφάνεια και υποτμηματικήπεριοχές ενοποίησης με αντιπροσωπευτική αξονική τομογραφία θώρακασυμπεράσματα [74]. Εργαστηριακές μελέτες διαπίστωσαν ότι τα περισσότεραΣυχνά συμπτώματα είναι ο βήχας (67,7 τοις εκατό) και ο πυρετός (87,9 τοις εκατό)ενώ η διάρροια είναι ασυνήθιστη.. 82,1 τοις εκατό των νοσηλευόμενων στη ΜΕΘασθενείς ανέφεραν λεμφοπενία [75].

Επιδημιολογία

Ο ακριβής βαθμός πανδημικής νοσηρότητας και θανάτου απόΤο 1918 δεν είναι γνωστό γιατί η γρίπη δεν διαφέρει απόάλλες παθήσεις του αναπνευστικού χωρίς εργαστηριακή επιβεβαίωση [76]. Τα δείγματα αυτοψίας που αναλύθηκαν είναι κυρίως τα πνευμονικάιστός των θανάτων που πέθαναν το φθινόπωρο του1918 [77]. Λείπουν επίσης επιδημιολογικές λεπτομέρειες.Το te fu δεν ήταν μια αναφερόμενη ασθένεια ή ασθένεια που παρακολουθήθηκεπριν από την πανδημία σε οποιοδήποτε επαρχιακό ή ομοσπονδιακό κοινόοργάνωση υγείας. Μετά την πανδημία έγινε θάνατοςεμφανής το φθινόπωρο του 1918, Επιπλέον, κοινότητεςάρχισε να έχει φυσικές δυνάμεις για να καταγράφει περιπτώσειςγρίπη [78]. Ωστόσο, πολλές περιπτώσεις απέφυγαν την αξιόπιστη αναφοράκαι/ή έγκαιρη αναφορά. Στο αμερικανικό κοινόHealth Journal του Ιανουαρίου 1919, έγραψε ο εκδότηςαρκετές περιπτώσεις που τα δεδομένα ήταν ελλιπή και παραπλανητικάγιατί «το αίτημα για παρέμβαση ήταν τόσο ισχυρό, πουπολύ λίγοι ήταν πρόθυμοι να επικεντρωθούν στην έρευνα στο μέλλον[60]. Αναφέρεται από τα μέσα του δέκατου όγδοου αιώνα,σημαντικές πανδημίες έχουν εμφανιστεί μεταξύ 10 και40 χρόνια. Από αυτές, η πανδημία του «ισπανικού φου» το 1918ήταν η χειρότερη στον κόσμο, σκοτώνοντας 20–40 εκατομμύρια ή περισσότερουςάνθρωποι (Εικ.5) [79].

Το 2002 ένα ξέσπασμα SARS με προέλευση από το ΓκουανγκντόνγκΗ Κίνα πυροδότησε τη νούμερο ένα μείζονα μολυσματική ασθένειατου εικοστού πρώτου αιώνα, με 916 θανάτους μεταξύ άνω8098 ασθενείς σε 29 χώρες. Δέκα χρόνια αργότερα, 2254 αναφέρθηκαν εργαστηριακάκρούσματα MERS-CoV δηλώθηκαν από τηνΠΟΥ, με 800 θανάτους σε 27 χώρες, από το 2012 έως τις 16Σεπτέμβριος 2018 [80] (Σύκο.5). Σημαντικά, πάνω από ογδόντατοις εκατό πρόσφατων μελετών στην ιολογία και τη γενετική αυτούλοίμωξη έχουν δείξει ότι τόσο ο MERS-CoV όσο καιΟι νυχτερίδες SARS θα μπορούσαν να είναι πιθανές φυσικές δεξαμενές. των επιβεβαιωμένωνπεριπτώσεις SARS, το 22% ήταν εργαζόμενοι στον τομέα της υγείαςΗ Κίνα και περισσότερο από το 40 τοις εκατό ήταν εργαζόμενοι στον τομέα της υγείαςΚαναδάς [81]. Ομοίως, νοσοκομειακή μετάδοση MERSήταν στη Μέση Ανατολή και στην Κορέα. Οι περιπτώσεις που αναφέρθηκανστη Μέση Ανατολή και τη Βόρεια Αφρική συνέβαλανγια τα κρούσματα σε άλλες χώρες και τη μετάδοσή τουςλόγω διεθνών ταξιδιών. Τόσο το SARS όσο και το MERSσυνέβαλε στη μαζική δημόσια υγεία και οικονομική

εστίες [80].

Παράγοντες ξενιστή που σχετίζονται με την πανδημική νοσηρότητακαι διακυμάνσεις θνησιμότητας

Ανοσολογικές Αποκρίσεις και Ανοσοπαθολογία

Τα δενδριτικά κύτταρα (DC) συμβάλλουν σημαντικά στην έμφυτηανοσία και μπορεί να προκαλέσει μεγάλες ποσότητες χημειοκινώνκαι κυτοκίνες [82]. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να μετακινηθούν στο λεμφικόιστό από περιφερειακό ιστό για να ενεργοποιήσετε το ποπσχηματισμοί Τ-κυττάρων [83]. Από την άλλη πλευρά, το κλειδί γιαανοσία έναντι ιογενών λοιμώξεων είναι τα προσαρμοστικά Τ κύτταρα[84]; CD4συνΤα Τ κύτταρα διευκολύνουν το ειδικό για τον ιό αντίσωμαπαραγωγή με Τ-εξαρτώμενη ενεργοποίηση των Β κυττάρων [85]. "CD8συνΤα Τ κύτταρα» είναι ωστόσο κυτταροτοξικά, σκοτώνοντας ιούς[86]. 

Οι εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις τη στιγμή της γρίπης μπορούννα οριστεί ως αλληλεπιδραστική μεταξύ των βλεννογόνων εκκρίσεωνκαι ιοσωμάτια, λοιμώξεις επιθηλιακών κυττάρων και την ενεργοποίησηάλλων τύπων κατοίκων του επιθηλίου ή του υποεπίθηλιακά στρώματα [87]. Τα οποία περιλαμβάνουν λεμφοειδή "έμφυτα" κύτταρα,μόνιμα μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα (συμπεριλαμβανομένωνκυψελιδικά μακροφάγα) [87]. Αφού το αίμα επιστρατεύεταιστις θέσεις μόλυνσης, άλλες κυτταρικές τυπολογίες όπως το poly-morτα φωνοπυρηνικά λευκοκύτταρα και τα μονοκύτταρα αναλαμβάνουν δράση [88]. Κάθε τύπος κελιού εμφανίζει ένα διαφορετικό σύνολο προσφορών, μπορούνευαισθητοποιούν την παρουσία του ιού και επιτρέπουν την ειδική προστασίαλειτουργίες.

Επιπλέον, οι υποδοχείς βρίσκονται στρατηγικά μέσαπολλά υποκυτταρικά συστατικά όπως οι κυτταρικές μεμβράνες,ενδοσώματα, κυτοσόλια και μιτοχόνδρια [89]. Αυτό επιτρέπειο οικοδεσπότης να τοποθετήσει άμυνες προσαρμοσμένες στην εισβολήπαθογόνο και παίρνουν τον τροπισμό του, τον ενδοκυτταρικό τρόπο ζωής,και τη στρατηγική αναπαραγωγής λαμβάνοντας υπόψη [90]. Για φουκαι άλλες λοιμώξεις, επομένως, έμφυτες απαντήσεις μπορείνα χωριστεί εύκολα σε ενότητες, καθεμία από τις οποίεςπεριλαμβάνει συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους, υποδοχείς, μόρια τουτα αποστατικά και τα ενδοκυτταρικά διαμερίσματα. οεξαρτήματα της μονάδας γρίπης περικλείουν (1) solvable εξωκυτταρικές πρωτεΐνες που περιέχουν σωματικά υγρά. (2)το σύστημα ιντερφερόνης? (3) διαφορετικά είδη κυτοκινώνκαι χημειοκίνες ικανές να ενορχηστρώσουν μια έμφυτη απόκριση.(4) φαγοκυττάρωση μακροφάγων και ουδετερόφιλων. (5) δενδριτικόπαρουσίαση κυτταρικού αντιγόνου [91].

Στην περίπτωση της λοίμωξης από SARS, Όπως η έμφυτη καιοι επίκτητες ανοσολογικές αποκρίσεις βοηθούν στον έλεγχο των ιώνκαι ήπιες ασθένειες, απορρύθμιση κυτοκινών, ιικό κυτταροκυτταρικό σύστημαπαθητικά συμπτώματα, ACE 2 υπορύθμιση πνευμόνων, ακανόνιστηανοσοαπόκριση και αυτοάνοσες διεργασίεςοδηγήσουν σε μια πιο σοβαρή ασθένεια και τελικά θάνατο, τοΗ εξέλιξη του SARS μπορεί να συνδέεται με την κυτταρική διαμεσολάβησηανοσία από το Τ-βοηθητικό (Τ1) και φλεγμονώδηυπερ-έμφυτη απάντηση [92]. 

Σημαντική ενίσχυση στην «Τ1 και φλεγμονώδηκυτοκίνες (ιντερφερόνη-g [IFN-g], ιντερλευκίνη-1 [IL-1],IL-6 και IL-12), μαζί με μια σημαντική αύξησηχημειοκίνες όπως χημειοκίνη Τ1, IFN-g, επαγώγιμα από την IL-10,(IP-10) ουδετερόφιλη χημειοκίνη και μονοκυτταρική πρωτεΐνη-1έλξεις χημειοκινών παρατηρήθηκαν σε διάστημα δύο εβδομάδωνμετά την εμφάνιση της νόσου σε ερευνητική μελέτη που πραγματοποιήθηκεσε 20 ενήλικες που μολύνθηκαν με SARS-CoV [18].

Οι μηχανισμοί ανοσοαπόκρισης που προκαλούνται από το MERSΟι στρατηγικές λοίμωξης CoV και ανοσοδιαφυγής έχουνδεν έχει διερευνηθεί πλήρως ακόμη. Ιδιαίτερου ενδιαφέροντος,Ο MERS-CoV εξέλιξε στρατηγικές ελέγχου της έμφυτης ανοσίαςκαι εμπόδισε ή εμπόδισε τις οδούς παραγωγής IFN [93]. Αυτή η ικανότητα μπορεί να είναι ουσιαστικά υπεύθυνητα υψηλά επίπεδα θνησιμότητας ασθενών με MERS-CoV, ιδιαίτεραάτομα με ανοσοποιητικό κατεστραμμένο. Μόλις ο ιόςέχει αναγνωριστεί ως Toll-like Resceptors (TLRs), ένααπό τα δύο διαφορετικά μόρια προσαρμογέα στρατολογείται είτεMyD88 (Myeloid Difference Primary Response 88) ήΔιόδια / Περιέχει τομέα ιντερλευκίνης-1 Υποδοχέας (TIR-).Ιντερφερόνη που προκαλεί προσαρμογέα- (TRIF). Τα μόριαενεργοποιήστε επίσης τα μονοπάτια MAPK και NF-ŚB που προάγουντην ανάπτυξη προφλεγμονωδών επιβραδυντικώνκαι IFN"[93].

Κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από τον COVID-19 τόσο εγγενή όσο και προσαρμοστικήτα κύτταρα του ανοσοποιητικού εμπλέκονται συνεργιστικά στο αντι-ιικόαπάντηση. Ο ρυθμός των λεμφοκυττάρων και των υποομάδων του Tκύτταρα που έχουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικούΗ απόκριση διαφέρει ανάλογα με τους πιθανούς ιικούς παθολογικούς μηχανισμούςανάλογα με τον τύπο του ιού. Σημαντική άνοδοςστα ουδετερόφιλα, στα λευκοκύτταρα και στα ουδετερόφιλα-λεμφοκύτταρααναλογία (NLR) παρατηρήθηκε σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19σε σύγκριση με ήπιες περιπτώσεις [96]. Σημαντική λεμφοπενία,που υποδηλώνει εξασθένηση του ανοσοποιητικού συστήματος,εμφανίζεται στους περισσότερους ασθενείς με COVID-19, ειδικά σεσοβαρά [97]. Επομένως, φαίνεται ότι τα λευκοκύτταρακαι τα ουδετερόφιλα μπορεί να ενισχύσουν την καταιγίδα κυτοκινών (CS)εκτός από τα λεμφοκύτταρα COVID-19.Η προηγούμενη εργασία έχει μειώσει τον συνολικό αριθμό των λεμφοκυττάρωνκαι Τ κύτταρα σε ασθενείς με λοίμωξη SARS-CoV [94]. Μπορεί να προκληθεί μόλυνση από SARS-CoV-2διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος απορρύθμιση επηρεάζοντας το Τ κύτταρουποσύνολα [95–97]. Παρατηρείται σημαντική ανακούφιση των Τ κυττάρωνστον COVID-19 και είναι πιο έντονο σε σοβαρές περιπτώσεις.Σε ασθενείς με COVID-19, τα επίπεδα κυττάρων (CD3συν, CD8συν), κυτταροτοξικά κατασταλτικά και βοηθητικά Τ κύτταρα (CD4συν, CD3συν), και τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα είναι χαμηλότερα από τα φυσιολογικά επίπεδα. ΣεΑντίθετα, τα βοηθητικά Τ κύτταρα και τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα είναι αξιοσημείωταχαμηλότερο σε σοβαρούς ασθενείς από ό,τι σε μη σοβαρούς ασθενείςόπως φαίνεται στο Σχ.6 [98]. Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα είναι γνωστό ότι είναιυπεύθυνος για τη διατήρηση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού με την καταστολήη ενεργοποίηση, ο πολλαπλασιασμός και η προκαταρκτικήλειτουργία των περισσότερων λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ΝΚ κυττάρων, Τκύτταρα CDσυν4, Τ κύτταρα CDσυν8 και Β κύτταρα (Εικ.6) [99]. Επίσης,το ποσοστό των αφελών βοηθητικών Τ κυττάρων ενισχύεται.

Αντίθετα, το ποσοστό των βοηθητικών Τ κυττάρων της μνήμηςκαι CD28συνΤα κυτταροτοξικά κατασταλτικά Τ κύτταρα μειώνονται σεσοβαρά κύτταρα COVID-19 [100]. Ισορροπήστε μεταξύ τωναφελή Τ κύτταρα και τα Τ κύτταρα μνήμης είναι θεμελιώδους σημασίαςτην αποτελεσματική ανοσοαπόκριση. Εκτός από τα Τ κύτταρα, μείωσητων κυττάρων ΝΚ και των Β κυττάρων παρατηρείται στον COVID-19 [101]. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο SARS-CoV-2 indiαναφέρετε ότι ο SARS-CoV-2 είναι υπεύθυνος για το ανοσοποιητικό σφάλμαρύθμιση με την επαγωγή ανώμαλης κυτοκίνης καιαποκρίσεις χημειοκινών [102], και αλλοίωση της λέμφουυποομάδα κυττάρων, τα οποία όλα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε καταιγίδες κυτοκινώνκαι περαιτέρω βλάβη ιστού [103]. Υπερβολική φλεγμονήαπόκριση με χαρακτηριστικό τις καταιγίδες κυτοκινών προκαλούνσοβαρή ασθένεια και επιδεινώνει την πρόγνωση του COVID-19[104].

Ηλικία

Η ηλικία ενός προσβεβλημένου ατόμου παίζει κύριο ρόλο στην αναγνώρισητον κίνδυνο να πεθάνουν κατά τη γρίπη του 1918πανδημία. Σε γενικές γραμμές, όταν ο θάνατος από εποχική γρίπητα ποσοστά απεικονίζονται ως συνάρτηση της ηλικίας του πληθυσμού,προκύπτει μια καμπύλη που σχηματίζεται "U", με το υψηλότερο επίπεδοθνησιμότητα που παρατηρήθηκε μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων [6]. Αντίθετα, οι επιδημίες πανδημίας (σε διάφορους βαθμούς).χαρακτηρίζεται από μετατόπιση της θνησιμότητας προς τη νεότερη ηλικίαομάδες. Αυτό φάνηκε ιδιαίτερα κατά το 1918πανδημία όταν οι νεαροί ενήλικες (15–30 ετών) είχαν γενικάένα υψηλό ποσοστό θνησιμότητας που δημιουργήθηκε μια καμπύλη θνησιμότητας "W". [6]. Για το SARS, άτομα όλων των ηλικιών μολύνθηκαν και τοΗ διάμεση ηλικία ήταν μικρότερη από σαράντα πέντε έτη. Φροντίδα υγείαςοι εργαζόμενοι αντιπροσώπευαν το 22 τοις εκατό όλων των περιπτώσεων στο Χονγκ Κονγκ και22,8 τοις εκατό στο Γκουανγκντόνγκ. Στον Καναδά και τη Σιγκαπούρη, το ποσοστότων εργαζομένων στον τομέα της υγείας που επλήγησαν ήταν υψηλότερη, στο 43%.και 41 τοις εκατό, αντίστοιχα. Η κατανομή ηλικίας και φύλου τωνΤο SARS στο Χονγκ Κονγκ έχει ως εξής: 61,7 τοις εκατό των ασθενών είναικάτω των 45 ετών, το 21,2 τοις εκατό είναι μεταξύ 45 και 64 ετώνηλικίας και οι υπόλοιποι είναι άνω των 64 ετών. Εντεκα(8,14 τοις εκατό ) από τις 135 πρώιμες περιπτώσεις κοινότητας χωρίς δικό τουΗ ιστορία επαφής με ασθενείς με SARS ήταν ζωονοσογόνου τύπου.Το ποσοστό θνησιμότητας στο Χονγκ Κονγκ αυξάνεται με την ηλικία όπως και σε άλλαπεριοχές του κόσμου: 14,7 τοις εκατό μεταξύ ατόμων κάτω των 44 ετών, 21,4 τοις εκατόμεταξύ 45 και 64 και 63,9 τοις εκατό άνω των 64. Εμπειρία απόΤο Χονγκ Κονγκ και άλλες περιοχές υποδηλώνουν ότι υπάρχουν θάνατοισυνδέονται με συνυπάρχουσες ασθένειες στην παλαιότερη ηλικιακή ομάδα(>64 ετών) [105].

Ζήτα περισσότερα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: συν 86 15292862950