Σχεδιασμός Νανο-Φαρμάκων με βάση τις Φυσιολογικές Ιδιότητες της Γλουταθειόνης

Αφηρημένη:Η γλουταθειόνη (GSH) εμπλέκεται και ρυθμίζει σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες του σώματος ως απαραίτητο αντιοξειδωτικό. Η GSH παίζει σημαντικό ρόλο σεαντιοξείδωση, αποτοξίνωση, αντι γήρανση, ενίσχυση της ανοσίας, καιαντικαρκινική δράση. Στο παρόν, με βάση τις φυσιολογικές ιδιότητες της GSH σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων κυρίως τωνισχυρή αναγωγιμότητα της GSH, υψηλή περιεκτικότητα σε GSH στα καρκινικά κύτταρα, και τοΕξάντληση NADPH όταν το GSSH μειώνεται σε GSH, αναφέρουμε εκτενώς τις αρχές σχεδιασμού, το αποτέλεσμα και τα πιθανά προβλήματα διαφόρωννανο-φάρμακα στον διαβήτη, Καρκίνος, παθήσεις του νευρικού συστήματος, φθορίζοντες ανιχνευτές, απεικόνιση και τρόφιμα. Αυτές οι μελέτες αξιοποιούν πλήρως τη φυσιολογική και παθολογική αξία της GSH και αναπτύσσουν εξαιρετικές μεθόδους σχεδιασμού τηςνανο-ναρκωτικάσχετίζεται με την GSH, η οποία δείχνει τη σημαντική επιστημονική σημασία και την εξέχουσα αξία εφαρμογής για την έρευνα σχετικών ασθενειών στην οποία συμμετέχει ή ανταποκρίνεται η GSH.

Λέξεις-κλειδιά:γλουταθειόνη; φυσιολογική ιδιότητα? νανο-ναρκωτικά? ανασκόπηση

Κάντε κλικ εδώ για να πάρετε το Cistanche For Anti-aging

1. Δομή Γλουταθειόνης

Η γλουταθειόνη (GSH) ανακαλύφθηκε από τον Hopkins το 1921 [1] και είναι μια τριπεπτιδική ένωση που σχηματίζεται από γλουταμινικό οξύ, κυστεΐνη και γλυκίνη μέσω συμπύκνωσης πεπτιδικού δεσμού. Η χημική του ονομασία είναι -L-γλουταμυλ-L-κυστευλ-γλυκίνη και ο μοριακός τύπος είναι C10H17O6SN3 [2]. Υπάρχουν δύο είδη γλουταθειόνης, συγκεκριμένα η ανηγμένη γλουταθειόνη (GSH) και η οξειδωμένη γλουταθειόνη (GSSG). Η δομή της GSH περιέχει μια ενεργή αναγωγική ομάδα, το σουλφυδρύλιο (-SH), το οποίο οξειδώνεται και αφυδρογονώνεται εύκολα. Η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GSH-Px) μπορεί να καταλύσει GSH σε GSSG, ενώ η αναγωγάση γλουταθειόνης (GSH-R) μπορεί να χρησιμοποιήσει φωσφορικό δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης (NADPH) για να καταλύσει το GSSG σε GSH. Η κύρια ενεργή ομάδα του GSSG είναι ο δισουλφιδικός δεσμός (-SS-). Η βιοσύνθεση της GSH ελέγχεται άμεσα από το σύστημα συνθετάσης, αντί όπως η πρωτεϊνική σύνθεση στο ριβόσωμα [3-5]. Η συγκεκριμένη δομή και η διαδικασία σύνθεσης φαίνονται στο Σχήμα 1.

2. Φυσιολογική Λειτουργία της GSH

Η GSH βρίσκεται σχεδόν σε κάθε κύτταρο του σώματος [6] και εμφανίζεται ευρέως σε μια ποικιλία βασικών οργάνων και ιστών, όπως το αίμα, το συκώτι και τα νεφρά, στα οποία το ήπαρ και τα νεφρά είναι τα κύρια συνθετικά, μεταβολικά και απεκκριτικά όργανα της GSH [7]. Γενικά, η GSH παίζει σημαντικό φυσιολογικό ρόλο στους οργανισμούς, ενώ η GSSG πρέπει να μειωθεί σε GSH για να επιτευχθεί φυσιολογική δραστηριότητα. Η GSH διατηρεί τη φυσιολογική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και έχει εμφανή αντιοξειδωτική και αποτοξινωτική δράση. Επιπλέον, η μοναδική δομή της GSH την κάνει να είναι ένας εξέχων δεσμευτής ελεύθερων ριζών στο σώμα [8-10]. Ως εκ τούτου, η GSH έχει τα πλεονεκτήματα του εξαιρετικού ρόλου στην αντιγήρανση, την ενίσχυση της ανοσίας και την αντικαρκινική δραστηριότητα [11-13]. Όταν μια μικρή ποσότητα H2O2 δημιουργείται στο κύτταρο, η GSH μειώνει το H2O2 σε H2O με GSH-Px, ενώ οξειδώνεται σε GSSG. Το GSSG δέχεται το H plus και μειώνει σε GSH με GSH-R, έτσι ώστε να συνεχιστεί η αντίδραση σάρωσης των ελεύθερων ριζών στο σώμα, η οποία προστατεύει τη δομή και τη λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης από παρεμβολές και βλάβες οξειδίων [14]. Επιπλέον, η GSH έχει επίσης ανακουφιστική δράση στη νευρωνική διεγερτική δηλητηρίαση [15], η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση των τοξικών και παρενεργειών που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με κακοήθεις όγκους [16].

Αν και η GSH παίζει σημαντικό ρόλο στις φυσιολογικές λειτουργίες, εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικοί περιορισμοί, συμπεριλαμβανομένης της αδυναμίας της να διεισδύσει στις κυτταρικές μεμβράνες, της εύκολης οξείδωσης, της κακής σταθερότητας και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας, που υπονομεύουν δραματικά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε ασθένειες. Η νανοτεχνολογία είναι μια νέα τεχνολογία χορήγησης φαρμάκων που καθιστά τη βιολογικά δραστική ουσία ενσωματωμένη ή τροποποιημένη στα νανοϋλικά κυρίως μέσω φυσικών, χημικών και άλλων μεθοδολογιών σύζευξης. Τα νανοσωματίδια που σχηματίζονται με ενθυλάκωση ή αυτοσυναρμολόγηση μπορούν όχι μόνο να προστατεύσουν τη βιολογική δραστηριότητα της GSH αλλά και να βελτιώσουν τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα της. Επιπλέον, το χαρακτηριστικό ισχυρής μείωσης της GSH στο μικροπεριβάλλον μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάσπαση συγκεκριμένων νανοσωματιδίων που ανταποκρίνονται στην οξειδοαναγωγή, προκειμένου να επιτευχθούν αποτελέσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης και στόχου φαρμάκων. Επομένως, σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάζουμε χωριστά στις αρχές σχεδιασμού, τα αποτελέσματα και τα πιθανά προβλήματα διαφόρων νανο-φαρμάκων με βάση τη φυσιολογική ιδιότητα της GSH σε διάφορες ασθένειες. Επιπλέον, οι τρέχουσες προκλήσεις και οι μελλοντικές στρατηγικές για την ανάπτυξη νανο-φαρμάκων συζητούνται επίσης από πρακτική άποψη εφαρμογής.

3. Συστήματα χορήγησης νανο-φαρμάκων

Με τις υψηλές επενδύσεις και την ταχεία ανάπτυξη τα τελευταία χρόνια, η νανοτεχνολογία έχει εφαρμοστεί σε όλους τους τομείς της βιοϊατρικής επιστήμης και τεχνολογίας [17]. Ομοίως, η νανοτεχνολογία παρέχει μια νέα προσέγγιση για τη χορήγηση φαρμάκων, ιδιαίτερα τη στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων. Τα στοχευμένα συστήματα χορήγησης φαρμάκων παρέχουν τα επιθυμητά φάρμακα στα άρρωστα μέρη και μειώνουν την κατανομή σε φυσιολογικούς ιστούς ή κύτταρα [18]. Τα πλεονεκτήματα των νανοσωματιδίων ως συστημάτων χορήγησης φαρμάκων περιγράφονται ως εξής: (1) Διαλύουν τα αδιάλυτα φάρμακα και αποτρέπουν την αποικοδόμηση του φαρμάκου από τον οργανισμό. (2) να παρατείνει το χρόνο κυκλοφορίας των φαρμάκων. (3) παρουσιάζουν καλή βιοσυμβατότητα και βιοαποδομησιμότητα. (4) διαθέτουν υψηλή ικανότητα φόρτωσης φαρμάκων και χαμηλή τοξικότητα. (4) επιλεκτικά χορηγεί φάρμακα σε θεραπευτικούς στόχους, όπως ιστό όγκου, καρκινικά κύτταρα, στρωματικά κύτταρα που σχετίζονται με όγκο και υποοργανίδια [19]. Μέχρι στιγμής, πολλά υλικά όπως πολυμερή, λιπίδια και ανόργανα υλικά έχουν αναπτυχθεί και χρησιμοποιηθεί ως φορείς φαρμάκων για τον έλεγχο της συμπεριφοράς απελευθέρωσης των φαρμάκων [20,21]. Επιπλέον, η διέγερση απόκρισης REDOX έχει εκτιμηθεί ιδιαίτερα στη θεραπεία ασθενειών και χρησιμοποιείται ευρέως στη νανοϊατρική χορήγηση φαρμάκων [22,23]. Τα δυναμικά REDOX σε μικροπεριβάλλοντα είναι πολυμεταβλητά σε διαφορετικούς ιστούς και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον σχεδιασμό συστημάτων χορήγησης ευαίσθητων στο REDOX. Επομένως, ο σχεδιασμός και η κατασκευή νανοσωματιδίων που ανταποκρίνονται στη γλουταθειόνη μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων [24].

4. Σχεδιασμός νανο-φαρμάκου για τον διαβήτη με βάση τις φυσιολογικές ιδιότητες της GSH

4.1. Σχεδιασμός νανο-φαρμάκων με βάση τον ρόλο της GSH στο οξειδωτικό στρες

Το οξειδωτικό στρες έχει επιβεβαιωθεί ως κυρίαρχη παθογένεση για τον διαβήτη και η υπεργλυκαιμία είναι πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου για την προώθηση της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS). Υπάρχουν πολλά είδη ROS, όπως ανιόν υπεροξειδίου (O2−), υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2), ρίζα υδροξυλίου (OH−), διοξείδιο του αζώτου (NO2) και μονοξείδιο του αζώτου (NO) ελεύθερες ρίζες, και ούτω καθεξής [25]. Μια σειρά αντιοξειδωτικών στο φυσιολογικό σώμα, περιλαμβάνει βιταμίνη Α, βιταμίνη C, βιταμίνη Ε, GSH, υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), GSH-Px και GSH-R, κ.λπ., [26]. Μεταξύ αυτών, η GSH είναι ένα σημαντικό μέλος του ενδογενούς αντιοξειδωτικού του σώματος. Έχει τα πλεονεκτήματα της εξάλειψης των ελεύθερων ριζών, της ανακούφισης των βλαβών και της διατήρησης της οξειδοαναγωγικής ισορροπίας στα κύτταρα [27]. Όταν το σώμα δέχεται επίθεση από ελεύθερες ρίζες, η GSH μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως άμεσος σαρωτής των ελεύθερων ριζών, ως συν-υπόστρωμα της GSH-Px, ως συμπαράγοντας μιας ενζυμικής αντίδρασης και ως σύζευγμα πολλών ενδογενών αντιδράσεων για τη βελτίωση του οξειδωτικού στρες και της καθυστέρησης. την ανάπτυξη διαβήτη [28].

Συγκεκριμένα, πολλοί ερευνητές έχουν σχεδιάσει νανο-φάρμακα για τη θεραπεία του διαβήτη και των επιπλοκών με βάση τον φυσιολογικό ρόλο της GSH στο οξειδωτικό στρες. Οι Wei Wang et al. [29] σχεδίασε ένα νέο αντιοξειδωτικό λιπόσωμα γλουταθειόνης (GSH-LIP) για εφαρμογή στη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας. Το GSH-LIP όχι μόνο θα μπορούσε να βελτιώσει τη βιοδιαθεσιμότητα της GSH, αλλά και να αφαιρέσει την περίσσεια ROS που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες και να βελτιώσει την αντιοξειδωτική ικανότητα. Xiao et al. [30] ανέπτυξε ένα σύστημα χορήγησης αποτελούμενο από εντερική κυστεΐνη Eudragit L100-/νανοσωματίδια μειωμένης γλουταθειόνης (Eul-cys/GSH NPs) για από του στόματος χορήγηση ινσουλίνης. Βρήκαν ότι τα NP Eul-cys/GSH θα μπορούσαν να προάγουν την εντερική απορρόφηση της ινσουλίνης και να παρατείνουν το χρόνο μείωσης του σακχάρου στο αίμα, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα Eul-cys/GSH NPs μπορεί να είναι ένα πολλά υποσχόμενο σύστημα χορήγησης για διαβητική θεραπεία. Τα παραπάνω σχέδια νανο-φαρμάκων της GSH ήταν ότι τα φάρμακα ενθυλακώθηκαν σε φωσφολιπίδια ή αμφίφιλα υλικά, όπως λιποσώματα και μικκύλια, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Α. Kuan et al. [31] σχεδίασε τα συνδεδεμένα με GSH μαγνητικά νανοσωματίδια τα οποία παρασκευάστηκαν μέσω της σύνδεσης ομοιοπολικού δεσμού GSH και νανοσωματιδίων. Είχε υποδείξει ότι αυτό το συνδεδεμένο με GSH μαγνητικό νανοσωματίδιο θα μπορούσε να διατηρήσει περίπου το 87 τοις εκατό ενζυμική δραστηριότητα και να αποκτήσει πεπτίδιο τύπου γλυκαγόνης-1, μια πεπτιδική ορμόνη για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Αυτός ο σχεδιασμός νανο-φαρμάκου συνδύαζε το SH σε GSH με το silla-NH2 με ομοιοπολικό δεσμό, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Β. Οι Mottaghipisheh et al. [32] ανακάλυψαν ότι τα εκχυλίσματα S. marianum, B. vulgaris και D. sophia που συνδυάζουν νανοσωματίδια CuO παρουσίασαν μια ορισμένη επίδραση στους διαβητικούς αρουραίους και μπορούσαν να μειώσουν σημαντικά την περιεκτικότητα σε GSH-Px για να αποτρέψουν την οξείδωση της GSH. Η ερευνητική ομάδα Gurunathan [33] χρησιμοποίησε νανοσωματίδια Au (AuNPs) για τη θεραπεία του διαβήτη και αντιστάθμισε τα κενά στο αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα του σώματος. Τα πειραματικά αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επίπεδα της GSH, της δισμουτάσης του υπεροξειδίου (SOD), της καταλάσης και της GSH-Px αυξήθηκαν σημαντικά σε διαβητικούς αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με AuNPs, μέσω της αναστολής της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της δημιουργίας ROS κατά τη διάρκεια της υπεργλυκαιμίας. Τα περισσότερα από αυτά τα νανο-φάρμακα είναι ενεργά νανοένζυμα που δρουν άμεσα στο GSH ή το GSH-Px για να ρυθμίσουν τη σύνθεση της GSH, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Γ.

Εικόνα 2. Τα νανο-φάρμακα για τον διαβήτη έχουν σχεδιαστεί με βάση την GSH. (Α) Η GSH ενθυλακώθηκε σε εντερική ευδραγίτη L100-κυστεΐνη για την παρασκευή νανοσωματιδίων ανηγμένης γλουταθειόνης (Eul-cys/GSH NPs) [30]. (Β) Μαγνητικά νανοσωματίδια συνδεδεμένα με GSH (SPION@silica-NH2). Η GSH αντέδρασε με μηλεϊνικό ανυδρίτη για να σχηματίσει νανοσωματίδια SPION@silica-GSH [31]. (Γ) εικόνες ηλεκτρονικών μικροσκοπίων μετάδοσης νανοσωματιδίων CuO και ενζύμου νανοσωματιδίων Au [32,33]

4.2. Σχεδιασμός νανο-φαρμάκων με βάση τον ρόλο της GSH στο μονοπάτι της πολυόλης

Όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα στο διαβήτη αυξάνεται και υπερβαίνει τη φυσιολογική μεταβολική ικανότητα, μεγάλο μέρος της γλυκόζης μεταβολίζεται μέσω της οδού της πολυόλης. Η αναγωγάση αλδόζης (AR) στο μονοπάτι της πολυόλης μειώνει την υπερβολική γλυκόζη σε σορβιτόλη από το NADPH ως συμπαράγοντα. Μια μεγάλη ποσότητα συσσώρευσης σορβιτόλης οδηγεί σε υπερβολική σορβιτόλη στο κύτταρο και βλάπτει τη διαπερατότητα των κυττάρων λόγω της χαμηλής λιποφιλικότητας τους. Στη συνέχεια, η σορβιτόλη δεν διεισδύει στην κυτταρική μεμβράνη και προκαλεί περαιτέρω διόγκωση και ρήξη των κυττάρων, προκαλώντας μια σειρά από διαβήτη και ανάπτυξη χρόνιων επιπλοκών [34-37]. Το GSSH μπορεί να εξαντλήσει το NADPH και να μειωθεί σε GSH από το GSH-R. Εάν η σύνθεση της GSH είναι φυσιολογική ή εάν συμβεί δραματική μείωση της GSH, η κατανάλωση NADPH είναι βέβαιο ότι θα αυξηθεί [21]. Ως εκ τούτου, η οδός της πολυόλης αντιστρέφεται για να περιοριστεί η παραγωγή σορβιτόλης, η οποία παρέχει έναν νέο στόχο για την πρόληψη και την ανακούφιση του διαβήτη (Εικόνα 3Α).

Ανταγωνιζόμενος για το NADPH με το GSH-R και ως εκ τούτου καταλήγοντας σε μειωμένη ποσότητα GSH, η οδός της πολυόλης αυξάνει την ευαισθησία στο ενδοκυτταρικό οξειδωτικό στρες. Οι Wang et al. [29] παρασκεύασε νέα αντιοξειδωτικά λιποσώματα GSH (GSH-LIP) τα οποία εφαρμόστηκαν στη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας. Έδειξε ότι το GSH-LIP εξάντλησε αποτελεσματικά το NADPH για να μπλοκάρει το μονοπάτι της πολυόλης και ανακούφισε δραματικά τη διαβητική νεφροπάθεια, η οποία παρείχε μια νέα θεωρητική βάση για την έρευνα νανο-φαρμάκων στη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας

5. Σχεδιασμός νανο-φαρμάκου για όγκο με βάση τις φυσιολογικές ιδιότητες της GSH

5.1. Τα νανοσωματίδια εφαρμόζουν μηχανισμούς παροχής στόχευσης όγκου

5.1.1. Παθητική στόχευση

Η παθητική στόχευση εξαρτάται κυρίως από το μέγεθος του νανομέτρου και τη μικροαγγειακή δομή στο σημείο του όγκου. Σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς, οι περισσότεροι ιστοί όγκου έχουν ατελή αγγειακή αναδιαμόρφωση λόγω έντονης ανάπτυξης και μεταβολισμού, με ένα κενό 10-1000 nm μεταξύ του αγγειακού ενδοθηλίου. Επομένως, νανοσωματίδια αντίστοιχου μεγέθους μπορούν να φτάσουν στους ιστούς του όγκου μέσω της κυκλοφορίας του αίματος και εμπλουτίζονται σε ιστούς όγκου μέσω του φαινομένου ενισχυμένης διαπερατότητας και κατακράτησης (EPR) [38]. Γενικά πιστεύεται ότι τα νανοσωματίδια 10-100 nm έχουν καλύτερη επίδραση EPR [39]. Από την άλλη πλευρά, η κατάσταση ανάπτυξης και η πυκνότητα του αγγειακού ενδοθηλίου στις περιοχές όγκου μπορεί επίσης να επηρεάσει το φαινόμενο EPR [40].

5.1.2. Ενεργή Στόχευση

Προκειμένου να ενισχυθεί περαιτέρω η πρόσληψη του συστήματος παροχής νανο-φαρμάκου από κύτταρα όγκου, η επιφάνεια των νανοσωματιδίων μπορεί να τροποποιηθεί με ενεργά στοχευμένους συνδέτες, έτσι ώστε να μπορούν να εισέλθουν στα κύτταρα μέσω ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από υποδοχέα, αναγνωρίζοντας ειδικούς υποδοχείς στο επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων [41]. Σε σύγκριση με την παθητική στόχευση, τα νανοσωματίδια ενεργού στόχευσης έχουν ισχυρότερη ειδικότητα και μπορούν να αυξήσουν σημαντικά την ενδοκυτταρική συγκέντρωση φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα [42].

5.1.3. Σύστημα παροχής νανο-φαρμάκων με μικροπεριβάλλον όγκου

Σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς, οι ιστοί όγκου και τα κύτταρα παρουσιάζουν μοναδικά χαρακτηριστικά του μικροπεριβάλλοντος, αντανακλώντας κυρίως τις ακόλουθες πτυχές [43]: (1) τιμή pH: το περιβάλλον του όγκου είναι ασθενώς όξινο, pH 6,5–7.0. Τα εγκλείσματα καρκινικών κυττάρων ή τα λυσοσώματα έχουν χαμηλότερο pH 4.0–6.0 [44]; (2) τα καρκινικά κύτταρα παρουσιάζουν ένα αναγωγικό περιβάλλον στο οποίο η συγκέντρωση της γλουταθειόνης μπορεί να φτάσει τα 1-10 mM, που είναι 100-1000 φορές από αυτή του περιβάλλοντος αίματος [45]. (3) τα μιτοχόνδρια των καρκινικών κυττάρων παρουσιάζουν ένα οξειδωτικό περιβάλλον, στο οποίο η συγκέντρωση των ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) μπορεί να φτάσει σε επίπεδα mM [46]. Σύστημα χορήγησης νανοφαρμάκων με απόκριση στο pH: η αλλαγή των ιδιοτήτων του σώματος υπό διέγερση του pH κάνει τα νανοσωματίδια να αποπολυμερίζονται για να επιτευχθεί ο σκοπός της στοχευμένης παροχής φαρμάκου σε κύτταρα όγκου [47]. Αναγωγικό σύστημα χορήγησης νανοφαρμάκων: σύμφωνα με τη διαφορά συγκέντρωσης μεταξύ της GSH στα καρκινικά κύτταρα και στους φυσιολογικούς ιστούς, σχεδιάζονται ευαίσθητα στη μείωση υλικά νανοφορέων. Οι δεσμοί δισουλφιδίου ή δισεληνίου που περιέχονται στο υλικό φορέα μπορούν να μειωθούν από την ενδοκυτταρική GSH και να σπάσουν, προκαλώντας έτσι δραστικές αλλαγές στις ιδιότητες του φορέα και απελευθερώνοντας τα ενθυλακωμένα φάρμακα [48].

5.2. Σχεδιασμός νανο-φαρμάκων με βάση την εξάντληση του NADPH κατά τη μείωση του GSSG στη φερρόπτωση

Η φερρόπτωση είναι μια προγραμματισμένη οδός κυτταρικού θανάτου που χαρακτηρίζεται από αλλοιωμένη ομοιόσταση σιδήρου και οξειδοαναγωγής. Η ιδιαιτερότητα της φερρόπτωσης γενικά πιστεύεται ότι είναι η συσσώρευση ROS που βασίζεται στον σίδηρο, με αποτέλεσμα την εμφάνιση υπεροξείδωσης λιπιδίων και κυτταρικού θανάτου [49]. Επιπλέον, η φερρόπτωση δείχνει επίσης την πτώση της ρύθμισης του πυρηνικού ενζύμου GPX4 στο αντιοξειδωτικό σύστημα (σύστημα γλουταθειόνης). Τα υπεροξείδια λιπιδίων θα καθαριστούν από το GPX4. Εάν η δραστηριότητα του GPX4 ανασταλεί, θα παραχθούν περισσότερα υπεροξείδια λιπιδίων με αποτέλεσμα την οξειδωτική ανισορροπία και την εμφάνιση φερρόπτωσης [50]. Επομένως, η αναστολή ή η τροποποίηση της βιοσύνθεσης της GPX4 για τη μείωση της δραστηριότητας της GPX4 είναι δύο τυπικές προσεγγίσεις για την επαγωγή φερρόπτωσης. Το GSSG μειώνεται σε GSH με GSH-R και καταναλώνει NADPH. Το NADPH είναι ένας απαραίτητος ενδοκυτταρικός αναγωγικός παράγοντας για την αποβολή των λιπιδικών υδροϋπεροξειδίων και όταν αυτές οι διεργασίες επηρεάζονται, πυροδοτείται η φερρόπτωση [51]. Επιπλέον, ένας άλλος μηχανισμός φερρόπτωσης είναι το αραχιδονικό οξύ/αδρενικό οξύ (AA/AdA), στο οποίο η συσσώρευση PE-AA-OOH είναι ένας άλλος εμφανής δείκτης φερρόπτωσης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η συσσώρευση του PE-AA-OOH στα κύτταρα εξαρτάται από τη δραστηριότητα του GPX4 και το PE-AA-OOH μπορεί να οξειδωθεί σε PE-AA-OH παρουσία GPX4 [52-54]. Ως εκ τούτου, η εξάντληση του NADPH, η υπερβολική ανεπάρκεια PE-AA-OOH και η GPX4 προτείνονται γενικά ως τα κύρια χαρακτηριστικά της επαγόμενης φερρόπτωσης [55-57], όπως φαίνεται στο Σχήμα 3Β.

Εικόνα 3. Παθογένεση της GSH που εμπλέκεται σε: (Α) τον μηχανισμό της οδού της πολυόλης [21]. (Β) ο μηχανισμός της φερρόπτωσης [58].

Οι Wang et al. [58] σχεδίασε τον συνδέτη αζοβενζολίου με πολυπεπτίδιο συζευγμένο με νιτροϊμιδαζόλη (DHM@RSL3), το οποίο διασπάστηκε σε αναερόβιο περιβάλλον. Τα νανομικκύλια DHM@RSL3 εισήλθαν στα κύτταρα και διασπάστηκαν για να απελευθερώσουν το RSL3, ένα είδος αναστολέα GPX4. Εν τω μεταξύ, το αζωβενζόλιο καταστρέφει το NADPH, ένα βασικό συνένζυμο στη σύνθεση της GSH και της Trx(SH)2, με αποτέλεσμα τη μείωση των περιεχομένων σε GSH και Trx(SH)2 και διττή πρόκληση φερρόπτωσης για την προώθηση της απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων. Οι Zhao et al. [59] παρασκεύασε έναν επαγωγέα φθορισμού FL σιδήρου RSL3, ο οποίος ενθυλακώθηκε σε μικκύλια για να στοχεύσει το GPX4. Βρήκαν ότι σε ανθεκτικά στα φάρμακα μοντέλα κυττάρων ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος ωοθηκών, τα μικκύλια RSL3 βρέθηκαν να είναι 30 φορές τοξικά από τα ενεργοποιήσιμα μικκύλια ελέγχου. Αυτό οφείλεται κυρίως σε μείωση της GSH, η οποία ενισχύει την ικανότητα του RSL3 να προκαλεί φερρόπτωση.

5.3. Σχεδιασμός νανο-φαρμάκων με βάση την αναγωγική ικανότητα GSH σε μικροπεριβάλλον όγκου

5.3.1. Theory of Redox-Sensitive in Nano-Drug Delivery System

Η GSH θεωρείται το κύριο ρυθμιστικό οξειδοαναγωγικό διάλυμα μερκαπτάνης-δισουλφιδίου ως αναγωγικός παράγοντας στα κύτταρα [60,61]. Η συγκέντρωση της GSH στο αίμα είναι μόνο 0,1 τοις εκατό έως 1 τοις εκατό αυτής στα κύτταρα [62], επομένως το αίμα είναι συνήθως το περιβάλλον στο οποίο μεσολαβούν λιγότερο η GSH αντιδράσεις οξειδοαναγωγής. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα χαρακτηρίζονται ως μη φυσιολογικός μεταβολισμός του όγκου και αυξημένο επίπεδο GSH όταν παράγεται οξειδωτικό στρες και η συγκέντρωση της κυτταροπλασματικής GSH στα καρκινικά κύτταρα (2–20 mmol·L-1) είναι 1000 φορές υψηλότερη από αυτή στα φυσιολογικά κύτταρα, με αποτέλεσμα παρουσιάζοντας ισχυρό αναγωγικό περιβάλλον [63,64]. Αυτή η ακραία διαφορά στη συγκέντρωση κάνει την GSH να είναι οξειδοαναγωγικό έναυσμα στο σύστημα χορήγησης φαρμάκων. Ως εκ τούτου, έχει προκύψει ένα ευαίσθητο στην οξειδοαναγωγή στοχευμένο σύστημα χορήγησης νανο-φαρμάκων, του οποίου το κύριο χαρακτηριστικό σχεδιασμού είναι η εισαγωγή αποκρινόμενων χημικών δεσμών στη ραχοκοκαλιά του φορέα, στην πλευρική αλυσίδα ή στον παράγοντα σταυροδεσμών. Επιπλέον, αυτοί οι χημικοί δεσμοί είναι σχετικά σταθεροί στο φυσιολογικό περιβάλλον του ανθρώπινου σώματος, συμπεριλαμβανομένου του αίματος και των ιστών, αλλά είναι εύκολο να υποστούν αντιδράσεις οξειδοαναγωγής με υψηλές συγκεντρώσεις GSH, οδηγώντας στη διάσπαση των χημικών δεσμών για την απελευθέρωση φαρμάκων και στην επίτευξη ακριβούς χορήγησης των φαρμάκων σε κύτταρα όγκου [65,66].

5.3.2. Χημικοί δεσμοί που αντιδρούν με GSH

Οι ευαίσθητοι στην οξειδοαναγωγή χημικοί δεσμοί παίζουν κρίσιμο ρόλο στο ευαίσθητο στην οξειδοαναγωγή σύστημα στοχευμένης χορήγησης νανοφαρμάκων, το οποίο ισοδυναμεί με το διακόπτη του συστήματος χορήγησης και επηρεάζει άμεσα την απελευθέρωση του φαρμάκου. Υπάρχουν ορισμένοι κοινοί ευαίσθητοι στην οξειδοαναγωγή χημικοί δεσμοί, όπως ο δεσμός δισουλφιδίου (-SS-), ο μονοθειοαιθερικός δεσμός (-S-), ο συζευγμένος δεσμός του -Pt-O-, ο συζευγμένος δεσμός με δισελενίδιο (-Se-Se-) , ο συζευγμένος δεσμός -Se-N-, δεσμός μονοσεληνίου (-Se-). Μεταξύ αυτών, ο δισουλφιδικός δεσμός έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την ανάπτυξη ενός συστήματος χορήγησης φαρμάκων που ανταποκρίνεται στη μείωση για τη θεραπεία του καρκίνου. Τα είδη και τα χαρακτηριστικά των κοινών χημικών δεσμών ευαίσθητων στην οξειδοαναγωγή φαίνονται στον Πίνακα 1.

5.3.3. Σχεδιασμός νανο-φαρμάκου βασισμένος σε διαφορετικούς χημικούς δεσμούς Νανο-φάρμακο με SS

Ο δισουλφιδικός δεσμός (SS) είναι ένας από τους πιο συνηθισμένους δεσμούς ευαισθησίας μείωσης της GSH και η κύρια μέθοδος εισαγωγής -SS- είναι ο σχεδιασμός προφαρμάκων με δεσμούς ευαίσθητους στην οξειδοαναγωγή. Shao et al. [67] συνδύασε επιτυχώς καμπτοθεκίνη και χλωραμβουκίλη με δισουλφιδικούς δεσμούς για να σχεδιάσει ένα νέο συζευγμένο με φάρμακο προφάρμακο. Κάτω από υψηλές συγκεντρώσεις GSH στα καρκινικά κύτταρα, οι δισουλφιδικοί δεσμοί καταστρέφονται και απελευθερώνουν αποτελεσματικά αυτά τα δύο αντικαρκινικά φάρμακα. Σε σύγκριση με ένα μόνο αντικαρκινικό φάρμακο, δύο αντικαρκινικά φάρμακα μπορούν όχι μόνο να σκοτώσουν αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα, αλλά και να μειώσουν σημαντικά τις ανεπιθύμητες παρενέργειες στα φυσιολογικά κύτταρα (Εικόνα 4Α). Οι Khorsand et al. [68] σχεδίασε τα αποικοδομήσιμα μικκύλια που ανταποκρίνονται στη θειόλη που αποτελούνται από ένα κρεμαστό μπλοκ μεθακρυλικού πολυμερούς με επισήμανση δισουλφιδίου (PHMssEt) και ένα μπλοκ υδρόφιλου πολυ (αιθυλενοξειδίου) (PEO). Ο δισουλφιδικός δεσμός στο PEO-b-PHMssEt διασπάται υπό τη δράση της GSH, οδηγώντας στην αστάθεια των αυτοσυναρμολογούμενων μικκυλίων. Αυτή η αστάθεια των μικκυλίων που προκαλείται από GSH άλλαξε την κατανομή του μεγέθους τους και σχημάτισε μεγάλα συσσωματώματα, ενισχύοντας έτσι την απελευθέρωση ενθυλακωμένων αντικαρκινικών φαρμάκων και παρέχοντας πολυλειτουργικές εφαρμογές χορήγησης φαρμάκων (Εικόνα 4Β). Sun et al. [69] παρασκεύασε νανοσωματίδια PTX-SS CIT με υψηλότερη ευαισθησία διπλής οξειδοαναγωγής, ταχύτερη απελευθέρωση φαρμάκου ειδικού για όγκους και ισχυρότερη αντικαρκινική δραστηριότητα (Εικόνα 4Γ). Οι Luo et al. [70] σχεδίασε τα νέα προϊόντα σύζευξης που ανταποκρίνονται στην οξειδοαναγωγή γεφυρώνοντας PTX και OA με δισουλφιδικό δεσμό (PTX-SS-OA). Τα νανοσωματίδια PTX SS-OA εμφάνισαν διακριτή υπεροχή τόσο έναντι της ταξόλης όσο και της PTX-OA και ο όγκος εξαφανίστηκε σχεδόν εντελώς στα ποντίκια μετά τη θεραπεία με νανοσωματίδια (Εικόνα 4D). Επιπλέον, υπάρχουν πολλά σχέδια νανο-φαρμάκων για αντικαρκινική θεραπεία που βασίζονται σε δισουλφιδικούς δεσμούς [71,72], τα οποία παρέχουν μια πολλά υποσχόμενη προοπτική για το σχεδιασμό του συστήματος χορήγησης νανο-φαρμάκων.

Εικόνα 4. Σχηματικός σχεδιασμός διαφορετικών αντικαρκινικών φαρμάκων που ανταποκρίνονται στην GSH με δισουλφιδικό δεσμό. (Α) Καμπτοθεκίνη και χλωραμβουκίλη συζευγμένες με υπερμοριακά αντικαρκινικά φάρμακα με δισουλφιδικό δεσμό (SS). Τα νανοσωματίδια διασπώνται σε CPT με GSH [67]. (Β) αποικοδομήσιμα μικκύλια PEO-b PHMssEt που αποκρίνονται σε GSH. Διάσπαση PEO-b-PHMssEt σε PEO-b-PHMSH με GSH [68]. (Γ) τα γεφυρωμένα με δισουλφιδικό δεσμό προφάρμακα PTX-SS-CIT διάσπαση σε διαφορετικές ενώσεις με GSH [60]. (Δ) συζεύγματα που αποκρίνονται σε οξειδοαναγωγή γεφυρώνοντας ΡΤΧ και ΟΑ με δισουλφιδικό δεσμό (PTX-SS-OA). Διάσπαση PTX-SS-OA σε PTX με GSH [70].''

Ζήτα περισσότερα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: συν 86 15292862950