Μονοκλωνικά αντισώματα ως νευρολογικές θεραπείες Μέρος 2

4.2. Έμμεσες ή Ανοσομεσολαβούμενες Δράσεις

Οι διατηρημένες διαφορές στις σταθερές περιοχές (Fc) των αντισωμάτων IgG τα διακρίνουν σε τέσσερις υποκατηγορίες: IgG1, IgG2, IgG3 και IgG4 [158,159].

Οι συντηρητικές διαφορές αναφέρονται σε διαφορές στην ατομική απόδοση στη μνήμη, τη σκέψη, το συναίσθημα κ.λπ. Αυτή η διαφορά μπορεί να σχετίζεται με διάφορους παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, η κουλτούρα και το μορφωτικό υπόβαθρο. Μεταξύ αυτών, οι συντηρητικές διαφορές είναι ιδιαίτερα σημαντικές στη μνήμη.

Η σχέση μεταξύ συντηρητικών διαφορών και μνήμης έχει αμοιβαία επιρροή. Τα άτομα με έντονο συντηρητισμό γενικά δίνουν μεγαλύτερη προσοχή στην ιστορία, τις παραδόσεις, τους κανόνες κ.λπ., κάτι που μπορεί να τους βοηθήσει να θυμούνται καλύτερα επειδή η μνήμη απαιτεί προσοχή στις λεπτομέρειες και το πλαίσιο. Ταυτόχρονα, ο συντηρητισμός σχετίζεται επίσης με τη διατήρηση των συνηθειών και τη σταθεροποίηση των συναισθημάτων, κάτι που επίσης βοηθά στη βελτίωση της μνήμης.

Από την άλλη πλευρά, ο συντηρητισμός δεν οδηγεί απαραίτητα σε εξαιρετική απόδοση μνήμης. Μερικοί πολύ ανοιχτοί άνθρωποι είναι γρήγοροι και περίεργοι και μπορούν να κατανοήσουν και να θυμηθούν πληροφορίες πιο βαθιά μέσω διαφοροποιημένης σκέψης και ανάλυσης πολλαπλών γωνιών. Είναι πιο πρόθυμοι να προσπαθήσουν και να αποτύχουν και να αποδεχτούν τις προκλήσεις. Αυτό το «ανοιχτό» μπορεί να φέρει περισσότερες ευκαιρίες μάθησης και εμπειρία μνήμης, ενισχύοντας έτσι την ικανότητα μνήμης.

Γενικά, ανεξάρτητα από τη δύναμη του συντηρητισμού, είναι σημαντικό να αναπτύξει κανείς τα δυνατά του σημεία και να αξιοποιήσει πλήρως τα πλεονεκτήματά του για να βελτιώσει τη μνήμη. Στην καθημερινή ζωή, μπορείτε να διεγείρετε τον εγκέφαλο και να ενισχύσετε τη μνήμη και την ικανότητα μάθησης με διάφορους τρόπους, όπως το να διαβάζετε πολύ, να ακούτε μουσική και να μαθαίνετε νέες δεξιότητες. Ταυτόχρονα, η διατήρηση μιας αισιόδοξης στάσης είναι επίσης βασικός παράγοντας για τη βελτίωση της μνήμης, επειδή τα συναισθήματα συνδέονται στενά με τη μνήμη. Μόνο με το να είμαστε πάντα αισιόδοξοι μπορούμε να επιτύχουμε καλύτερες επιδόσεις σε όλους τους τομείς. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του το νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Know για να αυξήσετε την ισχύ της μνήμης

Αυτές οι περιοχές Fc εμπλέκονται στη σύνδεση με τους υποδοχείς Fe (FcyR), το συστατικό του παράγοντα συμπληρώματος 1g (C1q) και τον υποδοχέα νεογνών (FcRn), και ως αποτέλεσμα, καθορίζουν την ικανότητα διαφορετικών υποκατηγοριών IgG να μεσολαβούν σε λειτουργίες τελεστών όπως η φαγοκυττάρωση, Η εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταροτοξικότητα, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος και ο προσδιορισμός του χρόνου ημιζωής και της ικανότητάς τους για διαπλακουντιακή μεταφορά και μεταφορά μέσω των επιφανειών του βλεννογόνου [159] Τα περισσότερα μη συζευγμένα αντισώματα φέρουν ανθρώπινη IgG1 Fc, έναν ισότυπο που ενεργοποιεί αποτελεσματικά το ανοσοποιητικό σύστημα με αξιοποίηση διαφορετικών ανοσοκυττάρων και μορίων για τη θανάτωση των κυττάρων-στόχων.

Έτσι, τα mAbs IgGl μπορούν να ενεργοποιήσουν κύτταρα φυσικού φονέα (NK) μέσω του CD16A, να επάγουν κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από το αντίσωμα (ADCC), να δεσμεύονται σε μακροφάγους CD16A, CD32A και CD64 για να προάγουν την εξαρτώμενη από αντισώματα φαγοκυττάρωση (ADPh) και να ενεργοποιούν το συμπλήρωμα που οδηγεί σε συμπλήρωμα εξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα (CDC) [158]. Πιο συγκεκριμένα, για να ενεργοποιηθεί το ADCC, η περιοχή δέσμευσης Fc ενός αντισώματος συνδέεται με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο που εκφράζεται στην επιφάνεια του κυττάρου στόχου αα.

Το αντίσωμα είναι στη συνέχεια σε θέση να στρατολογήσει κύτταρα ΝΚ για να λύσει το κύτταρο στόχο [150]. Το CDC ενεργοποιείται όταν ο παράγοντας συμπληρώματος C1 δεσμεύει ένα σύμπλεγμα αντισώματος-αντιγόνου IgG1 ή IgG3, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του καταρράκτη του συμπληρώματος που καταλήγει στο σχηματισμό του συμπλέγματος επίθεσης μεμβράνης C5b-9 που σχηματίζει έναν πόρο νερού στον στόχο κύτταρο που οδηγεί στη λύση του [160].

Τα περισσότερα από τα mAb που διατίθενται στην αγορά όπως το alemtuzumab και το rituximab ανήκουν στην υποκατηγορία IgG1 και φαίνεται ότι προκαλούν ADCC και CDC [73,161]. Ο ανοσο-μεσολαβούμενος τρόπος δράσης των mAbs παρουσιάζεται σχηματικά στο Σχήμα 2.

Από την άλλη πλευρά, οι υποκατηγορίες IgG2 και IgG4 παρουσιάζουν χαμηλότερη συγγένεια με τον υποδοχέα Fc και συνήθως προτιμώνται για τον αποκλεισμό της λειτουργίας του αντιγόνου. Πιο συγκεκριμένα, η υποκατηγορία IgG2 επιλέγεται συνήθως για να εξουδετερώνει διαλυτά αντιγόνα χωρίς να προκαλεί μηχανισμούς τελεστών ξενιστή όπως στην περίπτωση του erenumab και του fremanezumab [154,155].

Ομοίως, το IgG4 όπως το natalizumaband galcanezumab αντιπροσωπεύει μια σημαντική υποκατηγορία mAbs που επιλέγεται συνήθως όταν η στρατολόγηση των μηχανισμών τελεστών ξενιστή δεν είναι επιθυμητή [55,155,159,162].

Εικόνα 2. Μηχανισμοί δράσης μονοκλωνικών αντισωμάτων. Τα MAb μπορεί να δρουν μέσω άμεσου (a,b) ή έμμεσων μηχανισμών (c).

Οι άμεσοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν: (α) αποκλεισμό των αλληλεπιδράσεων συνδέτη-υποδοχέα μέσω δέσμευσης σε (i) διαλυτό συνδετήρα ή υποδοχέα ή (ii) σε δεσμευμένο σε κύτταρο συνδετήρα ή υποδοχέα που οδηγεί σε αναστολή γεγονότων σηματοδότησης κατάντη, (β) αγωνιστικότητα μέσω δέσμευσης σε υποδοχέα μιμούμενο τον φυσικό του συνδέτη που οδηγεί στην ενεργοποίηση των μονοπατιών σηματοδότησης.

Οι έμμεσοι μηχανισμοί διαμεσολαβούνται από το ανοσοποιητικό καθώς περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση ορισμένων τύπων ανοσοκυττάρων και μορίων για τη θανάτωση των κυττάρων-στόχων (c).

Τα περισσότερα mAbs φέρουν μια ανθρώπινη IgG1 Fc περιοχή που μπορεί να ενεργοποιήσει κύτταρα τελεστές, όπως κύτταρα φυσικού φονέα (NK) για να επάγουν εξαρτώμενη από αντισώματα ανοσοκυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC) ή φαγοκυττάρωση εξαρτώμενη από αντίσωμα (ADPH) που προκαλεί μακροφάγους, μέσω της αλληλεπίδρασης με τους Υποδοχείς FC. Επιπλέον, η περιοχή Fc των mAbs μπορεί να ενεργοποιήσει το συμπλήρωμα που οδηγεί σε εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα (CDC).

4.3. Συζευγμένα mAbs

Τα συζευγμένα mAbs συνδυάζονται με ένα φάρμακο ή μια ραδιενεργή ουσία. Αυτά τα mAbs χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στην ογκολογία για τη χορήγηση αυτών των ουσιών απευθείας στα καρκινικά κύτταρα [163].

Είναι ειδικά σχεδιασμένα για να προκαλούν είτε αποκλεισμό στον πολλαπλασιασμό είτε άμεσο κυτταρικό θάνατο (συνήθως απόπτωση) και μπορούν να προσφέρουν υψηλότερες συγκεντρώσεις κυτταροτοξικών παραγόντων απευθείας στα κύτταρα-στόχους χωρίς να επηρεάζουν τα φυσιολογικά κύτταρα, μειώνοντας έτσι την πιθανότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων [158].

Το Ibritumomab tiuxetan είναι ένα παράδειγμα ραδιοσημασμένου mAb έναντι του CD20, (μια πρωτεΐνη της επιφάνειας των Β κυττάρων), το οποίο είναι συζευγμένο με ραδιενεργό ύττριο-90 και χρησιμοποιείται σε ραδιοανοσοθεραπεία και Ado-trastuzumab emtansine (ονομάζεται επίσης TDM-1), είναι ένα αντίσωμα που στοχεύει την πρωτεΐνη HER2 συζευγμένη με ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο που ονομάζεται DM1 [164,165].

Αν και τα συζευγμένα mAbs δεν έχουν ούτε κλινική ούτε πειραματική εφαρμογή στη νευρολογία, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον για την καταστροφή στόχων ή τη διακίνηση φαρμάκων σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους.

4.4. Διειδικά Μονοκλωνικά Αντισώματα

Τα διειδικά mAb είναι ειδικά σχεδιασμένα για να αναγνωρίζουν και να δεσμεύονται σε δύο επίτοπους ταυτόχρονα. Η μοναδική τους δομή προσδίδει απεριόριστες δυνατότητες για νέες λειτουργίες.

Ο συνδυασμός των δύο διακριτών θέσεων δέσμευσης σε ένα μόνο μόριο αποδίδει μια συνάρτηση ένωσης που είναι περιορισμένη τόσο στον χώρο όσο και στον χρόνο, η οποία δεν μπορεί να επιτευχθεί με τη χορήγηση ενός μείγματος δύο ξεχωριστών mAbs με την ίδια ειδικότητα.

Τα διειδικά Abs μπορούν να κατευθύνουν τα κύτταρα-τελεστές στα κύτταρα-στόχους, να προάγουν την εσωτερίκευση των υποδοχέων, να παραδίδουν συνδέτες σε συγκεκριμένους κυτταρικούς πληθυσμούς, να αποκλείουν ταυτόχρονα δύο μονοπάτια ή να προάγουν τη μετακίνηση μεταξύ των βιολογικών φραγμών [166]. Το τελευταίο σχετίζεται ιδιαίτερα με τη νευρολογία όπου ο φραγμός αίματος (BBB) ​​αποτελεί εμπόδιο στην πρόσβαση των mAbs στο ΚΝΣ. Μια ειδικότητα ενός bispecificAbs μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μεταφορά του μέσω του BBB (π.χ. σύνδεση με τον υποδοχέα τρανσφερρίνης) και η δεύτερη ειδικότητα μπορεί να συνδεθεί με πρωτεϊνικούς στόχους για να μπλοκάρει ή να προωθήσει μια διαδικασία ή να καταστρέψει τα κύτταρα όγκου του εγκεφάλου [167].

Αυτή τη στιγμή κυκλοφορούν στην αγορά δύο διπλά ειδικοί κοιλιακοί και πολλά άλλα βρίσκονται υπό ανάπτυξη. Παράδειγμα Asan, το blinatumomab, το οποίο ενδείκνυται για την αρνητική υποτροπή ή την ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία της Φιλαδέλφειας, συνδέεται ταυτόχρονα με την πρωτεΐνη CD3 των Τ κυττάρων και την πρωτεΐνη CD19 των νεοπλασματικών Β κυττάρων-στόχων.

Με τη δέσμευση και στις δύο πρωτεΐνες, φέρνει τα Τ-ενεργά κύτταρα κοντά στα νεοπλασματικά κύτταρα-στόχους προάγοντας τη λύση τους που προκαλείται από το ανοσοποιητικό [168]. Το Emicizumab είναι ένα άλλο διειδικό Ab εγκεκριμένο στην ΕΕ και στις ΗΠΑ για την αιμορροφιλία Α καθώς συνδέεται ταυτόχρονα με τους παράγοντες πήξης IXa και X [169].

Πολλοί άλλοι διειδικοί Abs βρίσκονται σε κλινική ανάπτυξη για διάφορες χρήσεις [168]. Τα Nobispecific Abs χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στη νευρολογική θεραπευτική. Ωστόσο, τα προκλινικά στοιχεία υπόσχονται τη χρήση τους στη νευρολογία στο μέλλον.

Η παράδοση του κατασκευάσματος ενός διειδικού Ab με μια περιοχή δέσμευσης LDLR του apoB για τη διευκόλυνση της μεταφοράς του μέσω του BBB και την προώθηση της δραστηριότητας άλφα-εκκριτάσης έναντι της δραστηριότητας βήτα-εκκριτάσης, ευνοώντας έτσι τη νευροπροστατευτική διάσπαση της ΑΡΡ από την άλφα-εκκριτάση χρησιμοποιώντας έναν αδενοϊικό φορέα έχει δείξει ευεργετικά αποτελέσματα σε μοντέλο ποντικιού του AD [170].

Επιπλέον, η ταυτόχρονη στόχευση του αγγειογόνου παράγοντα αγγειοποιητίνη-2 (Ang-2) και της πρωτεΐνης μετατόπισης (TSPO), που υπερεκφράζονται σε γλοιοβλαστώματα που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab, με διειδικούς αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με Ab inbevacizumab είχε ως αποτέλεσμα παρατεταμένη επιβίωση [171].

Επιπλέον, ένα άλλο διειδικό Ab που στοχεύει Ang-2 και αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) βρέθηκε επίσης να παρατείνει την επιβίωση σε ένα μοντέλο ποντικού με ξενομοσχεύματα γλοιοβλαστώματος, υποδηλώνοντας ότι τα διειδικά Abs που στοχεύουν κατάλληλους επίτοπους μπορεί να είναι ευεργετικά στη νευροογκολογία [172].

5. Δόσεις, Οδοί Χορήγησης και Φαρμακοκινητική

Όσον αφορά τη δοσολογία, ορισμένα mAbs χορηγούνται σε σταθερή δόση, ενώ άλλα χορηγούνται ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς. Τα MAbs απαιτούν παρεντερική χορήγηση για επαρκή βιοδιαθεσιμότητα.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα mAbs χορηγούνται είτε ενδοφλέβια (π.χ. natalizumab) είτε υποδορίως (π.χ. eremumab). Μερικά μπορούν να χορηγηθούν με οποιαδήποτε οδό (π.χ. rituximab), ενώ έχει επίσης αναφερθεί ενδομυϊκή χορήγηση (π.χ. palivizumab).

Η ενδοφλέβια χορήγηση επιλέγεται για μεγαλύτερη και ταχύτερη βιοδιαθεσιμότητα και χαμηλότερο κίνδυνο ανοσογονικότητας, ενώ η υποδόρια χρήση επιλέγεται για την αποφυγή της ενδοφλέβιας πρόσβασης και τη διευκόλυνση της αυτοχορήγησης [147,173].

Τα υποδορίως χορηγούμενα αντισώματα προσλαμβάνονται από τα λεμφικά και η συγκέντρωσή τους στο πλάσμα αυξάνεται αργά για αρκετές ημέρες. Τα κυκλοφορούντα mAbs εγκαταλείπουν τα αγγεία με βαθμίδες υδροστατικής και οσμωτικής πίεσης. Η συγγένειά τους με τον επίτοπο της ειδικότητάς τους καθορίζει τη διατήρησή τους στους ιστούς στόχους [173]. Οι χρόνοι ημιζωής των mAbs ποικίλλουν από ώρες έως αρκετές εβδομάδες [174].

Ο χρόνος ημιζωής του MAb προσδιορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη δέσμευση του σταθερού θραύσματος (Fc) ανθρωποποιημένων και ανθρώπινων Abs της κατηγορίας ανοσοσφαιρίνης G (IgG) στον νεογνικό υποδοχέα FcRn, που εκφράζεται σε πολλούς τύπους κυττάρων ενηλίκων [147].

Πιο συγκεκριμένα, τα αντισώματα IgG πιστεύεται ότι προσλαμβάνονται από τα καταβολικά κύτταρα με ενδοκυττάρωση υγρής φάσης. Παρόλο που, υπό ουδέτερο pH, ο FcRn έχει χαμηλή συγγένεια για το IgG, το περιεχόμενο του ενδοσώματος στη συνέχεια οξινίζεται, αυξάνοντας έτσι τη συγγένεια του FcRn για το IgG. Το σύμπλεγμα FcRn-IgG στη συνέχεια μεταφέρεται εκ νέου στην κυτταρική επιφάνεια όπου το IgG απελευθερώνεται υπό ουδέτερο pH [175].

Πρωτεΐνες και αντισώματα στο ενδοσώμα που δεν είναι συνδεδεμένα με τον FcRn υφίστανται πρωτεόλυση. Πρόκειται για μια οδό διάσωσης που ανακυκλώνει και προστατεύει τα IgG από την αποικοδόμηση, αυξάνοντας έτσι τον χρόνο ημιζωής τους χωρίς να επηρεάζεται η λειτουργία τους.

Ο χρόνος ημιζωής των IgG1, IgG2 και IgG4 κυμαίνεται από 18 έως 21 ημέρες, ενώ ο χρόνος ημιζωής άλλων πρωτεϊνών με συγκρίσιμο μοριακό βάρος είναι σημαντικά μικρότερος. Ο χρόνος ημιζωής των IgG3 mAbs, τα οποία έχουν χαμηλότερη συγγένεια Το FcRn είναι περίπου 7 ημέρες.

Τα Mab που έχουν έλλειψη Fc έχουν συνήθως ακόμη μικρότερο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα (π.χ. 1,25 ± 0.63 ώρες για το blinatumomab in vivo), καθώς δεν έχουν προστασία από την αποικοδόμηση από τον νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn) και σε ορισμένα Οι περιπτώσεις έχουν επίσης χαμηλότερο μοριακό βάρος από το IgG, αυξάνοντας περαιτέρω την αποβολή μέσω των νεφρών [147,174].

Είναι κατανοητό ότι η εσωτερίκευση του mAb και η ρυθμιζόμενη από το FcRn απελευθέρωση μπορεί να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα ενός mAb εάν η δόση χορήγησης δεν διασφαλίζει ότι το ελεύθερο κυκλοφορούν κλάσμα του επαρκεί για να ασκήσει δράση. Αντίστοιχα, ο αποκλεισμός του FcRn αξιοποιείται θεραπευτικά για τη μείωση της δράσης των παθογόνων αυτοαντισωμάτων (βλ. rozanolixizumab, nipocalimab, batoclimab, andefgartigimod στην Ενότητα 6.5).

Μια μέθοδος για την αύξηση του χρόνου ημιζωής του mAb είναι η ομοιοπολική σύνδεση της αλυσίδας πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG) στο μόριο mAb (πεγκυλίωση) όπως στην περίπτωση του certolizumab pegol που χρησιμοποιείται για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τη νόσο του Crohn [176].

Η διάρκεια της βιολογικής δραστηριότητας μπορεί να διαφέρει ουσιαστικά από τον χρόνο ημιζωής τους, επειδή ο πρώτος καθορίζεται κυρίως από τη διάρκεια των βιολογικών επιδράσεων (π.χ., ο χρόνος που απαιτείται για την ανάκτηση ενός εξαντλημένου κυτταρικού πληθυσμού).

Συνεπώς, η συχνότητα της χορήγησης εξαρτάται από το mAb, τις επιμέρους ιδιότητές του και τη θεραπευτική στρατηγική. Γενικά, τα mAb χορηγούνται σε σταθερά διαστήματα, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις η συχνότητα δοσολογίας μπορεί να καθοριστεί από τη διάρκεια του αποτελέσματος όπως στην περίπτωση των Β κυττάρων εξάντληση με θεραπεία με ριτουξιμάμπη στη σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) και στις διαταραχές του οπτικού φάσματος νευρομυελίτιδας (NMOSD), όπου ο πληθυσμός CD{0}} του περιφερικού αίματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατος δείκτης του επαναπληθυσμού των Β κυττάρων [177].

Ένα αξιοσημείωτο μειονέκτημα της χρήσης mAbs για νευρολογικές παθήσεις είναι η χαμηλή προσβασιμότητά τους στο διαμέρισμα του ΚΝΣ. Η κανονική αναλογία συγκέντρωσης IgG εγκεφάλου προς αίμα των IV-infusedmAbs είναι περίπου 0,1%.

Η διέλευση μέσω του BBB θα μπορούσε να διευκολυνθεί με τη χρήση διειδικών Abs όπου η μία ειδικότητα αναγνωρίζει έναν υποδοχέα στο BBB, ο οποίος προάγει την διακυττάρωση και η άλλη ειδικότητα αναγνωρίζει έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο όπως A,tau ή στόχους ειδικούς για όγκους (Εικόνα 3). .

Οι καλύτερα μελετημένοι υποδοχείς για τη στόχευση του εγκεφαλικού ιστού και την προώθηση της διέλευσης μέσω του BBB είναι ο υποδοχέας ινσουλίνης (InsR), η πρωτεΐνη τύπου 1 που σχετίζεται με την LDL (LRP1) και ο υποδοχέας τρανσφερίνης (TfR) [178,179].

Η χρήση διειδικής λειτουργίας σαΐτας Abswith BBB έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την αναλογία συγκέντρωσης IgG εγκεφάλου προς αίμα των mAbs που έχουν εγχυθεί με IV σε 2-3% [180]. Άλλες μέθοδοι για τη βελτίωση της παροχής mAb στο διαμέρισμα του ΚΝΣ διερευνώνται επίσης [181].

Είναι ενδιαφέρον ότι μια πρόσφατη διπλή-τυφλή δοκιμή διερεύνησε τα αποτελέσματα της ενδορραχιαίας και ενδοφλέβιας χορήγησης rituximab έναντι εικονικού φαρμάκου σε αρκετούς βιοδείκτες εξάντλησης των Β κυττάρων, φλεγμονής και νευροεκφυλισμού σε προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας (δοκιμή RIVITALISE, NCT01212094).

Η δοκιμή διακόπηκε νωρίς επειδή κατά την ενδιάμεση ανάλυση, τα Β κύτταρα του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) είχαν εξαντληθεί μόνο μερικώς και παροδικά και τα επίπεδα της ελαφριάς αλυσίδας των νευροϊνωμάτων που χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτης αξονικής βλάβης παρέμειναν αμετάβλητα.

Η μελέτη εντόπισε τα χαμηλά επίπεδα του λυτικού συμπληρώματος του ΕΝΥ και την έλλειψη κυτταροτοξικών CD56dim NK κυττάρων ως βασικούς παράγοντες που συμβάλλουν στη μειωμένη αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας χορήγησης rituximab [74].

6. Ενδείξεις στη Νευρολογία

6.1. Σκλήρυνση κατά πλάκας

Τα MAbs έχουν φέρει επανάσταση στη θεραπεία τόσο της υποτροπιάζουσας όσο και της προοδευτικής μορφής σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS).

Τα επί του παρόντος εγκεκριμένα mAbs έχουν δείξει την αποτελεσματικότητά τους σε όλες τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) και χρησιμοποιούνται κυρίως στις εξαιρετικά ενεργές μορφές της νόσου, όπου τα οφέλη τους υπερτερούν των σχετικών κινδύνων. Το infliximab, ένα χιμαιρικό IgG1 mAb έναντι του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-a) δοκιμάστηκε σε μια δοκιμή φάσης, αλλά η δοκιμή έπρεπε να τερματιστεί πρόωρα λόγω της αυξημένης δραστηριότητας υποτροπής υπό τη θεραπεία με infliximab 182.

Το πρώτο εγκεκριμένο από τον FDA mAb είναι το natalizumab, ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα που στρέφεται κατά της ιντεγκρίνης x{0}} (CD49d), ενός μορίου που εκφράζεται στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων και των μονοκυττάρων και αλληλεπιδρά με το ενδοθηλιακό VLA του εγκεφάλου-4 προκειμένου να μεσολαβήσει στην είσοδό τους στο το παρέγχυμα του ΚΝΣ.

Η ναταλιζουμάμπη σημείωσε μεγάλη επιτυχία στις μεταφραστικές έρευνες καθώς αποδείχθηκε ότι μειώνει σημαντικά το ποσοστό υποτροπών, την εξέλιξη της αναπηρίας και τα στοιχεία της δραστηριότητας της νόσου στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού [57,178].

Η ναταλιζουμάμπη χρησιμοποιείται επί του παρόντος ως παράγοντας δεύτερης γραμμής στη θεραπεία της εξαιρετικά ενεργού ή ταχέως εξελισσόμενης σοβαρής υποτροπής-διαλείπουσας (RRlS) με εξαιρετική συνολική μακροπρόθεσμη σχέση κινδύνου-οφέλους [58 .

Σχετικά με τους στόχους κυτοκίνης, το canakinumab, ένα ανθρώπινο IgG1 mAb που στοχεύει την Il-12και 23 εξετάστηκε σε μια δοκιμή φάσης II σε RRMS. Αν και το canakinumab μείωσε σημαντικά το ετήσιο ποσοστό υποτροπής και έναν αριθμό βλαβών που ενισχύουν το γαδολίνιο στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, η αποτελεσματικότητά του δεν κρίθηκε ικανοποιητική για περαιτέρω ανάπτυξη, σε σύγκριση με άλλους παράγοντες [183].

Η ουστεκινουμάμπη είναι ένα άλλο ανθρώπινο IgG1 mAb που στοχεύει την Il-12 και την 23 που δοκιμάστηκε σε δοκιμή αφάσης II σε ασθενείς με RR-MS. Οι υποδόριες ενέσεις ουστεκινουμάμπης δεν έδειξαν καμία επίδραση στον αθροιστικό αριθμό βλαβών που ενισχύουν το γαδολίνιο και η δοκιμή τερματίστηκε πρόωρα.

Οι χαμηλές συγκεντρώσεις του ustekinimab που διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και η χορήγησή του σε ένα στάδιο που μπορεί να θεωρηθεί ότι πέρασε από το αποφασιστικό βήμα της κινητοποίησης μιας αυτοάνοσης αντίδρασης Th17 θεωρήθηκαν πιθανές αιτίες της αποτυχίας της [184].

Το alemtuzumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει επιλεκτικά το CD52. Μέσα σε λίγα λεπτά από την έγχυση, εξαντλεί τα Τ και Β κύτταρα μέσω της εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρόλυσης (ADCC) και της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC), η οποία ακολουθείται από αργό επαναπληθυσμό από αιμοποιητικά πρόδρομα κύτταρα για αρκετούς μήνες με ένα διακριτό χρονικό πρότυπο [161].

Το αλεμτουζουμάμπη ήταν το πρώτο μονοκλωνικό αντίσωμα που απέδειξε την αποτελεσματικότητά του έναντι ενός δραστικού παράγοντα σύγκρισης (ιντερφερόνη- 1α) σε μια δοκιμή φάσης ΙΙ [10] και δύο δοκιμές φάσης ΙΙΙ [11,12] σχετικά με κλινικά αποτελέσματα και αποτελέσματα MRI.

Ενδείκνυται για υποτροπιάζουσες μορφές σκλήρυνσης κατά πλάκας σε ασθενείς που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε δύο ή περισσότερες θεραπείες τροποποίησης της νόσου (DMTs) σύμφωνα με τον FDA [13] ή για εξαιρετικά ενεργό υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας παρά τη θεραπεία με τουλάχιστον ένα DMT ή εάν Η νόσος επιδεινώνεται ταχέως (EMA) [185]. Το Rituximab είναι ένα χιμαιρικό αντιγόνο αντιγόνο CD 20 mAb που είχε αρχικά άδεια χρήσης για λεμφώματα μη Hodgkin από Β κύτταρα ανθεκτικά σε άλλα σχήματα χημειοθεραπείας [4].

Το CD20 είναι μια φωσφοπρωτεΐνη 297 που σχετίζεται με τη μεμβράνη που υπάρχει σε όλα τα Β κύτταρα που περιλαμβάνουν προ-Β κύτταρα, ανώριμα Β κύτταρα, ώριμα Β κύτταρα, Β κύτταρα μνήμης και ένα μικρό κλάσμα Τ-λεμφοκυττάρων αλλά όχι βλαστοκυττάρων, προ-Β κύτταρα και πλασματοκύτταρα [4].

Η ριτουξιμάμπη εξαντλεί τα κυκλοφορούντα Β κύτταρα αλλά όχι τα Β κύτταρα στον μυελό των οστών ή στους λεμφαδένες [4], προάγοντας τη λύση των Β κυττάρων μέσω κυτταρικής κυτταροτοξικότητας εξαρτώμενης από αντισώματα (ADCC), κυτταροτοξικότητας εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα (CDD), και φαγοκυττάρωσης από μακροφάγους και ουδετερόφιλα [73].

Μια φάση ΙΙ, διπλά τυφλή, μια δοκιμή που περιελάμβανε 104 ασθενείς με RR-MS που ανατέθηκαν είτε σε rituximab είτε σε εικονικό φάρμακο έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν rituximab είχαν σημαντικά λιγότερη ολική και νέα μαγνητική τομογραφία που ενίσχυε το γαδολίνιο και το ποσοστό των ασθενών σε η ομάδα rituximab που εμφάνισε τουλάχιστον μία υποτροπή μειώθηκε σημαντικά την εβδομάδα 24 (14,5% έναντι 34,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, p=0.02) και την εβδομάδα 48 (20,3% έναντι 40,0%, p {{16 }}.04) [75].

Ωστόσο, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη φάσης III δεν έχει διεξαχθεί με rituximab σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας μέχρι σήμερα. Επιπλέον, η ριτουξιμάμπη ήταν η πρώτη θεραπεία για την εξάντληση του CD20-που εξετάστηκε επίσης σε ασθενείς φάσης ΙΙ/ΙΙΙ τριαλίνης με πρωτοπαθή προϊούσα ΣΚΠ (PPMS) [76].

Το rituximab δεν πληρούσε τα καθορισμένα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, αλλά αυτή η δοκιμή άνοιξε τον δρόμο για την εξερεύνηση του ocrelizumab σε αυτό το στάδιο της νόσου, καθώς έδωσε πολύτιμες ενδείξεις σχετικά με την αποτελεσματικότητά του στην προοδευτική νόσο [186].

Ωστόσο, το rituximab συνταγογραφείται εκτενώς εκτός ετικέτας, ιδίως στη Σουηδία όπου έως και το 53% των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί να είναι υπό rituximab [77]. Το Ocrelizumab είναι ένα εξανθρωπισμένο mAb που εγκρίθηκε από τον FDA το 2017 για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζουσες ή πρωτογενείς προοδευτικές μορφές σκλήρυνση κατά πλάκας.

Στοχεύει το αντιγόνο CD20 στα Β-κύτταρα και είναι το μόνο ενδοφλέβιο αντίσωμα κατά του CD20 που έχει αποδειχθεί ασφαλές και αποτελεσματικό σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δίδυμες δοκιμές φάσης ΙΙΙ στις οποίες συγκρίθηκε με την υποδόρια ιντερφερόνη βήτα-1α σε δόση 44 μg τρεις φορές την εβδομάδα για 96 εβδομάδες.

Μια στατιστικά σημαντική μείωση του ετήσιου ποσοστού υποτροπής κατά 46% στη δοκιμή 1 και 47% στη δοκιμή 2 παρατηρήθηκε στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με οκλελιζουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα βήτα-1ιντερφερόνης.

Το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη αναπηρίας στις 12 και 24 εβδομάδες ήταν σημαντικά χαμηλότερο με το ocrelizumab και ο μέσος αριθμός βλαβών που ενίσχυαν το γαδολίνιο σε σαρώσεις Τ{3}}με σταθμισμένο μαγνητικό συντονισμό ήταν 94% χαμηλότερος με το ocrelizumab στη δοκιμή 1 και 95% χαμηλότερος στη δοκιμή 2, σε σύγκριση με τη θεραπεία με ιντερφερονβήτα-1a [68].

Το Ocrelizumab είναι η πρώτη εγκεκριμένη θεραπεία για την πρωτογενή προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας καθώς έχει δείξει όφελος σε διάφορα μέτρα αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένου ενός σημαντικά χαμηλότερου ποσοστού ασθενών με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας στις 12 και 24 εβδομάδες και ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό απώλειας όγκου εγκεφάλου σε ένα διπλά τυφλό, εικονικό φάρμακο φάσης ΙΙΙ -ελεγχόμενη δοκιμή [69]. Η οφατουμουμάμπη εγκρίθηκε από τον FDA για την ΣΚΠ το 2020.

Είναι ένα άλλο αντι-CD20 mAb, Β-λεμφοκύτταρα DMT που καταστρέφει τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του μέσω δύο φάσεων 3 διπλών τυφλών μελετών (ASCLEPIOS I και II) στις οποίες συγκρίθηκε με την τεριφλουνομίδη [72].

Οι ασθενείς που έλαβαν οφατουμουμάμπη εμφάνισαν σημαντικά χαμηλότερο ετήσιο ποσοστό υποτροπής και στις δύο δοκιμές και το ποσοστό των ασθενών με επιδείνωση της αναπηρίας που επιβεβαιώθηκε στους 3 και 6 μήνες ήταν επίσης σημαντικά χαμηλότερο με το οφατουμουμάμπη σε σύγκριση με την τεριφλουνομίδη [72].

Η οφατουμουμάμπη έχει το σημαντικό πλεονέκτημα ότι είναι η πρώτη αυτοχορηγούμενη, στόχευση Β-λεμφοκυττάρων στη σκλήρυνση κατά πλάκας, που χορηγείται μέσω πένας αυτόματης έγχυσης, επιτρέποντας στους ασθενείς να αυτοχορηγούν τη θεραπεία στο σπίτι, αποφεύγοντας τις επισκέψεις στο κέντρο έγχυσης, ένα ιδιαίτερα σημαντικό πλεονέκτημα κατά την τρέχουσα COVID{ {2}} πανδημία [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com