Μοριακοί μηχανισμοί και βιοδείκτες που σχετίζονται με επαγόμενη από χημειοθεραπεία AKI Ⅱ
Aug 15, 2024
5. Καθοδηγούμενη από βιοδείκτες διάγνωση
ΟΠρωτοβουλία για την ποιότητα της οξείας νόσου (ADQI)Η ομάδα πρότεινε έναν εκτεταμένο ορισμό του AKI, ο οποίος περιλαμβάνει βιοδείκτες AKI που ταξινομούνται ως λειτουργικοί και βιοδείκτες βλάβης σύμφωνα με τις πτυχές AKI, τις οποίες ανακεφαλαιώνουν. Το επίπεδο SCr και η παραγωγή ούρων είναι δύο λειτουργικοί βιοδείκτες που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, αλλά έχουν αρκετούς περιορισμούς [140]. Πράγματι, σε υγιείς ασθενείς, τα επίπεδα sCr αυξάνονται μόνο εάν τουλάχιστον το 50% τουλειτουργικοί νεφρώνεςχάνονται, ενώ κατά τη διάρκεια κρίσιμης ασθένειας (δηλαδή σε ασθενείς ΜΕΘ), πολλοί συγχυτικοί παράγοντες πιθανόν να παίζουν ρόλοn μείωση κρεατινίνης(δηλαδή, κίρρωση, υπερχολερυθριναιμία, υπερφόρτωση υγρών, ηλικιωμένοι ασθενείς, απώλεια μυών), κάνοντας eGFRμε βάση την κρεατινίνη αναξιόπιστηγια τη σωστή εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας [141,142]. Αυτές οι προειδοποιήσεις περιορίζουν την ικανότητα των μετρήσεων sCr να διαγνώσουν πρώιμη AKI. Εξάλλου,αξιολόγηση κρεατινίνηςδεν διευκρινίζει σε ποιο βαθμό συμβάλλουν τα υποκλινικά επεισόδια ΑΚΙμειώνοντας τη διάρκεια ζωής των νεφρών και τη ΧΝΝ. Ομοίως, η παραγωγή ούρων μπορεί να επηρεαστεί από την υποογκαιμία και τη χρήση διουρητικών, με αποτέλεσμα μια σχετικά χαμηλή εξειδίκευση αυτής της παραμέτρου [143]. Η κυστατίνη C είναι ένα μόριο χαμηλού μοριακού βάρους που παράγεται από όλα τα επιθηλιακά κύτταρα. Φιλτράρεται ελεύθερα από τοσπειραματική διήθησηφραγμός και επαναρροφάται πλήρως από το εγγύς TEC σε υγιή άτομα [144]. Επομένως, ανιχνεύεται στα ούρα μόνο μετά από τραυματισμό του σωληναριακού επιθηλίου. Σε αντίθεση με το sCr, η μέτρησή του δεν συγχέεται μεοξεία και χρόνια ασθένεια, αλλαγές στη διατροφή,καιμειωμένη μυϊκή μάζα, καθιστώντας το καλύτερο προγνωστικό δείκτη θνησιμότητας σε σύγκριση με το sCrΥπολογισμοί eGFR[142,145–148].
Σε αντίθεση με τους λειτουργικούς βιοδείκτες, οι βιοδείκτες που σχετίζονται με βλάβη είναι συγκεκριμένοισωληναριακό τραυματισμόκαι μπορεί δυνητικά να αναγνωρίσει ασθενείς σευψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης AKI. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε κλινικά σιωπηλές περιπτώσεις ή σε υποκλινικά ΑΚΙ, όπουεπίπεδο κρεατινίνηςκαι οι μετρήσεις παραγωγής ούρων είναι αναξιόπιστες.Πρώιμη νεφρική βλάβηδεν προκαλεί συχνά σχετική αλλαγή στην παραγωγή ούρων ή sCr, χωρίς τα διαγνωστικά κριτήρια του AKI. Εάν η βλάβη είναι σοβαρή ή παρατεταμένη με την πάροδο του χρόνου (δηλαδή, εξέλιξη σε AKD), ξεπερνώντας το αποθεματικό της νεφρικής λειτουργίας,Μείωση GFRκαι θα παρατηρηθεί επακόλουθη μεταβολή του sCr και της παραγωγής ούρων. Ωστόσο, η νεφρική βλάβη χωρίς απώλεια λειτουργίας επηρεάζει επίσης τα αποτελέσματα [149,150]. Είναι σημαντικό ότι τόσο η λειτουργική έκπτωση (αύξηση του επιπέδου sCr και/ή η μείωση της παραγωγής ούρων) όσο και η παρουσία βιοδεικτών βλάβης που υποδεικνύουν δομική βλάβη σχετίζεται με αξιοσημείωτη αύξηση θνησιμότητας σε συγκεκριμένα κλινικά πλαίσια, όπως αυτά που σχετίζονται με κρίσιμη ασθένεια [151-154]. Ως εκ τούτου, ο εντοπισμός ασθενών με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης AKI που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία είναι μια πρόκληση και οι βιοδείκτες βλάβης προσφέρουν μια πιθανή λύση για να καθοδηγήσουν τους κλινικούς ιατρούς στις θεραπευτικές τους αποφάσεις για την πρόληψη των αποτελεσμάτων AKI (Πίνακας 2) [155].
Βλάβη βιοδείκτες. Οι νεφροτοξίνες συνεισφέρουν στο 30% περίπου των περιπτώσεων AKI σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς και η κακή διαχείριση από την υπερβολική νεφροτοξική θεραπεία σε συνδυασμό με την περιττή έκθεση είναι συχνά ένας παράγοντας που συμβάλλει [156,157]. Καθώς η χρήση νεφροτοξικών παραγόντων αντιπροσωπεύει έναν από τους λίγους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για το AKI, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να είναι σε θέση να εντοπίζουν γρήγορα ασθενείς υψηλού κινδύνου για νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα.
Αρκετοί βιοδείκτες με διαφορετική ανατομική προέλευση, κινητική, λειτουργία και χρονισμό μετά την προσβολή έχουν εντοπιστεί και χρησιμοποιηθεί για κλινικούς ή/και ερευνητικούς σκοπούς. Αυτά τα μόρια παράγονται συνήθως μετά από μια παρεγχυματική βλάβη και απελευθερώνονται στα ούρα λόγω αποτυχίας σωληναριακής επαναρρόφησης. Αρκετές ισομορφές λιποκαλίνης (NGAL) που σχετίζονται με ουδετερόφιλα ζελατινάση απελευθερώνονται από το νεφρό (παχύ ανιόν άκρο και συλλεκτικοί πόροι) και από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού [158]. Σε υγιή άτομα, η συγκέντρωση του NGAL στα ούρα είναι πολύ χαμηλή, αλλά αυξάνεται σημαντικά μετά από προσβολή, δείχνοντας υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα για την πρόβλεψη του AKI σε ασθενείς με προηγουμένως φυσιολογική νεφρική λειτουργία [159,160], καθώς και σε ασθενείς με ΧΝΝ [161.162]. Αρκετές in vivo μελέτες που αξιολογούν την απόκριση NGAL σε γνωστές νεφροτοξίνες, συμπεριλαμβανομένων των αμινογλυκοσίδων, της αμφοτερικίνης Β, της σισπλατίνης, της δηλητηρίασης από paraquat, της μεθοτρεξάτης, των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και της βανκομυκίνης, περιγράφονται [130-132,163,164].
Η μέτρηση NGAL στη σισπλατίνη και την σχετιζόμενη με αμφοτερικίνη AKI ήταν αποτελεσματική στην πρώιμη ανίχνευση της AKI, αποδίδοντας καλύτερα από το sCr, αλλά δεν ήταν τόσο εμφανής στη χρόνια AKI που σχετίζεται με τη σισπλατίνη [131,138].
Το μόριο νεφρικής βλάβης-1 (KIM-1) είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου 1 που ρυθμίζεται σημαντικά προς τα πάνω στο τραυματισμένο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο μετά από ισχαιμικό τραυματισμό ή νεφροτοξική έκθεση και χύνεται στον αυλό του αυλού [165]. Το KIM{4}} προτείνεται ως ένας πιο ευαίσθητος/ειδικός βιοδείκτης για την ανίχνευση AKI που προκαλείται από αμφοτερικίνη και σισπλατίνη [166]. Το KIM{7}} και το NGAL των ούρων θα μπορούσαν να διακρίνουν αποτελεσματικά τους ασθενείς με ή χωρίς AKI που σχετίζεται με τη βανκομυκίνη νωρίτερα από το sCr και ο συνδυασμός τους έδειξε δίκαιη διάκριση σε σύγκριση με τους μεμονωμένους βιοδείκτες [137]. Περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπευτικά πλατίνας, επίπεδα KIM{10}}, NGAL και κυστατίνης C στα ούρα έδειξαν μια στατιστικά σημαντική αύξηση μετά την έναρξη της θεραπείας, πριν από την αύξηση του sCr, σε ασθενείς με AKI [133,167]. Κατά συνέπεια, μια καναδική μελέτη έδειξε την ικανότητα του KIM-1 και του NGAL να παρέχουν έγκαιρη ανίχνευση AKI και τη χρησιμότητά τους στον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο μακροχρόνιων επιπλοκών του AKI σε μια ομάδα παιδιατρικών ογκολογικών ασθενών [130]. Κατόπιν αυτού, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το KIM-1 ως νεφροτοξικό βιοδείκτη για διαφορετικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται, με αποτέλεσμα να έχουν αναπτυχθεί αρκετές ποσοτικές μετρήσεις KIM{17}} [168-170]. Η πρωτεΐνη που δεσμεύει τα λιπαρά οξέα (L-FABP) παράγεται κυρίως από το ήπαρ αλλά και από άλλα όργανα, όπως τα νεφρά. Η L-FABP μπορεί να ανιχνευθεί στα ούρα που προβλέπει AKI σε ασθενείς μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση ή σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, προφανώς καλύτερα από το NGAL [171,172]. Περαιτέρω μελέτες κατέδειξαν ένα πρόσθετο όφελος από τη χρήση βιοδεικτών (NGAL, KIM-1, L-FABP) σε συνδυασμό με τα λειτουργικά κριτήρια του sCr και της παραγωγής ούρων, καθώς ο συνδυασμός τους βελτιώνει την πρόβλεψη χειρότερων εκβάσεων [155]. Άλλοι βιοδείκτες αντιπροσωπεύονται από το λυσοσωμικό ένζυμο N-ακετυλο-bD-γλυκοζαμινιδάση (NAG) και την αφυδρογονάση της γαλακτικής πρωτεΐνης του κυτοσολίου (LDH) [173,174]. Η σχέση μεταξύ NAG και νεφρικής νόσου που προκαλείται από φάρμακα έχει αξιολογηθεί σε διάφορες μελέτες [135,163,175], εστιάζοντας κυρίως στη χρήση αμινογλυκοσίδης και σισπλατίνης, αποδεικνύοντας ότι τα υψηλότερα επίπεδα NAG εμφάνισαν σχέση με νεφροτοξικότητα κατά τη θεραπεία με αμινογλυκοσίδες και με συνδυασμό μεθοτρεξάτης και σισπλατίνης. 134–136]. Σε μια μελέτη απόδειξης της ιδέας, οι βιοδείκτες βλάβης στα ούρα (KIM-1, NGAL και NAG) παρείχαν μια πρώιμη αναγνώριση της σχετιζόμενης με τις αμινογλυκοσίδες σχετιζόμενης με την εγγύς νεφρική τοξικότητα των σωληναρίων, επιτρέποντας την προσαρμογή της θεραπείας και τον εντοπισμό βρεφών σε κίνδυνο για μεγάλο χρονικό διάστημα -πρόθεσμη νεφρική δυσλειτουργία [163].
Άλλοι βιοδείκτες νεφροτοξικότητας περιλαμβάνουν γ-γλουταμυλ τρανσπεπτιδάση (GGT), S-τρανσφεράση γλουταθειόνης (GST) και αμινοπεπτιδάση αλανίνης (AAP). Το GGT και το NAG προέβλεψαν AKI σε ασθενείς εντατικής θεραπείας, ειδικά σε περιβάλλον ΜΕΘ [176], και οι συγκεντρώσεις του NAG στα ούρα αυξήθηκαν σε ποντικούς που εκτέθηκαν σε γενταμυκίνη ή λίθιο [136,177]. Πρόσφατα, το ουροποιητικό dickkopf-3 (DKK3), μια επαγόμενη από στρες σωληναριακή γλυκοπρωτεΐνη προερχόμενη από επιθήλιο, έχει αποδειχθεί ότι προβλέπει μετεγχειρητική AKI και παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη συνεχιζόμενη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση και τη βραχυπρόθεσμη απώλεια eGFR [177-179]. Η μελέτη RUBY έδειξε ότι η αυξημένη CCL14 στα ούρα προβλέπει επίμονη AKI σε μια μεγάλη ετερογενή ομάδα ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση με σοβαρή AKI [180]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία για την πιθανή εφαρμογή των DKK3 και CCL14 στο πλαίσιο της επαγόμενης από χημειοθεραπεία AKI.
Βιοδείκτες διακοπής του κυτταρικού κύκλου. Ο αμερόληπτος έλεγχος για βιοδείκτες ούρων αποκάλυψε ότι οι δείκτες διακοπής του κυτταρικού κύκλου ήταν μεταξύ των κορυφαίων υποψηφίων ικανών να προβλέψουν επακόλουθη AKI [181]. Η διακοπή του κυτταρικού κύκλου του νεφρικού TEC εμπλέκεται στην παθογένεση του AKI [182]. Καθώς η διακοπή του κυτταρικού κύκλου G1 λόγω κυτταρικού στρες είναι ένα από τα πρώτα συμβάντα κατά τη διάρκεια της AKI, ο αναστολέας μεταλλοπρωτεϊνάσης 2 (TIMP2) και η πρωτεΐνη 7 που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα παρόμοια με την ινσουλίνη (IGFBP7) είναι ανιχνεύσιμα στα ούρα πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη του AKI [181,183] . Στη μελέτη Sapphire [184], οι συνδυασμένες μετρήσεις TIMP2 και IGFBP7 έδειξαν εξαιρετική ικανότητα πρόβλεψης μέτριας έως σοβαρής AKI και ήταν ανώτερη από όλους τους άλλους υπάρχοντες δείκτες AKI, βελτιώνοντας σημαντικά τη διαστρωμάτωση κινδύνου των ασθενών [185,186]. Ο FDA ενέκρινε στη συνέχεια μια δοκιμή που ενσωματώνει αυτόν τον συνδυασμό δεικτών (που ονομάζεται Nephro-Check) για κλινική χρήση. Αρκετές δοκιμές έχουν δείξει ότι τα επίπεδα TIMP2 και IGFBP7 στα ούρα προβλέπουν την ανάπτυξη AKI, την ανάρρωση των νεφρών και τη θνησιμότητα των ασθενών [181,183,187,188]. Η δοκιμή PrevAKI ήταν η πρώτη μελέτη που διερεύνησε τα TIMP2 και IGFBP7 στη διάγνωση του AKI που σχετίζεται με την καρδιοχειρουργική [183,189]. Επίπεδο βιοδείκτη ([TIMP-2]·[IGFBP7] (0.3 ng/mL) 2/1000) και χρονικό σημείο μέτρησης (4 ώρες μετά από καρδιοπνευμονική παράκαμψη) οδήγησε σε επιτυχή προγνωστική απόδοση των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης AKI. Μια παρόμοια παρέμβαση καθοδηγούμενη από βιοδείκτες εφαρμόστηκε για την πρόληψη του AKI μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση στη δοκιμή BigPAK [190]. Η ανάπτυξη μέτριας και σοβαρής ΑΚΙ, η συχνότητα εμφάνισης της αύξησης του sCr, η ΜΕΘ και η διάρκεια νοσηλείας μειώθηκαν σημαντικά σε ασθενείς των οποίων τα επίπεδα βιοδεικτών ήταν εντός του εύρους 0,3–2,0 (ng/mL) 2/1000. Αυτό υποδηλώνει ότι οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα βιοδεικτών μπορεί να έχουν υποστεί εκτεταμένη περίοδο νεφρικού στρες, με αποτέλεσμα την εξέλιξη σε AKI και AKD. Η πρώιμη πρόβλεψη της ΑΚΙ με βάση τους βιοδείκτες ακολουθούμενη από την εφαρμογή της δέσμης φροντίδας KDIGO (Νεφροπάθεια: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων) μείωσε τη σοβαρότητα της ΑΚΙ [190].
Με βάση τα αποτελέσματα της δοκιμής Nephro-Check, τόσο στις μελέτες PrevAKI όσο και στις μελέτες BigPAK, οι ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο ΑΚΙ είχαν ωφεληθεί από την απόφαση να αποφύγουν τη νεφροτοξική θεραπεία [189,190]. Επομένως, είναι κατανοητό ότι η εφαρμογή μιας προσέγγισης βασισμένης σε βιοδείκτες με την ανίχνευση του πληθυσμού υψηλού κινδύνου μπορεί να είναι επωφελής για την πρόληψη του AKI. Αυτοί οι βιοδείκτες μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη δυσμενών μακροπρόθεσμων εκβάσεων, επειδή η πρώιμη μέτρησή τους στο πλαίσιο της κρίσιμης νόσου μπορεί να εντοπίσει ασθενείς με AKI σε αυξημένο κίνδυνο θανάτου ή KRT τους επόμενους μήνες [187]. Επιπλέον, τα καλύτερα αποτελέσματα μπορούν να επιτευχθούν με το συνδυασμό διαφορετικών βιοδεικτών. Οι υψηλές τιμές KIM-1, NGAL και [TIMP-2]·[IGFBP7] εντόπισαν ασθενείς με AKI που σχετίζεται με τη βανκομυκίνη νωρίτερα από το sCr [137,139]. Ένας συνδυασμός φαρμάκων που έχει κερδίσει πρόσφατα την προσοχή για έναν πρόσθετο κίνδυνο νεφροτοξικότητας είναι η βανκομυκίνη συν πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη. Για να διαπιστωθεί εάν η νεφρική βλάβη που σχετίζεται με αυτόν τον συνδυασμό αποτελεί έγκυρη κλινική ανησυχία, χρησιμοποιήθηκαν [TIMP-2]·[IGFBP7]. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα [TIMP- 2]·[IGFBP7] σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με μονοθεραπεία με βανκομυκίνη, που σχετίζεται με αυξημένες μακροχρόνιες ανεπιθύμητες εκβάσεις [191]. Συλλογικά, αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν το όφελος της μέτρησης των βιοδεικτών βλάβης στην έγκαιρη αναγνώριση νεφροτοξικών ΑΚΙ (Εικόνα 3). Πρέπει να αξιολογηθούν πρακτικές εκτιμήσεις για την εφαρμογή αυτών των βιοδεικτών για την πρόβλεψη και την ανίχνευση νεφρικής βλάβης που προκαλείται από χημειοθεραπεία. Ειδικότερα, πρέπει να αναπτυχθεί μια καλύτερη κατανόηση της κατάλληλης συγκέντρωσης για κάθε βιοδείκτη για κάθε νεφροτοξικό φάρμακο ή κατηγορία φαρμάκου που αυξάνει τον κίνδυνο για νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα.
6. Διαχείριση
Γενικά μέτρα. Δεδομένου ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμα συγκεκριμένα στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι το AKI σε ασθενείς με καρκίνο θα πρέπει να αντιμετωπίζεται διαφορετικά από άλλα αίτια του AKI, οι στρατηγικές που βασίζονται στο KDIGO είναι κατάλληλες για την πρόληψη και τη διαχείριση του AKI βάσει κινδύνου και σταδίου [140]. Οι καρκινοπαθείς διατρέχουν ιδιαίτερα κίνδυνο μόλυνσης και σήψης [18,192]. Έτσι, η έγκαιρη ανίχνευση και διαχείριση της σήψης, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της πηγής της λοίμωξης (π.χ. αφαίρεση συστημάτων κεντρικού φλεβικού καθετήρα με σήραγγα) και η βελτιστοποιημένη χρήση αντιβιοτικών με βάση τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλλαγές που παρατηρούνται στην ΑΚΙ είναι απαραίτητες, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ουδετεροπενία [18,193 ]. Μια ανασκόπηση των διαγραμμάτων των ασθενών για την εξακρίβωση της σωρευτικής έκθεσης σε χημειο- και ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες και άλλα φάρμακα είναι σημαντική για την αξιολόγηση του κινδύνου νεφροτοξικότητας και άλλων λιγότερο συχνών τραυματισμών που σχετίζονται με τη θεραπεία (π.χ. θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα, σπειραματικές παθήσεις και απόφραξη από φάρμακα) πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη [44]. Συγκεκριμένα, ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας αυξάνεται από τη αθροιστική έκθεση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και άλλα φάρμακα [194,195]. Ο κίνδυνος ΑΚΙ αυξάνεται με τον αριθμό των νεφροτοξικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται και όλοι οι δυνητικά νεφροτοξικοί παράγοντες που μπορούν να διακοπούν θα πρέπει να διακόπτονται [146,196]. Οι απαραίτητοι παράγοντες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο όσο χρειάζεται και μόνο στις απαιτούμενες δόσεις. Η προσεκτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου είναι επίσης υποχρεωτική (για παράδειγμα, βανκομυκίνη) [44].
Οι ασθενείς με επαγόμενη από χημειοθεραπεία AKI μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα και σημεία που προκύπτουν άμεσα από μειωμένη νεφρική λειτουργία. Αυτά περιλαμβάνουν συνήθως οίδημα, υπέρταση, μειωμένη παραγωγή ούρων ή ανουρία σε σοβαρή ΑΚΙ [1]. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς δεν εμφανίζουν συμπτώματα και το μόνο σημάδι μειωμένης νεφρικής λειτουργίας μπορεί να είναι η αύξηση της κρεατινίνης που ανιχνεύεται από εργαστηριακές εξετάσεις χωρίς εμφανή AKI [1]. Διαφορετικά, τα σημεία και τα συμπτώματα δεν διακρίνονται από την ΑΚΙ από άλλες αιτιολογίες. Το SCr παραμένει η μόνη εργαστηριακή τιμή που χρησιμοποιείται στους λειτουργικούς ορισμούς για το AKI και ο βιοδείκτης που χρησιμοποιείται περισσότερο στην κλινική πράξη. Όλες οι επακόλουθες αξιολογήσεις στοχεύουν στον προσδιορισμό της υποκείμενης αιτίας του AKI για την επίτευξη άμεσης και κατάλληλης διαχείρισης. Για όλους τους ασθενείς, ο χρόνος έναρξης συχνά υποδηλώνει την υποκείμενη αιτιολογία, αν και η συγκέντρωση sCr θα πρέπει να μετράται συχνά, στόχος που δύσκολα μπορεί να επιτευχθεί εκτός εάν ο ασθενής εισαχθεί στο νοσοκομείο. Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην κατάσταση όγκου για να αποφευχθεί η υποογκαιμία, καθώς οι ασθενείς μπορεί αρχικά να εμφανίσουν σχετική μείωση του όγκου λόγω πυρετού και γαστρεντερικές απώλειες καθώς η ανάνηψη όγκου σπάνια εκτελείται [197]. Η διαχείριση του όγκου και η αιμοδυναμική παρακολούθηση απαιτούνται επίσης σε όλα τα στάδια της ΑΚΙ. Η αποφυγή της υπεργλυκαιμίας είναι επίσης απαραίτητη επειδή η φιλτραρισμένη γλυκόζη αυξάνει το φόρτο εργασίας της σωληναριακής επαναρρόφησης και το οξειδωτικό στρες, μια διαδικασία που ευαισθητοποιεί το νεφρικό σωληνάριο σε τραυματισμό [198]. Η εφαρμογή της «δέσμης KDIGO» -που αποτελείται από τη βελτιστοποίηση της κατάστασης όγκου και της αιμοδυναμικής, την αποφυγή νεφροτοξικών φαρμάκων και την πρόληψη της υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για AKI όπως προσδιορίζεται από βιοδείκτες- μπορεί να αποτρέψει την ΑΚΙ [189].
Θεραπείες νεφρικής υποκατάστασης. Όταν η σοβαρότητα της ΑΚΙ απαιτεί KRT, οι σφαγιτιδικές φλέβες θα πρέπει να θεωρούνται ως οι προτιμώμενες θέσεις εισαγωγής για καθετήρες αιμοκάθαρσης. Το σημείο εξόδου του καθετήρα και η αγκύρωση παραμένουν ορατά και αυτά τα σημεία ενέχουν χαμηλότερο κίνδυνο μόλυνσης και θρόμβωσης [199]. Η έναρξη και η συνέχιση της αιμοκάθαρσης στον καρκινοπαθή με ΑΚΙ θα πρέπει να βασίζεται στη γενική κλινική κατάσταση και το συνολικό προσδόκιμο ζωής και στις προσωπικές προσδοκίες του ασθενούς για την ποιότητα ζωής μετά την τελική ανάκαμψη [200]. Η υποφωσφαταιμία είναι συχνή σε υποσιτιζόμενους ασθενείς με καρκίνο και σε ασθενείς με παρατεταμένη συνεχή KRT και μπορεί να χρειαστεί να διορθωθεί με συμπληρώματα για την πρόληψη των επιπλοκών που σχετίζονται με την υποφωσφαταιμία [201]. Ενδοδιαλυτικοί σπασμοί μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν αντισπασμωδική θεραπεία συντήρησης λόγω της αιμοκάθαρσης απομάκρυνσης του φαρμάκου και μπορεί να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις μετά την αιμοκάθαρση για τη διατήρηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης στον ορό [202]. Οι καρκινοπαθείς διατρέχουν κίνδυνο υποσιτισμού λόγω διαφόρων παραγόντων, όπως η παρατεταμένη ακινητοποίηση, οι καταβολικές αλλαγές και η μειωμένη πρόσληψη τροφής. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να ακολουθούνται οι τρέχουσες συναινετικές συστάσεις για τη διατροφική διαχείριση ασθενών με καρκίνο σε κρίσιμη κατάσταση [203]. Τέλος, η μεταμόσχευση νεφρού δεν είναι έγκυρη KRT από την πλευρά του βαρέως πάσχοντος ασθενούς
Μετάβαση ΑΚΙ σε ΧΝΝ. Ο περιορισμός της εξέλιξης από ΑΚΙ και ΑΚΔ σε ΧΝΝ είναι ένα κρίσιμο ζήτημα σε ασθενείς που εκτίθενται σε χημειοθεραπεία [204]. Ο καρκίνος συνδέεται αυστηρά με την ΑΚΙ και τη ΧΝΝ και η παρουσία της ΧΝΝ μειώνει σημαντικά την επιβίωση των καρκινοπαθών [205-207]. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ (δηλαδή, διαβήτης, υπέρταση, παχυσαρκία, χαμηλή παροχή νεφρών και πολλοί άλλοι) στα πρόθυρα της λήψης χημειοθεραπευτικών θα πρέπει να εκπαιδεύονται επαρκώς σχετικά με την πιθανή εμφάνιση και εξέλιξη της ΧΝΝ [2]. Όλοι οι παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ που αναφέρονται παραπάνω θα πρέπει να ελέγχονται αυστηρά όποτε είναι δυνατόν: οι ασθενείς πρέπει να εφαρμόζουν υγιεινή διατροφή και σωματική δραστηριότητα και η αναιμία, η υψηλή αρτηριακή πίεση, η δυσλιπιδαιμία και ο διαβήτης θα πρέπει να ελέγχονται φαρμακολογικά όταν τα συντηρητικά μέτρα αποδεικνύονται ανεπαρκή [2] . Θα ήταν σκόπιμο να σταματήσετε τα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας, συγκεκριμένα τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όποτε είναι κλινικά εφικτό [189]. Η Expo είναι βέβαιη ότι η ιωδιούχος αντίθεση θα πρέπει επίσης να είναι περιορισμένη [189]. Όσον αφορά τους ασθενείς με καρκίνο, όλες οι τροποποιήσεις του τρόπου ζωής και η εφαρμογή νέων φαρμάκων θα πρέπει πάντα να συζητούνται συλλογικά με τους ασθενείς και τους ογκολόγους. Σε αυτό το πλαίσιο, η υπερφόρτωση νεφρώνων, οι δομικές προσαρμογές που προάγουν την επιταχυνόμενη απώλεια του επιθηλίου των νεφρών σε νεφρώνες που προκαλούνται από αιμοδυναμική και μεταβολική υπερφόρτωση, αντιπροσωπεύουν έναν τυπικό οδηγό της εξέλιξης της ΧΝΝ και έναν θεραπευτικό στόχο [208]. Επί του παρόντος, το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και οι αναστολείς SGLT2 (Συμμεταφορέας νατρίου-γλυκόζης-2) αντιπροσωπεύουν τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για την επιβράδυνση της εξέλιξης της ΧΝΝ [209-211]. Είναι σημαντικό ότι δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα στοιχεία που να συνδέουν τους αναστολείς SGLT2 και τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου [212].
Μελλοντικές κατευθύνσεις. Η βελτίωση της διάγνωσης και της θεραπείας της ΑΚΙ παραμένει μια σημαντική ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη. Δεδομένου ότι το AKI είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας, υπάρχει επείγουσα ανάγκη εκπαίδευσης εργαζομένων στον τομέα της υγείας για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής νόσου και επακόλουθης εξέλιξης σε AKD ή CKD. Μια ενεργή και αποτελεσματική πρόταση θα πρέπει να εκτείνεται από τις μεθόδους επιτήρησης του συστήματος υγείας έως τις κλινικές παρεμβάσεις. Αυτό θα πρέπει να γίνει με: (1) προώθηση μιας ισχυρότερης συνεργασίας μεταξύ νεφρολόγων, ειδικών εντατικής θεραπείας και ογκολόγων. (2) την πρόληψη ή τουλάχιστον τον περιορισμό της σχετιζόμενης με το φάρμακο AKI μέσω της διαχείρισης της νεφροτοξίνης και (3) την εφαρμογή νέων βιοδεικτών που στοχεύουν σε μια σωστή ταξινόμηση ασθενών [213] (Εικόνα 4). Ο ιδανικός βιοδείκτης "για" AKI θα πρέπει να είναι (1) ευαίσθητος, θα πρέπει να λειτουργεί ως πρώιμος προγνωστικός παράγοντας του AKI και στη συνέχεια να μεταβάλλεται μετά από τραυματισμό σε λεπτά ή ώρες. (2) Ειδικό AKI παρέχοντας ενδείξεις σχετικά με την υποκείμενη αιτιολογία. (3) χρησιμεύουν ως προγνωστικός παράγοντας. (4) προβλέπουν την ανάγκη για KRT? (5) να είναι οικονομικά αποδοτική και εξαιρετικά αναπαραγώγιμη.
Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν οι καλύτεροι διαθέσιμοι και νέοι βιοδείκτες για την αναγνώριση των αρχικών φάσεων AKI και την εφαρμογή προστατευτικών μέτρων και μετριασμού του κινδύνου για την αποφυγή επιδείνωσης της κατάστασης. Τέλος, ακόμη και όταν το AKI έχει αναπτυχθεί πλήρως, είναι σημαντικός ο εντοπισμός ασθενών που μπορεί να εξελιχθούν σε AKD ή ακόμα και σε ΧΝΝ [214]. Σε αυτούς τους ασθενείς, συγκεκριμένοι βιοδείκτες μπορεί να βοηθήσουν στον προγραμματισμό της κατανομής των πόρων.
