Διακοπή της ανοσοκαταστολής σε ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου: Πότε, πώς και για ποιον είναι ασφαλές;

Ο στόχος της θεραπείας για τη νεφρίτιδα του λύκου είναι η μείωση της δραστηριότητας της νόσου για τη βελτίωση της μακροπρόθεσμης έκβασης των νεφρών και των ασθενών. Οι τρέχουσες θεραπείες αποτυγχάνουν να προκαλέσουν κλινική ύφεση στους περισσότερους ασθενείς και η νοσηρότητα και η θνησιμότητα παραμένουν υψηλά. Ακόμη και όταν οι ασθενείς επιτυγχάνουν πλήρη κλινική ανταπόκριση, οι επαναλαμβανόμενες βιοψίες νεφρού συχνά δείχνουν επίμονη ενεργό φλεγμονή. Περίπου 15%-20% των ασθενών με νεφρίτιδα λύκου αναπτύσσουν τελικά νεφρική ανεπάρκεια.

Κάντε κλικ στο Cistanche για νεφρική νόσο

Από την άλλη πλευρά, η μακροχρόνια ανοσοκαταστολή σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα, μη αναστρέψιμη βλάβη οργάνων και κακοήθεια. Παρά την έλλειψη συναίνεσης σχετικά με τη διάρκεια της θεραπείας, οι περισσότεροι ασθενείς με λύκο παραμένουν ανοσοκατασταλμένοι 10 χρόνια μετά την επαγωγική θεραπεία.

Είναι σημαντικό, τα στοιχεία και η πραγματική εμπειρία υποδηλώνουν ότι η διακοπή της ανοσοκαταστολής μετά από μακροχρόνια θεραπεία μπορεί να συμβεί συχνότερα από το αναμενόμενο, ιδιαίτερα δεδομένου ότι ο λύκος και η νεφρίτιδα του λύκου είναι χρόνιες αυτοάνοσες ασθένειες που μπορεί θεωρητικά να απαιτούν δια βίου ανοσοκαταστολή. Η κατανόηση του τρόπου αναγνώρισης ασθενών με νεφρίτιδα λύκου που είναι υποψήφιοι για διακοπή της ανοσοκαταστολής είναι κρίσιμη για την εξισορρόπηση της νεφρικής επιβίωσης και της νοσηρότητας της θεραπείας.

Ο κίνδυνος διακοπής της ανοσοκαταστολής είναι ότι η νεφρίτιδα του λύκου μπορεί να ξεσπάσει, απαιτώντας επανεισαγωγή θεραπείας. Εκτός από τη νοσηρότητα που σχετίζεται με την προσθήκη (συνήθως υψηλής δόσης) ανοσοκαταστολής, κάθε επεισόδιο νεφρίτιδας οδηγεί σε νεφρική φλεγμονή, αθροιστική χρόνια νεφρική βλάβη και μη αναστρέψιμη απώλεια νεφρώνα, η οποία προάγει την εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια. 3 Η θεραπεία των υποτροπών είναι επίσης πιο περίπλοκη επειδή λιγότεροι νεφρώνες εκτίθενται σε αυξημένη αιμοδυναμική και μεταβολική υπερφόρτωση στον κατεστραμμένο νεφρό, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αντίσταση στη θεραπεία.

Επί του παρόντος, τα κριτήρια πλήρους και μερικής νεφρικής απόκρισης βασίζονται στη βελτίωση ή σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας και στη βελτίωση της πρωτεϊνουρίας. Ωστόσο, η πρωτεϊνουρία είναι ένας προβληματικός βιοδείκτης της ανοσολογικής απόκρισης επειδή είναι δείκτης τόσο οξείας όσο και χρόνιας βλάβης. Η πρωτεϊνουρία λόγω χρόνιου τραυματισμού και η προκύπτουσα υψηλότερη πίεση διήθησης στους υπόλοιπους νεφρώνες μπορεί να παρερμηνευθεί ως ανοσοποιητική δραστηριότητα.

Μια επαναληπτική μελέτη βιοψίας χαρακτήρισε τη χρονική πορεία των επιμέρους συστατικών του δείκτη δραστηριότητας σε ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου που ανταποκρίθηκαν καλά στη θεραπεία και πέτυχαν πλήρη και ανθεκτική κλινική ανταπόκριση. Όπως αναμενόταν, οι φλεγμονώδεις βλάβες μειώθηκαν με τη θεραπεία, αλλά ο ρυθμός υποχώρησης των μεμονωμένων ιστολογικών βλαβών ήταν μεταβλητός. Για παράδειγμα, τα κυτταρικά μισοφέγγαρα, οι πυρηνικές ρήξεις και η νέκρωση των ινωδών τείνουν να υποχωρούν γρήγορα κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας, ενώ η ενδοτριχοειδής υπερκυτταρικότητα, οι υαλώδεις εναποθέσεις και η διάμεση φλεγμονή εξαφανίζονται πιο αργά κατά τη διάρκεια θεραπείας συντήρησης 3 ετών ή περισσότερο. Οι σπειραματικές ανοσοσφαιρίνες και το συμπλήρωμα επιμένουν για περισσότερα από 3 χρόνια και η πλήρης επίλυση του σπειραματικού ανοσοφθορισμού συνήθως διαρκεί περισσότερα από 10 χρόνια. Επιπλέον, η χρόνια νεφρική βλάβη αναπτύσσεται νωρίς στη διαδικασία της νόσου παρά την επιθετική ανοσοκαταστολή.

Επομένως, το χρυσό πρότυπο για τη διάκριση της συνεχιζόμενης ενδονεφρικής ανοσολογικής δραστηριότητας από τη χρόνια βλάβη είναι η βιοψία νεφρού. Προτείνουμε ότι ο συνδυασμός κλινικών και ιστολογικών δεδομένων όταν εξετάζεται η διακοπή της ανοσοκαταστολής θα ενημερώσει καλύτερα αυτήν την απόφαση.

2 Η κλινική ύφεση από μόνη της δεν μπορεί να αξιολογήσει την πραγματική δραστηριότητα

Σε αυτό το πλαίσιο, εξετάστηκε η διακοπή της ανοσοκαταστολής συντήρησης σε αυτή τη δοκιμή νεφρίτιδας λύκου. 7 ασθενείς (n=96) με επιβεβαιωμένη με βιοψία πολλαπλασιαστική νεφρίτιδα λύκου τυχαιοποιήθηκαν για να διακόψουν την ανοσοκαταστολή μετά από 2-3 χρόνια θεραπείας ή να συνεχίσουν την ανοσοκαταστολή για 2 χρόνια για να επιτύχουν πλήρη ή μερική κλινική ύφεση (φυσιολογική ή σταθερή νεφρική λειτουργία, ανενεργό ίζημα ούρων, πρωτεϊνουρία<0.2 g/d or normal or stable renal function; inactive urine sediment, stable urine protein or proteinuria <0.5 g/d). Lupus nephritis flares (biopsy confirmed) occurred in 12.5% of patients who continued immunosuppression, compared with 27.3% of patients who discontinued immunosuppression. This was not statistically significant. 7

Μία από τις προειδοποιήσεις των δοκιμών διακοπής της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας συντήρησης στη νεφρίτιδα του λύκου είναι ότι η κλινική ύφεση δεν επιβεβαιώνεται με βιοψία, επομένως δεν μπορεί να αποκλειστεί η συνεχιζόμενη ιστολογική δραστηριότητα. Η μελέτη LuFla έδειξε συσχέτιση μεταξύ της ιστολογικής δραστηριότητας που δεν ανιχνεύτηκε κλινικά και των μελλοντικών εξάρσεων νεφρίτιδας λύκου. 8 Στο LuFla, 44 ασθενείς που ήταν ανοσοκατασταλμένοι για τουλάχιστον 36 μήνες και βρίσκονταν σε πλήρη κλινική ύφεση (πρωτεϊνουρία<0.5 g/d, inactive urine sediment, normal serum creatinine) for at least 12 months underwent a second biopsy and then were gradually weaned from immunosuppression. Over the next 2 years, 11 patients (25%) experienced a lupus nephritis relapse, with a rate of 5.5 (cases) per year. All but one of these 11 patients (91%) had persistent intrarenal immune activity on biopsy 2. Everyone with an activity index greater than 2 had a relapse. On multivariate analysis, the best model associated with future relapse included duration of lupus and residual endocapillary hypercellularity on biopsy 2. 8 This model gave an area under the ROC curve of 0.99 and a misclassification rate of 5.6%. Other models using residual subendothelial deposits on biopsy 2 or the total activity index at biopsy also predicted relapse well, but had higher misclassification rates and/or lower areas under the ROC curve than did endocapillary hypercellularity. As mentioned previously, capillary endocellularity is one of the slowest histological lesions in lupus nephritis.

3 Κλινική + Ιστολογική Ύφεση Αξιολόγηση Αληθινής Δραστηριότητας

Για να ελεγχθεί εάν η διακοπή της ανοσοκαταστολής σε ασθενείς με κλινική και ιστολογική ύφεση θα μπορούσε να μειώσει τις επακόλουθες νεφρικές εξάρσεις, μια ομάδα 75 ασθενών με σταθερή πλήρη κλινική ανταπόκριση (πρωτεϊνουρία<0.5 g/d, normal serum creatinine, and no extrarenal lupus activity) underwent repeat biopsies after at least 42 months of treatment to inform the discontinuation decision. Immunosuppressants were discontinued only in patients with histological remission, defined as an activity index of 0 at the time of repeat biopsy. In patients who continued treatment, repeat biopsies were performed every 24 months until no histological activity was observed and treatment was therefore discontinued. In this cohort, only 7 patients (9.2%) experienced a lupus nephritis flare, equivalent to 1.5 (cases) of lupus nephritis flares per year.

Αν και αυτές οι μελέτες όρισαν αυστηρά την ιστολογική ύφεση ως δείκτη δραστηριότητας 0, είναι κατανοητό ότι ένας χαμηλότερος δείκτης δραστηριότητας (π.χ. 1 ή 2) μπορεί να επιτευχθεί πιο εύκολα θεραπευτικά, αλλά θα μπορούσε εξίσου να προσδιορίσει ασθενείς στους οποίους η διακοπή της ανοσοκατασταλτικής είναι ασφαλής . Σε μια μελέτη 56 ασθενών με νεφρίτιδα λύκου που βρίσκονταν σε κλινική πλήρη ύφεση (πρωτεϊνουρία<0.5 g/d, normal GFR or within 10% of previous GFR) or partial remission (50% reduction in proteinuria to subrenal levels, normal or near-normal renal function),10 persistent histologic activity on a second renal biopsy performed after a median of 41.1 months of treatment was defined as an activity index of 2. Twenty-nine of the 42 patients with an activity index of 2 discontinued immunosuppression, and eight (27.5%) experienced a renal relapse. Twelve patients had an activity index of 2; five discontinued immunosuppression, and two (40%) relapsed. In another group of 42 patients, the relationship between relapse and activity was assessed by a second biopsy at a median of 24 months after the start of treatment. Although this was not an immunosuppression discontinuation study, the researchers found that 10% of patients with an activity index ≤2 had a flare, compared with 41% with an activity index >2. When an activity index of 3 was used as the cutoff, 14% relapsed with an activity index ≤3 and 50% relapsed with an activity index >3. Αυτά τα δεδομένα πρέπει να εξεταστούν στο πλαίσιο των πολύ μικρών μεγεθών δειγμάτων και της έλλειψης σαφήνειας σχετικά με το ποιες παθολογικές βλάβες αποτελούν τον δείκτη δραστηριότητας. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι η ενσωμάτωση παθολογικών και κλινικών αποκρίσεων όταν αποφασίζεται εάν θα διακοπεί η ανοσοκαταστολή είναι πιο πιθανό να αποφευχθεί η υποτροπή της νεφρίτιδας του λύκου παρά μόνο η κλινική ανταπόκριση.

Αν και οι μελέτες δεν μπορούν να συγκριθούν στατιστικά, οι ασθενείς με χαμηλή υπολειπόμενη δραστηριότητα (δείκτης δραστηριότητας 1-2) φαίνεται να έχουν υψηλότερο ποσοστό υποτροπής σε σύγκριση με καμία υπολειπόμενη δραστηριότητα.

4 Περίληψη και Outlook

Πρέπει να τονιστεί ότι καμία μελέτη δεν είναι οριστική ή επαρκής. Τα δεδομένα προέρχονται από πολύ διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών με ασυνεπείς ορισμούς κλινικής ανταπόκρισης, διαφορετικά όρια για τη δραστηριότητα και τη χρονιότητα, διαφορετικούς χρόνους παρακολούθησης και διαφορετικές θεραπείες. Ωστόσο, ο αλγόριθμος είναι ελεγχόμενος και παρέχει ένα σημείο εκκίνησης βασισμένο σε στοιχεία για τη μελέτη αυτού του σημαντικού ζητήματος διαχείρισης. Προοπτικές μελέτες, όπως το ReBioLup (ClinicalTrials.gov NCT044449991), βρίσκονται σε εξέλιξη για την αντιμετώπιση του αντίκτυπου της συνεχιζόμενης ιστολογικής δραστηριότητας μετά από νεφρική υποτροπή και της σημασίας της κλινικής αδράνειας.

Τέλος, επειδή η νεφρική βιοψία είναι μια επεμβατική διαδικασία, αν και σχετικά ασφαλής, η ιστολογική διαχείριση θα πρέπει να γίνεται μόνο σε κέντρα με εξειδίκευση στη διενέργεια βιοψιών νεφρού και χαμηλό ποσοστό ανεπιθύμητων εκβάσεων. 3,8–10 Μερικοί ασθενείς μπορεί επίσης να είναι απρόθυμοι να υποβληθούν σε επαναλαμβανόμενες βιοψίες, δεδομένου ότι αυτές δεν αποτελούν ακόμη τυπική αντιμετώπιση.

Τελικά, προσδοκούμε ότι θα είναι διαθέσιμοι μη επεμβατικοί βιοδείκτες αίματος ή ούρων νεφρικής ιστολογίας για να μειώσουν την ανάγκη για βιοψία.

Πώς το Cistanche αντιμετωπίζει τη νεφρική νόσο;

Cistancheείναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων υγείας, μεταξύ των οποίωννεφρόασθένεια. Προέρχεται από τους αποξηραμένους μίσχους τουCistanchedeserticola, φυτό ιθαγενές στις ερήμους της Κίνας και της Μογγολίας. Τα κύρια ενεργά συστατικά του κιστανιού είναιφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδες, εχινακοσίδη, καιακτεοσίδη, που έχει διαπιστωθεί ότι έχουν ευεργετικές επιδράσεις σενεφρόυγεία.

Η νεφρική νόσος, γνωστή και ως νεφρική νόσος, αναφέρεται σε μια κατάσταση κατά την οποία τα νεφρά δεν λειτουργούν σωστά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση άχρηστων προϊόντων και τοξινών στο σώμα, οδηγώντας σε διάφορα συμπτώματα και επιπλοκές. Το Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της νεφρικής νόσου μέσω αρκετών μηχανισμών.

Πρώτον, το κιστάνσε έχει βρεθεί ότι έχει διουρητικές ιδιότητες, που σημαίνει ότι μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ούρων και να βοηθήσει στην αποβολή των άχρηστων προϊόντων από το σώμα. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση από το βάρος των νεφρών και στην πρόληψη της συσσώρευσης τοξινών. Προάγοντας τη διούρηση, η κιστάνα μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση της υψηλής αρτηριακής πίεσης, μιας κοινής επιπλοκής της νεφρικής νόσου.

Επιπλέον, το κιστάνι έχει αποδειχθεί ότι έχει αντιοξειδωτική δράση. Το οξειδωτικό στρες, που προκαλείται από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ελεύθερων ριζών και της αντιοξειδωτικής άμυνας του οργανισμού, παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου. βοηθούν στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών και στη μείωση του οξειδωτικού στρες, προστατεύοντας έτσι τα νεφρά από βλάβες. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες που βρίσκονται στο cistanche ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στη σάρωση των ελεύθερων ριζών και στην αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. Η φλεγμονή είναι ένας άλλος βασικός παράγοντας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του Cistanche βοηθούν στη μείωση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών και αναστέλλουν την ενεργοποίηση των υποχρεωτικών οδών για τη φλεγμονή, ανακουφίζοντας έτσι τη φλεγμονή στα νεφρά.

Επιπρόσθετα, το cistanche έχει αποδειχθεί ότι έχει ανοσοτροποποιητικά αποτελέσματα. Στη νεφρική νόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να απορυθμιστεί, οδηγώντας σε υπερβολική φλεγμονή και βλάβη των ιστών. Το Cistanche βοηθά στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης ρυθμίζοντας την παραγωγή και τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων, όπως τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα. Αυτή η ρύθμιση του ανοσοποιητικού βοηθά στη μείωση της φλεγμονής και στην πρόληψη περαιτέρω βλάβης στα νεφρά.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία προάγοντας την αναγέννηση των νεφρικών σωλήνων με κύτταρα. Τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διήθηση και την επαναρρόφηση των άχρηστων προϊόντων και των ηλεκτρολυτών. Στη νεφρική νόσο, αυτά τα κύτταρα μπορεί να καταστραφούν, οδηγώντας σε βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. Η ικανότητα του Cistanche να προάγει την αναγέννηση αυτών των κυττάρων βοηθά στην αποκατάσταση της σωστής νεφρικής λειτουργίας και στη βελτίωση της συνολικής υγείας των νεφρών.

Εκτός από αυτές τις άμεσες επιδράσεις στα νεφρά, το κιστανάκι έχει βρεθεί ότι έχει ευεργετικές επιδράσεις σε άλλα όργανα και συστήματα του σώματος. Αυτή η ολιστική προσέγγιση της υγείας είναι ιδιαίτερα σημαντική στη νεφρική νόσο, καθώς η πάθηση επηρεάζει συχνά πολλά όργανα και συστήματα. Το che έχει αποδειχθεί ότι έχει προστατευτικές επιδράσεις στο ήπαρ, την καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία, τα οποία επηρεάζονται συνήθως από νεφρική νόσο. Προάγοντας την υγεία αυτών των οργάνων, το cistanche βοηθά στη βελτίωση της συνολικής νεφρικής λειτουργίας και στην πρόληψη περαιτέρω επιπλοκών.

Συμπερασματικά, το cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου. Τα ενεργά συστατικά του έχουν διουρητικά, αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητικά και αναγεννητικά αποτελέσματα, τα οποία βοηθούν στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και προστατεύουν τα νεφρά από περαιτέρω βλάβες. , το cistanche έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε άλλα όργανα και συστήματα, καθιστώντας το μια ολιστική προσέγγιση για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.