Μοριακές Λειτουργίες Σερουλοπλασμίνης στην Παθολογία Μεταβολικών Νόσων Μέρος 1

Περίληψη:

Η σερουλοπλασμίνη (CP) είναι μια οξειδάση πολυχαλκού και αντιοξειδωτικό που παράγεται κυρίως στο ήπαρ. Η CP όχι μόνο παίζει καθοριστικό ρόλο στη μεταβολική ισορροπία του χαλκού και του σιδήρου μέσω της λειτουργίας της οξειδάσης, αλλά επιδεικνύει και αντιοξειδωτική δράση.

Η οξειδάση του χαλκού είναι ένα σημαντικό ένζυμο που παίζει σημαντικό ρόλο στις φυσιολογικές διεργασίες του ανθρώπου. Συμμετέχει σε πολλές σημαντικές βιοχημικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της διαδικασίας μνήμης.

Τα τελευταία χρόνια, οι επιστήμονες ανακάλυψαν μια στενή σχέση μεταξύ της οξειδάσης του χαλκού και της μνήμης. Μελέτες έχουν δείξει ότι η οξειδάση του χαλκού στον εγκέφαλο μπορεί να επιταχύνει τη σύνδεση των νευρώνων και να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση της βραχυπρόθεσμης μνήμης. Επιπλέον, μπορεί επίσης να βοηθήσει στη βελτίωση της χρήσης του οξυγόνου από το σώμα, ενισχύοντας έτσι την ανοσία του σώματος.

Λόγω του σημαντικού ρόλου της οξειδάσης του χαλκού στο ανθρώπινο σώμα, πολλές ιατρικές μελέτες αναζητούν τρόπους για να αυξήσουν τη συγκέντρωσή της. Τώρα, η ιατρική κοινότητα γενικά πιστεύει ότι η κατανάλωση αρκετού χαλκού στη διατροφή μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωσή του. Ταυτόχρονα, πολλοί επιστήμονες της ιατρικής μελετούν επίσης πώς να αυξήσουν τη συγκέντρωση της οξειδάσης του χαλκού μέσω των οδών φαρμάκων.

Εν ολίγοις, υπάρχει μια θετική σύνδεση μεταξύ της οξειδάσης του χαλκού και της μνήμης. Μέσω της σωστής διατροφής και της φαρμακευτικής θεραπείας, μπορούμε να ρυθμίσουμε ενεργά τη συγκέντρωση της οξειδάσης του χαλκού, συμβάλλοντας έτσι στη βελτίωση της μνήμης και της ανοσίας του οργανισμού. Αυτό δείχνει ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τρόπους βελτίωσης της μνήμης

Επιπλέον, η CP είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης. Εκτός από τη συσχέτιση με ακερουλοπλασμιναιμία και νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Wilson, η νόσος Alzheimer και η νόσος του Parkinson, η CP παίζει επίσης σημαντικό ρόλο σε μεταβολικές ασθένειες, οι οποίες προκαλούνται από μεταβολικές διαταραχές και έντονο μεταβολισμό, όπως ο διαβήτης, η παχυσαρκία, η υπερλιπιδαιμία κ. Με βάση τις φυσιολογικές λειτουργίες της CP, παρέχουμε μια επισκόπηση της συσχέτισης του διαβήτη τύπου 2, της παχυσαρκίας, της υπερλιπιδαιμίας, της στεφανιαίας νόσου, του οξειδωτικού στρες της CP, της φλεγμονής και του μεταβολισμού του χαλκού και του σιδήρου.

Μελέτες έχουν δείξει ότι οι μεταβολικές ασθένειες σχετίζονται στενά με τη συστηματική φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες και τις διαταραχές του μεταβολισμού του χαλκού και του σιδήρου. Ως εκ τούτου, συμπεραίνουμε ότι η CP, η οποία μπορεί να μειώσει τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών στους ιστούς, μπορεί να προκληθεί κατά τη διάρκεια φλεγμονής και μόλυνσης και μπορεί να διορθώσει τη θεμεταβολική διαταραχή του χαλκού και του σιδήρου, έχει προστατευτικά και διαγνωστικά αποτελέσματα στις μεταβολικές ασθένειες.

Λέξεις κλειδιά: σερουλοπλασμίνη, φυσιολογική λειτουργία, σίδηρος, οξειδωτικό στρες, φλεγμονώδης κατάσταση, μεταβολική νόσος.

Εισαγωγή

Η σερουλοπλασμίνη (CP), επίσης γνωστή ως οξειδάση του χαλκού, είναι μια μπλε γλυκοπρωτεΐνη χαλκού (Cu) που καθαρίστηκε για πρώτη φορά από ανθρώπινο ορό μια2-σφαιρίνη το 1948 από τους Holmberg και Laurell.

Η CP υπάρχει σε δύο μοριακές ισόμορφες: εκκρινόμενη CP (sCP) και γλυκοζυλοφωσφατιδυλινοσιτόλη μεμβράνης (GPI)-αγκυρωμένη μορφή CP (GPI-CP). Η sCP παράγεται κυρίως από το ήπαρ,1,2 ενώ η GPI-CP έχει βρεθεί σε νευρογλοιακά και βλεννογλοιακά κύτταρα.3 Η CP έχει πολλαπλές φυσιολογικές λειτουργίες (Εικόνα 1).

Μεταφέρει το 40-70% του Cu στο πλάσμα και παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά του Cu, στη ρύθμιση του σιδήρου (Fe), στη σάρωση των ελεύθερων ριζών και στις αντιοξειδωτικές διεργασίες. Καταλύει επίσης την οξείδωση μιας ποικιλίας υποστρωμάτων, όπως Cu, Fe και άλλα οργανικά υποστρώματα.

Σχετίζεται στενά με τη νόσο του Wilson, τις νευροεκφυλιστικές διαταραχές της ακερουλοπλασμιναιμίας και άλλες ασθένειες.4–6 Όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι ο μη φυσιολογικός μεταβολισμός του Cu και του Fe, καθώς και η μη φυσιολογική έκφραση του CP, έχουν παρατηρηθεί σε μεταβολικές ασθένειες όπως ο διαβήτης και η παχυσαρκία7. ,8 υποδηλώνοντας ότι η CP μπορεί να έχει διαγνωστικό και θεραπευτικό δυναμικό σε μεταβολικά νοσήματα.

Εδώ, συνοψίζουμε τις τελευταίες μελέτες για την CP και συζητάμε τον ρόλο της στις μεταβολικές ασθένειες.

Δομή και διανομή CP

Το ανθρώπινο γονίδιο CP, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8, έχει μήκος 65 kb και περιέχει 20 εξόνια.9 Η ανθρώπινη πρωτεΐνη CP είναι μια μονοπολυπεπτιδική αλυσίδα που αποτελείται από 1046 αμινοξέα και 4 ολιγοσακχαρίτες γλυκοζαμίνης, με σχετικό μοριακό βάρος περίπου 132 kDa1.

Η βήτα-κλώνος και η βήτα-στροφή αντιπροσωπεύουν περίπου το 50% της πεπτιδικής αλυσίδας CP με δομή σχεδόν χωρίς έλικα. Μια απλή πολυπεπτιδική αλυσίδα μπορεί να υδρολυθεί με πρωτεάση σε 3 ομάδες ισομορφικών μονάδων.

Τα σχετικά μοριακά βάρη είναι 67 kDa (480 υπολείμματα αμινοξέων), 50 kDa (405 υπολείμματα αμινοξέων) και 19 kDa (159 υπολείμματα αμινοξέων). Στην πλήρη πολυπεπτιδική αλυσίδα, οι τρεις μονάδες συνδέονται με μεμονωμένα υπολείμματα αμινοξέων, αργινίνη R και λυσίνη Κ.11

Η τρισδιάστατη δομή του CP φαίνεται στο Σχήμα 2. Το CP έχει έξι συμπαγείς περιοχές που μπορούν να συνδεθούν με έξι άτομα Cu και τρία από αυτά τα έξι άτομα Cu υπάρχουν στη δεύτερη, τέταρτη και έκτη περιοχή ως μονοπύρηνες μορφές, οι οποίες είναι τριών "τύπου Ι Cu (T1Cu)".

Τα άλλα τρία άτομα Cu σχηματίζουν επίσης ένα τριπύρηνο σύμπλεγμα Cu στη διεπιφάνεια της πρώτης και της έκτης δομικής περιοχής, οι οποίες είναι ένας "τύπου II Cu (T2Cu)" και δύο "τύπου III Cu (T3Cu)".

Οι τριπυρηνικές συστάδες Cu όχι μόνο διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην καταλυτική δράση της CP, αλλά συμβάλλουν επίσης στη σταθερότητα της δομής της CP.12–14 Η CP που συνδυάζεται με έξι Cu είναι πολύ ασταθής και χάνει τουλάχιστον ένα T1Cu σε λιγότερο από μία ημέρα 37 μοιρών, ενώ το τριπύρηνο σύμπλεγμα Cu παραμένει άθικτο. Εκτός από τις θέσεις σύνδεσης Cu, το CP έχει επίσης θέσεις δέσμευσης μεταλλικών ιόντων όπως νάτριο, Fe, ασβέστιο και ούτω καθεξής.

Η CP στα σπονδυλωτά συντίθεται κυρίως από το ήπαρ. λίπος, εγκέφαλος, πλακούντας, σάκος κρόκου, μαστός, νεφρός και κύτταρα Sertoli μπορούν επίσης να συνθέσουν CP ανεξάρτητα.8,10 Αρχικά, το pro-CP συντίθεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) των ηπατοκυττάρων και στη συνέχεια συνδυάζεται με Cu στη συσκευή Golgi για να σχηματιστεί συνολικό CP.

Η CP μεταφέρεται από το ήπαρ μέσω της γενικής κυκλοφορίας και καταπίνεται από άλλους ιστούς και όργανα ή απεκκρίνεται απευθείας μέσω της χολής στα κόπρανα.15-17 CP παράγεται επίσης στη διαδικασία της φλεγμονής των μακροφάγων και των μονοκυττάρων στο αίμα. διαπιστώθηκε ότι ο καλλιεργημένος λιπώδης ιστός μπορούσε να εκκρίνει CP και ότι το επίπεδο της CP ήταν υψηλότερο στον λιπώδη ιστό των παχύσαρκων ατόμων.

Έχει προταθεί ότι η CP θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως νέος λιπώδης παράγοντας. Το φυσιολογικό επίπεδο κυκλοφορίας της CP στο πλάσμα στους ενήλικες είναι περίπου 300 mg/L και το apo-CP αντιπροσωπεύει περίπου το 10% του συνόλου. Η apo-CP είναι ασταθής και δεν έχει ενζυμική καταλυτική δράση και αποσυντίθεται και μεταβολίζεται ταχέως μετά τον χρόνο ημιζωής.4 Η CP στο πλάσμα εκκρίνεται και συντίθεται κυρίως από το ήπαρ και δεν μπορεί να περάσει από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η CP που συντίθεται στον εγκέφαλο είναι κυρίως με τη μορφή γλυκοσυλφωσφατιδυλινοσιτολών και συνδέεται με τη μεμβράνη των αστροκυττάρων.21,22 Μια μελέτη διαπίστωσε ότι η CP στον εγκέφαλο σχετίζεται με νευροεκφυλισμό, όπως η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος του Αλτσχάιμερ.23,24 Στον ορό των ασθενών με AD, αν και η συγκέντρωση της CP δεν ήταν διαφορετική από τον υγιή έλεγχο, η δομή της CP ήταν κατακερματισμένη, με αποτέλεσμα να αλλοιωθεί η δραστηριότητα της CP.

Χαμηλότερη δραστηριότητα CP βρέθηκε παρομοίως στο ΕΝΥ των ασθενών με AD.25 Αυτή η μεταβολή μπορεί να προκληθεί από οξειδωτική βλάβη από λανθασμένο ή υπερφορτωμένο Cu στην πρωτεΐνη, από ανοδική ρύθμιση των οξειδοαναγωγικών ενζύμων που οδηγεί σε αυξημένο οξειδωτικό στρες ή από μείωση των ενζύμων που ρυθμίζουν το οξειδωτικό άγχος.26–28

Η GPI-CP εκφράζεται στον εγκέφαλο και τον σπλήνα, τα νεφρά, την καρδιά, το ήπαρ και τους όρχεις σε σχετικά μικρές ποσότητες.29Η δραστηριότητα και τα επίπεδα της CP εξαρτώνται από αρκετούς σημαντικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ανεπάρκειας Cu, των φλεγμονωδών κυτοκινών και της οιστρογόνου προγεστερόνης.

Αν και μελέτες για ραδιενεργό Cu έχουν δείξει ότι ο Cu δεν επηρεάζει τον ρυθμό σύνθεσης ή έκκρισης του CP, το CP είναι πολύ ευαίσθητο στην ανεπάρκεια Cu. Υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες, η αύξηση των αποθεμάτων Cu στο ήπαρ μπορεί να προκαλέσει μια επίμονη αύξηση της συγκέντρωσης CP και η μείωση της συγκέντρωσης CP θα είναι σημαντική όταν τα αποθέματα Cu είναι ανεπαρκή.30,31

Στην οξεία φάση, ως φλεγμονώδης παράγοντας, τα επίπεδα της CP αυξάνονται λόγω της ανταπόκρισης στη μόλυνση και στη φλεγμονή.32 Ο ρόλος της CP στην ανοσία του σώματος μπορεί να σχετίζεται με την εξάλειψη των ελεύθερων ριζών, την οξείδωση και την απόπτωση των κοκκιοκυττάρων ουδετερόφιλων και φλεγμονώδης διαδικασία.2,33,34 Μελέτες έχουν δείξει ότι τα οιστρογόνα μπορεί να αυξήσουν τη σύνθεση της CP· με αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η συγκέντρωση της CP μπορεί να αυξηθεί 3- έως 4- φορές.35

Από την άλλη πλευρά, οι Guller et al υπέθεσαν ότι η υψηλή έκφραση της CP στην προεκλαμψία σχετίζεται με το ρόλο της στην ανακούφιση της βλάβης από επαναιμάτωση, με την οξειδάση της δραστικότητας του Fe.36 Οι Dey et al37 βρήκαν ότι η CP μπορεί να προβλέψει την ανάπτυξη προεκλαμψίας.

Αν και χρειάζεται ακόμη πολλή έρευνα για να διερευνηθεί ο ακριβής ρόλος της CP στην εγκυμοσύνη, μπορεί να προσφέρει μια νέα ερευνητική κατεύθυνση για τη διάγνωση και τη θεραπεία γυναικολογικών παθήσεων.

Φυσιολογική λειτουργία της δραστηριότητας CPE-ενζύμου

Η CP είναι μέλος της οικογένειας των οξειδασών πολυ-Cu και ένα από τα λίγα σημαντικά ένζυμα αυτής της οικογένειας που μπορούν να συνδεθούν με το μοριακό οξυγόνο και να το αναγάγουν σε νερό.

Τα ηλεκτρόνια του υποστρώματος μπορούν να ληφθούν στο μεμονωμένο κέντρο ιόντων Cu και να μεταφερθούν στο κέντρο ιόντων πολλαπλών Cu για μοριακή δέσμευση οξυγόνου και αναγωγή στο νερό.38

Σε αυτή τη διαδικασία, τα άτομα Cu του CP υφίστανται τη γραμμική διάταξη μιας λειτουργικής μονάδας κέντρων οξειδοαναγωγής και η θέση Τ2/3 στη λειτουργική μονάδα μπορεί να πάρει ένα μόνο ηλεκτρόνιο από το υπόστρωμα, να το μεταφέρει στην τρικυκλική ομάδα και να χρησιμοποιήσει το ληφθέν ηλεκτρόνιο για να μειώσει το μοριακό οξυγόνο σε νερό39 όπως φαίνεται στο Σχήμα 3.

Κατά τη διάρκεια του μετασχηματισμού από τη θέση Τ2/3 στη θέση δεσμού οξυγόνου, τα ηλεκτρόνια στο CP μπορούν να καταναλώσουν και να οξειδώσουν διάφορα υποστρώματα χωρίς να απελευθερώσουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS). Τα μεταλλικά ιόντα, όπως Cu και Fe, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως υποστρώματα.

Το CP μπορεί να οξειδώσει το Fe2+ και το Cu1+ σε Fe3+ και Cu2+, αντίστοιχα, 40, ώστε να μπορούν να μεταφερθούν και να μεταβολιστούν στο σώμα. Επιπλέον, η CP έχει την επίδραση της αμινοοξειδάσης σε άλλα οργανικά υποστρώματα, όπως η φαινυλενοδιαμίνη.41

Η δράση της αμινοοξειδάσης της CP μπορεί να οξειδώσει το μοριακό οξυγόνο σε νερό ή υπεροξείδιο του υδρογόνου.

Όταν η τιμή του pH του συστήματος αντίδρασης είναι 5,2, η δραστηριότητά του είναι η καλύτερη και η φυσιολογική φυσιολογική συγκέντρωση των ιόντων χλωρίου παίζει ισχυρό ρόλο στην προώθηση της αμινοοξειδάσης. νορεπινεφρίνη, 5-υδροξυτρυπταμίνη και τρυπτοφάνη.40,43

Σταθερότητα Cu και Fe

Ο Cu και ο Fe είναι απαραίτητα μέταλλα που υπάρχουν σε οξειδωμένη κατάσταση και έχουν υψηλή οξειδοαναγωγική δράση ως βοηθητικοί παράγοντες ενζύμων· επιπλέον, ο Cu και ο Fe αλληλεπιδρούν μεταξύ τους στο μεταβολισμό.44,45

Η ανεπάρκεια ή η περίσσεια και των δύο στοιχείων μπορεί να οδηγήσει σε εξασθένιση της κυτταρικής λειτουργίας, η οποία τελικά θα οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο.46,47 CP εμπλέκεται στη διαδικασία του Cu και της Fetransport και είναι ικανή να οξειδώσει τον Fe2+ σε Fe{3}}, που διευκολύνει την ενσωμάτωση του τελευταίου στην τρανσφερρίνη (TF), όπως φαίνεται στο Σχήμα 4.

Η CP παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό του Cu. Ο Cu στη δίαιτα απορροφάται κυρίως στο αίμα μέσω του ATP7A (ένα ένζυμο ATP τύπου P) στο λεπτό έντερο, συνδέεται με τη λευκωματίνη ή τη μακροσφαιρίνη -2 και μεταφέρεται στα ηπατοκύτταρα από τον μεταφορέα Cu 1 (CTR1).48– 50

Μετά την είσοδο στα ηπατοκύτταρα, το CTR1 δωρίζει Cu στη συνοδεία χαλκού για τη δισμουτάση υπεροξειδίου. Η COX17 μεταφέρει τον Cu στα μιτοχόνδρια για τη σύνθεση της οξειδάσης του κυτοχρώματος. η αντιοξειδωτική πρωτεΐνη 1 (Atox1), ως μοριακός συνοδός Cu, κατευθύνει το Cu στο ATP7B (πρωτεΐνη της νόσου Wilson) στο trans-Golginetwork (TGN) και στη συνέχεια ενσωματώνει το Cu στο CP.51,52

Επιπλέον, το ATP7B μεταφέρει υπερβολικές μεμβράνες σωληναρίων Cu και μεσολαβεί στην απέκκριση του Cu στη χολή. Η δέσμευση 53,54 CP με το Cu είναι ο κύριος φορέας Cu στον ορό. Όταν η CP φτάνει στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων, αλληλεπιδρά με τους αντίστοιχους υποδοχείς για να απελευθερώσει Cu, το οποίο απορροφάται και χρησιμοποιείται από τα κύτταρα-στόχους. Μέσω της δέσμευσης και απελευθέρωσης του Cu από το CP, πραγματοποιείται η κατανομή του Cu στο σώμα.44

Η CP χωρίς δέσμευση Cu είναι μια αλλοστερική πρωτεΐνη, η οποία οδηγεί σε αλλαγές στον ρυθμό καθίζησης και στην κινητικότητα της ηλεκτροφόρησης όταν δεσμεύεται στο Cu, αλλά η δευτερογενής δομή παραμένει αμετάβλητη.

Αυτή η αλλοστερική δραστηριότητα όχι μόνο το απελευθερώνει από το ER των ηπατοκυττάρων αλλά το προστατεύει επίσης από το όξινο περιβάλλον που προκαλείται από τη χολή. Στην επόμενη διαδικασία, η δομή μπορεί ακόμα να συνδυαστεί με Cu, υποδεικνύοντας ότι η δομή του CP χωρίς Cu θα επηρεάσει επίσης τον μεταβολισμό του Cu.55

Ο Cu μη δεσμευμένος στην σερουλοπλασμίνη (nCp-Cu), επίσης γνωστός ως "ελεύθερος" Cu, μπορεί να συνδεθεί με λευκωματίνη (ή ανθρώπινη ορρολευκωματίνη), άλφα-2-μακροσφαιρίνη (επίσης αναφερόμενη ως τρανκοππρίνη) και καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων. Αυτές οι δεσμεύσεις σχηματίζουν μια ανταλλάξιμη δεξαμενή Cu.

Η ομοιόσταση του Cu είναι καλά ρυθμισμένη στο σώμα. Η αύξηση του ανταλλάξιμου Cp-Cu είναι σύμπτωμα αυτής της ομοιοστατικής διαταραχής. Εάν δεν συνδέεται δομικά με το ένζυμο ή δεν συντονίζεται από πρωτεΐνες, το Cu δημιουργεί ελεύθερες ρίζες μέσω των αντιδράσεων Harper-Weiss ή Fenton.

Μη φυσιολογικά επίπεδα nCp-Cu έχουν πρόσφατα αναφερθεί στη νόσο του Πάρκινσον και στον διαβήτη, καθώς και σε ανωμαλίες στην οξεία φλεγμονώδη απόκριση και τραυματισμό από εγκεφαλικό.56

For more information:1950477648nn@gmail.com