Τροποποιητικές επιδράσεις των κινεζικών φυτικών φαρμάκων στον ενεργειακό μεταβολισμό σε ισχαιμικές καρδιακές παθήσεις Μέρος Ⅰ

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Fanghe Li , Jinmao Li , Saisai Li , Shuwen Guo και Ping Li

1 The 3rd Affiliated Hospital, Πανεπιστήμιο Κινεζικής Ιατρικής του Πεκίνου, Πεκίνο, Κίνα,

2 Νοσοκομείο Fangshan, Πανεπιστήμιο Κινεζικής Ιατρικής του Πεκίνου, Πεκίνο, Κίνα

Η ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD), ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας, σχετίζεται με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Αν και οι καλύτερες από τις σύγχρονες προσεγγίσεις έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας, η κακή πρόγνωση των ασθενών με IHD παραμένει μια σημαντική κλινική ανησυχία. Ο καρδιακός μεταβολισμός της ενέργειας αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ότι παίζει ρόλο στην παθογένεση της IHD, προκαλώντας αλλοιώσεις στο μεταβολικό υπόστρωμα, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, μειωμένη λειτουργία της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και στέρηση καρδιακής ενέργειας. Οι παράγοντες που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της καρδιακής ενέργειας παρέχουν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για τη θεραπεία της IHD. Τα κινεζικά φυτικά φάρμακα (CHM) έχουν μακρά ιστορία χρήσης στην πρόληψη και τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων με πολλαπλά συστατικά, πολλαπλούς στόχους και πολλαπλές σηματοδότηση. Όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι τα κινεζικά φυτικά φάρμακα μπορεί να βελτιώσουν την ισχαιμία του μυοκαρδίου μέσω της ρύθμισης του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας. Εδώ, περιγράφουμε τους πιθανούς στόχους και τις οδούς του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας για τα CHMs και αξιολογούμε τις ρυθμιστικές επιδράσεις των CHM στον ενεργειακό μεταβολισμό στην IHD. Ειδικά, αυτή η ανασκόπηση εστιάζει στη σύνοψη των μεταβολικών επιδράσεων και των υποκείμενων μηχανισμών των κινεζικών φυτικών φαρμάκων (συμπεριλαμβανομένων των βοτάνων, των κύριων βιοδραστικών συστατικών και των συνθέσεων) στην IHD. Επιπλέον, συζητάμε επίσης τους τρέχοντες περιορισμούς και τις κύριες προκλήσεις για την έρευνα που διερευνά τη χρήση των CHM στη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων.

Cistanche deserticola Ma, γνωστός και ωςHerba Cistanche(HC), είναι ένα "Γιανγκ-αναζωογονητικό"Κινεζικό τονωτικό βότανο. Εκχυλίσματα Herba Cistancheπροστατεύεται από τραυματισμό ισχαιμίας του μυοκαρδίου/επαναιμάτωσης ενισχύοντας την παραγωγή μιτοχονδριακού ΑΤΡ. Η γλουταθειόνη (GSH) είναι η πρώτη αμυντική γραμμή ενάντια στην οξειδωτική βλάβη. Το εκχύλισμα Herba Cistanche μπορεί να ενισχύσει τη μιτοχονδριακή αναπνοή μέσω της αύξησης των επιπέδων της μιτοχονδριακής GSH, της μείωσης της μιτοχονδριακής οξειδωμένης γλουταθειόνης (GSSG), της βελτίωσης της MMP και της μείωσης των επιπέδων μιτοχονδριακού Ca2 plus (Siu and Ko, 2010). Μια άλλη μελέτη ανέφερε την καρδιοπροστατευτική δράση τουHerba Cistanchesκλάσμα (HCF1) in vitro και in vivo. In vitro, το HCF1 στα 30 ng/mL αύξησε σημαντικά την ικανότητα παραγωγής μιτοχονδριακού ATP (ATP-GC), την παραγωγή μιτοχονδριακού ROS και τη μιτοχονδριακή αναπνοή. In vivo, το HCF1 ενίσχυσε σημαντικά την κατάσταση της μιτοχονδριακής GSH και αύξησε την περιεκτικότητα σε ATP-GC σε I/R ενήλικους θηλυκούς αρουραίους. Παραδόξως, διαπίστωσαν ότι η χαμηλή δόση HCF1 μείωσε σημαντικά τα επίπεδα ATP ιστού σε αρουραίους που δεν ήταν I/R, ενώ η μείωση του επιπέδου ATP ιστού από HCF-1 μειώθηκε σε αρουραίους I/R. Αυτό το φαινόμενο σε αρουραίους που δεν είναι I/R μπορεί να σχετίζεται με παρατεταμένη μιτοχονδριακή αποσύνδεση που προκαλείται από HCF, ενώ σε αρουραίους I/R μπορεί να σχετίζεται με την αύξηση της ATP-GC από HCF-1 (Wong and Ko, 2013 ). Η β-σιτοστερόλη (BS), ως υδρόφοβη ένωση του HCF1, μείωσε τα επίπεδα LDH και αύξησε τον κύκλο οξειδοαναγωγής της γλουταθειόνης των κυττάρων σε θηλυκούς αρουραίους I/R του μυοκαρδίου. Αλλά το BS δεν είχε σημαντικές επιπτώσεις στο μιτοχονδριακό ATP-GC στο μυοκάρδιο αρσενικών ή θηλυκών αρουραίου (Wong et al., 2014). Επομένως, οι επιδράσεις του μιτοχονδριακού ATP-GC σεΕκχύλισμα Cistanche deserticola Maμπορεί να εξαρτηθεί από άλλες ενώσεις, οι οποίες πρέπει να μελετηθούν περαιτέρω.

Κάντε κλικ για να εκχυλίσετε προϊόντα Cistanche tubulosa

Λέξεις κλειδιά: ενεργειακός μεταβολισμός, ισχαιμική καρδιοπάθεια, κινεζικά φυτικά φάρμακα, καρδιακός μεταβολισμός, μιτοχονδριακή λειτουργία

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ισχαιμική καρδιοπάθεια (IHD) είναι η πιο κοινή αιτία θανάτου μεταξύ των καρδιαγγειακών νοσημάτων, η οποία επιβάλλει σημαντική κοινωνική και οικονομική επιβάρυνση. Η Global Burden of Disease Study του 2017 (GBD 2017) ανέφερε ότι ο συνολικός αριθμός θανάτων από IHD αυξήθηκε από 7,30 σε 8,93 εκατομμύρια μεταξύ 2007 και 2017 σε παγκόσμιο επίπεδο (GBD 2017 Causes of Death Collaborators, 2018). Η IHD αποτελείται κυρίως από στεφανιαία νόσο (συμπεριλαμβανομένης της στηθάγχης, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και στεφανιαίου θανάτου), ασυμπτωματική ισχαιμία του μυοκαρδίου, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο και ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια (Wong, 2014; Guo et al., 2018). Οι τρέχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις εξαρτώνται κυρίως από ιατρικές παρεμβάσεις όπως στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, αναστολείς β-υποδοχέων (β-αναστολείς) και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑΕ), επιπλέον των χειρουργικών επεμβάσεων όπως η διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI). και χειρουργική επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας (CABG). Αν και αυτές οι ιατρικές και χειρουργικές θεραπείες έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας μετά από IHD, εκατομμύρια ασθενείς εξακολουθούν να έχουν κλινικά συμπτώματα, όπως σφίξιμο στο στήθος, αίσθημα παλμών, δύσπνοια και κόπωση. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αναπτυχθούν νέες στρατηγικές θεραπείας που περιλαμβάνουν διαφορετικούς μηχανισμούς στην ισχαιμία του μυοκαρδίου και ακόμη και στην επαναιμάτωση.

Ο καρδιακός ενεργειακός μεταβολισμός παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη των καρδιαγγειακών παθήσεων. Οι Van Bilsen et al. (2004) πρότειναν την έννοια της μεταβολικής αναδιαμόρφωσης του μυοκαρδίου. Με την ανάπτυξη της σύγχρονης επιστήμης και των προηγμένων τεχνολογιών, μεταβολές στην ενεργειακή ενέργεια του μυοκαρδίου, όπως αλλαγές στη χρήση του ενεργειακού υποστρώματος, μειωμένη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση και μείωση της ικανότητας μεταφοράς και χρησιμοποίησης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο ότι διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μηχανισμοί IHD (Fukushima et al., 2015; Tuomainen and Tavi, 2017). Η στέρηση της καρδιακής ενέργειας οδηγεί σε καρδιακή συσταλτική δυσλειτουργία, αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας, ακόμη και καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΥ). Κατά συνέπεια, αυξανόμενα στοιχεία υποστηρίζουν ότι η ρύθμιση του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό μέσο για τη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας και την επιβράδυνση της εξέλιξης σε καρδιακή ανεπάρκεια (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi and Young, 2015; Yang et al., 2016 Tuomainen και Tavi, 2017). Τα κινεζικά φυτικά φάρμακα (CHM) έχουν τραβήξει την προσοχή πρόσφατα ως πιθανή θεραπευτική στρατηγική για την πρόληψη και τη θεραπεία της ισχαιμίας του μυοκαρδίου μέσω της ρύθμισης του ενεργειακού μεταβολισμού. Είναι μια νέα στρατηγική για την προστασία του ισχαιμικού μυοκαρδίου έναντι της IHD. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στην πιθανή αποτελεσματικότητα των βοτάνων, των κύριων βιοδραστικών συστατικών (MBC) και των κινεζικών φυτικών σκευασμάτων (CHF) στη ρύθμιση του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας στην IHD, καθώς και στους σχετικούς μηχανισμούς.

ΣΤΟΧΟΙ ΚΑΙ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΓΙΑ ΚΙΝΕΖΙΚΑ ΒΟΤΑΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Η Θεωρία «Qi-blood» της TCM συνδέεται με τον καρδιακό μεταβολισμό της ενέργειας

Η υγιής ενήλικη καρδιά έχει διαρκώς υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις και χρειάζεται να συστέλλεται συνεχώς για να τροφοδοτεί το σώμα με αίμα και οξυγόνο. Ως μονάδες παραγωγής ενέργειας των καρδιομυοκυττάρων, τα μιτοχόνδρια παρέχουν συνεχώς την ενέργεια που απαιτείται για τη συστολή του καρδιακού μυός. Υπό κανονικές συνθήκες, σχεδόν όλη η παραγωγή ΑΤΡ στην υγιή ενήλικη καρδιά προέρχεται από μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση, με το υπόλοιπο να προέρχεται κυρίως από γλυκόλυση. Στην ισχαιμική καρδιά, η εξασθενημένη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση παρέχει ανεπαρκή παροχή ΑΤΡ στα καρδιομυοκύτταρα. Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ο μεταβολισμός της καρδιακής ενέργειας είναι σε καλή συσχέτιση με την καρδιακή λειτουργία. Η μειωμένη ικανότητα μεταγωγής της καρδιακής ενέργειας οδηγεί σε δυσλειτουργία της καρδιακής αντλίας, διαταραχή της ροής του αίματος, καρδιακή συσταλτική δυσλειτουργία και ακόμη και καρδιακή ανεπάρκεια (Huss and Kelly, 2005). Η αναζήτηση στρατηγικών θεραπείας για τη ρύθμιση του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας είναι μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Η παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM) χαρακτηρίζεται από μια «Ολιστική αντίληψη» ότι ο οργανισμός θεωρείται ως σύνολο. Στο TCM, το Qi και το αίμα είναι οι βασικές ουσίες των οργανισμών, οι οποίες διατηρούν τη δραστηριότητα της ζωής των ανθρώπων. Το Qi έχει λειτουργία προαγωγής, θέρμανσης, σταθεροποίησης και συγκράτησης, η οποία παρέχει ενέργεια για την προώθηση της κυκλοφορίας του αίματος και διατηρεί αδιάκοπα το αίμα να ακολουθεί μέσα στα αγγεία. Ως το πρώτο κινέζικο κλασικό ιατρικό και η προέλευση της θεωρίας TCM, το Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic περιγράφει ότι η καρδιά κυβερνά το αίμα και τα αγγεία. Σημαίνει ότι το Heart-Qi προάγει και διατηρεί το σχηματισμό και την κυκλοφορία του αίματος στα αγγεία για τη θρέψη των οργάνων και των ιστών, τη διατήρηση της ισορροπίας των υγρών του σώματος και τη διατήρηση των φυσιολογικών φυσιολογικών δραστηριοτήτων. Η αφθονία του Heart-Qi, η επάρκεια αίματος και η αγγειακή βατότητα είναι τρία κύρια συστατικά που ελέγχουν τη φυσιολογική κυκλοφορία του αίματος. Στην καρδιά, το Heart-Qi οδηγεί τη σύνθεση ATP μέσω της συνθάσης ATP στα καρδιακά μιτοχόνδρια για να παρέχει τη ζωτική ενέργεια που απαιτείται για τη σύσπαση και τη χαλάρωση των καρδιακών μυών. Τα συμπτώματα της ισχαιμίας του μυοκαρδίου σε κλινικούς ασθενείς περιλαμβάνουν κυρίως σφίξιμο στο στήθος, αίσθημα παλμών, δύσπνοια και αδυναμία. Αυτά τα συμπτώματα της ισχαιμίας του μυοκαρδίου αντιστοιχούν στα συμπτώματα του συνδρόμου ανεπάρκειας Qi της καρδιάς, το οποίο προκαλεί περαιτέρω διαταραχή της κυκλοφορίας του αίματος και διαταραχή της καρδιακής μικροκυκλοφορίας που οδηγεί σε σύνδρομο στάσης αίματος. Η ανεπάρκεια του Heart Qi μπορεί επίσης να προκαλέσει ανεπάρκεια του Heart Yang, η οποία συνοδεύεται από μια σειρά συμπτωμάτων όπως κρύος ιδρώτας, δυσανεξία στο κρύο και κρύα άκρα. Επιπλέον, η ανεπάρκεια Qi της καρδιάς μπορεί να προκαλέσει μικροαγγειακή υπερδιαπερατότητα, οδηγώντας σε υπερβολικό υγρό, φλέγματα, οίδημα και αιμορραγία. Με βάση τη θεωρία «Qi-blood» της TCM, τα κινεζικά φυτικά φάρμακα που μπορούν να τονώσουν ή να ρυθμίσουν το Qi και να ενεργοποιήσουν το αίμα υπόσχονται μια σημαντική θεραπευτική προσέγγιση για τη ρύθμιση του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας στην καρδιολογία.

Οι πιθανοί στόχοι του καρδιακού ενεργειακού μεταβολισμού για τα κινέζικα φυτικά φάρμακα

Τα κινεζικά φυτικά φάρμακα, ως φυσικά βοτανικά βότανα, έχουν μακρά ιστορία κλινικής χρήσης στη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων και έχουν ιδιότητες πολλών πιθανών φαρμακολογικών στόχων. Διατηρούν μεγάλες και μοναδικές δυνατότητες στη διαχείριση του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας, ειδικά στις πτυχές της μιτοχονδριακής λειτουργίας, του μεταβολισμού των λιπιδίων και του μεταβολισμού της γλυκόζης. Μερικοί από αυτούς τους πιθανούς στόχους περιγράφονται παρακάτω, κατηγοριοποιημένοι από τη διαδικασία του μεταβολισμού της καρδιακής ενέργειας. Η μεταβολική διαδικασία που εμπλέκεται στον μεταβολισμό της καρδιακής ενέργειας αποτελείται από τρία κύρια συστατικά (Εικόνα 1), δηλαδή, προτίμηση ενεργειακού υποστρώματος, μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση και μεταφορά και χρήση ATP (Neubauer, 2007).

Η αξιοποίηση του ενεργειακού υποστρώματος αντιπροσωπεύει το πρώτο συστατικό. Τα καρδιομυοκύτταρα μπορούν να μεταβολίσουν όλες τις κατηγορίες ενεργειακών υποστρωμάτων, συμπεριλαμβανομένων των λιπαρών οξέων, της γλυκόζης, του γλυκογόνου, του γαλακτικού, των σωμάτων κετόνης και ορισμένων αμινοξέων (Heggermont et al., 2016). Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) και η γλυκόζη εισέρχονται πρώτα στο μυοκάρδιο από το πλάσμα και στη συνέχεια μετατρέπονται αντίστοιχα σε λιπαρό ακυλο-συνένζυμο Α (acyl-CoA) και γλυκολυτικό τελικό προϊόν πυροσταφυλικό στο κυτταρόπλασμα των καρδιομυοκυττάρων. Το λιπαρό ακυλο-CoA μακράς αλυσίδας μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια μέσω της παλμιτοϋλοτρανσφεράσης καρνιτίνης 1 και 2 (CPT1 και CPT2), ενώ το πυροσταφυλικό άλας προσλαμβάνεται στα μιτοχόνδρια από τον μιτοχονδριακό πυροσταφυλικό φορέα (MPC) (Arumugam et al., No 201; , 2018).

Το δεύτερο συστατικό είναι η μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση, η οποία παρέχει περισσότερο από το 95 τοις εκατό του ATP που απαιτείται από την ώριμη καρδιά. Κανονικά, η βήτα-οξείδωση λιπαρών οξέων (FAO), η κύρια πηγή μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, παρέχει περισσότερα από τα δύο τρίτα των ενεργειακών απαιτήσεων στο μυοκάρδιο των ενηλίκων, με το υπόλοιπο να παρέχεται από την οξείδωση υποστρωμάτων όπως υδατάνθρακες, γαλακτικό, κετόνη. σώματα και αρκετά αμινοξέα (Heggermont et al., 2016). Αυτά τα μιτοχονδριακά υποστρώματα ρέουν μέσω συγκεκριμένων μεταβολικών σταδίων (ειδικά βήτα-οξείδωση λιπαρών οξέων και οξείδωση πυροσταφυλικού) αποδίδουν ακετυλοσυνένζυμο Α (ακετυλο-CoA), το οποίο στη συνέχεια εισέρχεται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) (Kolwicz et al., 201). Το δινουκλεοτίδιο αδενίνης νικοτιναμιδίου (NADH) και το δινουκλεοτίδιο αδενίνης φλαβίνης (FADH2) παράγονται από τον κύκλο TCA και τη βήτα-οξείδωση, αντίστοιχα (Schwarz et al., 2014). Το NADH και το FADH2 τροφοδοτούν ηλεκτρόνια υψηλής ενέργειας στη μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC), δημιουργώντας μια ηλεκτροχημική βαθμίδα μέσω συμπλεγμάτων ETC (σύμπλεγμα IV) κατά μήκος της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (IMM) που στη συνέχεια οδηγεί τη σύνθεση ATP (Huss and Kelly, 2005). Μεταξύ αυτών, η συνθάση ATP (σύμπλεγμα V), ως το τελικό στάδιο της μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, παράγει ATP με φωσφορυλίωση της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP). Η μεταφορά ηλεκτρονίων μεταξύ συμπλόκων γίνεται από την ουβικινόνη (CoQ) και το κυτόχρωμα c (Cyt c). Εκτός από τη δημιουργία NADH και FADH2, ο κύκλος TCA παράγει επίσης περίσσεια κιτρικού άλατος στο κυτοσόλιο, όπου μετατρέπεται σε ακετυλ CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). Το κυτοσολικό ακετυλ CoA μετατρέπεται περαιτέρω σε μηλονυλ CoA μέσω ακετυλ CoA καρβοξυλάσης (ACC), ενώ το μαλονυλ CoA, ένας ισχυρός αναστολέας CPT-1, μπορεί να μετατραπεί ξανά σε ακετυλ CoA μέσω μηλονυλ CoA αποκαρβοξυλάσης (MCD), ρυθμίζοντας έτσι την είσοδο του FFA στα μιτοχόνδρια για άλλη μια φορά (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). Το τρίτο συστατικό περιλαμβάνει τη μεταφορά και χρήση της καρδιακής ATP μέσω του συστήματος κρεατινικής κινάσης (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Τα φωσφορικά άλατα υψηλής ενέργειας μεταφέρονται από το ATP που παράγεται μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στα μιτοχόνδρια στην κρεατίνη (Cr), σχηματίζοντας έτσι φωσφοκρεατίνη (PCR) και ADP με τη δράση της μιτοχονδριακής κρεατινικής κινάσης. Η φωσφοκρεατίνη διαχέεται γρήγορα από τα μιτοχόνδρια στα μυοϊνίδια και στη συνέχεια αναμορφώνει το ATP και το Cr μέσω της δράσης της μυοϊνιδικής κρεατινικής κινάσης (Neubauer, 2007). Στη συνέχεια, το ATP χρησιμοποιείται από την ΑΤΡάση της μυοσίνης για να παράγει τη δύναμη της καρδιακής συστολής, ενώ το ελεύθερο Cr διαχέεται πίσω στα μιτοχόνδρια.

Η πιθανή μεταγραφική σηματοδότηση του καρδιακού ενεργειακού μεταβολισμού για τα κινέζικα φυτικά φάρμακα

Οι μηχανισμοί του καρδιακού ενεργειακού μεταβολισμού είναι πολύπλοκοι και ελέγχονται κυρίως από μεταβολικές πρωτεΐνες (ένζυμα και μεταγραφικά συστατικά) που ρυθμίζουν την έκφραση μεγάλου αριθμού γονιδίων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της ενέργειας του μυοκαρδίου μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών (Stanley et al., 2005). Συγκεκριμένα, η δομή και η λειτουργία των μιτοχονδρίων ρυθμίζονται από πολλά γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των 37 που κωδικοποιούνται στο μιτοχονδριακό DNA και ενός σημαντικού αριθμού που κωδικοποιείται στο πυρηνικό DNA (Ham and Raju, 2016). Γίνεται ολοένα και πιο σαφές ότι οι πολλαπλές διασταυρώσεις πυρηνικών-μιτοχονδρίων και οδοί σηματοδότησης παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιακού μεταβολισμού της ενέργειας υπό ισχαιμικές συνθήκες (Qi and Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Τα κινέζικα φυτικά φάρμακα μπορούν επίσης να τροποποιήσουν πολυάριθμες πιθανές οδούς λόγω των ιδιοτήτων πολλών συστατικών τους. Μερικές από αυτές τις πιθανές οδούς περιγράφονται παρακάτω (Εικόνα 2). Η ενεργοποιημένη από μονοφωσφορική πρωτεϊνική κινάση αδενοσίνης (AMPK) είναι ένας κρίσιμος ενδοκυτταρικός αισθητήρας ενέργειας και η ενεργοποίησή του εμπλέκεται σε πολλαπλές οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων, της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της αυτοφαγίας (Murphy et al., 2016; Nishida and Otsu , 2016). Το AMPK αποτελείται από τρεις υπομονάδες πρωτεΐνης: μια καταλυτική υπομονάδα, που περιέχει τη θέση Thr172 που πρέπει να φωσφορυλιωθεί για την ενεργοποίηση της AMPK και δύο ρυθμιστικές υπομονάδες (g και b) (Zaha and Young, 2012). Η δραστηριότητα AMPK ενεργοποιείται εν μέρει από την αύξηση της αναλογίας AMP/ATP σε καταστάσεις χαμηλής ενέργειας. Κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας του μυοκαρδίου, η δραστηριότητα της AMPK στο μυοκάρδιο ενεργοποιείται ως προσαρμοστική απόκριση στο στρες των καρδιομυοκυττάρων, οδηγώντας σε μια σειρά αλλαγών στις μεταβολικές οδούς. Η ενεργοποίηση της AMPK αυξάνει την κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης μεσολαβώντας στη μεταφορά του μεταφορέα γλυκόζης 4 (GLUT4) από το κυτταρόπλασμα στη μεμβράνη του σαρκολήματος στην ισχαιμία σε πρώιμο προσαρμοστικό στάδιο (Russell et al., 2004; Qi and Young, 2015) και προάγει γλυκόλυση μέσω φωσφορυλίωσης φωσφοφρουκτοκινάσης 2 (PFK2) (Marsin et al., 2000). Το AMPK μπορεί να αναστείλει τη δραστηριότητα της συνθάσης του γλυκογόνου (GS), η οποία προάγει έμμεσα τη χρήση του γλυκογόνου (Qi and Young, 2015). Επιπλέον, η AMPK παίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων. Το ενεργοποιημένο AMPK διευκολύνει την πρόσληψη λιπαρών οξέων από το μυοκάρδιο προάγοντας τη μετατόπιση του μεταφορέα λιπαρών οξέων CD36 (Luiken et al., 2003). Εν τω μεταξύ, η Ενεργοποίηση της AMPK οδηγεί περαιτέρω στη μείωση των επιπέδων μηλονυλ-CoA μέσω αδρανοποίησης του ACC, η οποία προάγει αποτελεσματικά την οξείδωση των λιπαρών οξέων ανακουφίζοντας την καταστολή της CPT (Dyck and Lopaschuk, 2006) (Εικόνα 1). Εν τω μεταξύ, η διαδικασία της μιτοχονδριακής βιογένεσης διατηρείται σε μια δυναμική ισορροπία, η οποία υφίσταται συνεχή σύντηξη και σχάση. Η πρωτεΐνη 1 (Drp1) που σχετίζεται με τη δυναμίνη και το Fission 1 (Fis1) είναι γνωστό ότι προάγουν τη μιτοχονδριακή σχάση. Η μιτοφουσίνη 1 και 2 (MFN1 και MFN2) μεσολαβούν κυρίως στη σύντηξη της εξωτερικής μεμβράνης, ενώ η Opa1 είναι κυρίως υπεύθυνη για τη σύντηξη της εσωτερικής μεμβράνης. Η ανισορροπία της δυναμικής των μιτοχονδρίων οδηγεί σε ελαττώματα στη μορφολογία των μιτοχονδρίων και σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια ισχαιμικών πλαισίων. Η επαγόμενη από υποξία ενεργοποίηση AMPK μπορεί να προάγει τη μιτοχονδριακή σχάση μέσω της φωσφορυλίωσης του παράγοντα σχάσης μιτοχονδρίων (MFF), ο οποίος θεωρείται υποδοχέας της μιτοχονδριακής εξωτερικής μεμβράνης για το Drp1, ένα ουσιαστικό ένζυμο για την παροχή κινητήριας δύναμης στη μιτοχονδριακή σχάση (Garcia and Shawn, Shadow, 2017, 2017, 2017, 2017, 2017, 2017, 2017, 2017, 2011, 2012, 2017, 2017, 2012, 2012, 2012, 2012, Shape, Shape, Shanda, 2011, 2012, 2012, 2012, 2012, 2012, 2012, 2012, 2011, 2011, 2017, 2012). ). Επιπλέον, η αυτοφαγία ρυθμίζεται από την ενεργοποίηση της AMPK, η οποία αποκαθιστά τη μειωμένη λειτουργία του μυοκαρδίου μέσω ενός μηχανιστικού στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR) (Wu et al., 2020a).

Ο συνενεργοποιητής γάμμα υποδοχέα ενεργοποιημένου από πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPARg) (PGC-1a) είναι ένας καλά χαρακτηρισμένος μεσολαβητής της μιτοχονδριακής βιογένεσης και του αναπνευστικού και η δραστηριότητά του μπορεί επίσης να ρυθμιστεί με φωσφορυλίωση AMPK (Gundewar et al., 2009) Σχήμα 2). Εκτός από τη φωσφορυλίωση AMPK, η δράση PGC- 1ελέγχεται αυστηρά από την αποακετυλίωση NAD συν εξαρτώμενη από αποακετυλάση sirtuin-1 (SIRT1), η οποία προάγει τη βιογένεση των μιτοχονδρίων (Fernandez-Marcos and Auwerx, 2011 και Young; , 2012· Ham and Raju, 2016). Ως συμπαράγοντας, το PGC-1a είναι γνωστό ότι ελέγχει την έκφραση πολλαπλών πυρηνικών υποδοχέων και παραγόντων μεταγραφής, ρυθμίζοντας έτσι ολόκληρο τον μεταβολικό φαινότυπο των καρδιομυοκυττάρων. Το PGC{14}}a ρυθμίζει τη μιτοχονδριακή βιογένεση και την οξειδωτική φωσφορυλίωση ενεργοποιώντας άμεσα τους πυρηνικούς αναπνευστικούς παράγοντες (NRF1 και NRF2) και τον μεταγραφικό παράγοντα του υποδοχέα άλφα (ERRa) που σχετίζεται με τα οιστρογόνα. Το NRF1 ενεργοποιεί την κατάντη σύνθεση του μιτοχονδριακού παράγοντα μεταγραφής Α (MTTF), ο οποίος ρυθμίζει την αντιγραφή, τη μεταγραφή και τη συντήρηση του mtDNA (Kang and Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Ως κύριος μεταγραφικός συνεργάτης του PGC-1a, το ERRa μπορεί να προκαλέσει αύξηση στην έκφραση του NRF2, ρυθμίζοντας τον κύκλο και τη διαφοροποίηση των καρδιομυοκυττάρων και τη βιογένεση των μιτοχονδρίων (Ham and Raju, 2016). PGC-1ένας επίσης συν-ενεργοποιημένος PPARa, ο οποίος εμπλέκεται στο μεταβολισμό των λιπαρών οξέων στα καρδιομυοκύτταρα (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Επιπλέον, η ενεργοποίηση PGC-1ενισχύει τη μιτοχονδριακή αναπνοή αυξάνοντας την έκφραση του κυτοχρώματος c, των υπομονάδων οξειδάσης του κυτοχρώματος c II και IV (COX-II και IV) και της συνθάσης ATP (Choi et al., 2008; Espinoza et al. ., 2010).

ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΙΝΕΖΙΚΩΝ ΒΟΤΑΝΟΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΟΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΣΤΗΝ IHD

Ο καρδιακός ενεργειακός μεταβολισμός είναι εξαιρετικά ευέλικτος σε σχέση με τα ενεργειακά υποστρώματα, με μια δυναμική ισορροπία που τροποποιείται από τη γήρανση, καθώς και από φυσιολογικά και παθολογικά πλαίσια (Huss and Kelly, 2005· Arumugam et al., 2016). Η αυξημένη βήτα-οξείδωση των λιπαρών οξέων με τη γήρανση συνοδεύεται από προοδευτική μείωση του γλυκολυτικού μεταβολισμού. Η εμβρυϊκή καρδιά χρησιμοποιεί την οξείδωση της γλυκόζης ως κύρια πηγή ενέργειας, ενώ το μυοκάρδιο των ενηλίκων εξαρτάται σημαντικά περισσότερο από τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. Είναι ενδιαφέρον ότι κατά τη διάρκεια ισχαιμικών καταστάσεων, το καρδιακό μεταβολικό προφίλ παρουσιάζει σημαντικές ομοιότητες με αυτό του εμβρύου. Αυτό το φαινόμενο θεωρείται ότι επανέρχεται στην «εμβρυϊκή φάση» (Tuomainen and Tavi, 2017). Εκτός από τις αλλαγές στη χρήση του καρδιακού υποστρώματος, οι αλλαγές στην υπερδομή και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων παίζουν κρίσιμο ρόλο στους μηχανισμούς της IHD. Τα καρδιακά μιτοχόνδρια, ως οι δυνάμεις ισχύος των καρδιομυοκυττάρων, περιλαμβάνουν μια σύνθετη σειρά διαδικασιών οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Δεν αποτελούν μόνο μια κύρια πηγή σύνθεσης ATP και παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) στα καρδιακά μυοκύτταρα, αλλά παίζουν επίσης κρίσιμο ρόλο στη διαδικασία της απόπτωσης. Η υποξία/ισχαιμία του μυοκαρδίου αναστέλλει μια σειρά διεργασιών μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και εκτρέπει το πυροσταφυλικό σε γαλακτικό που οδηγεί σε κυτταρική οξίνιση. Το ισχαιμικό καρδιομυοκύτταρο παρουσιάζει αξιοσημείωτη μειωμένη ικανότητα σύνθεσης ATP, σημαντικά αυξημένη μιτοχονδριακή παραγωγή ROS, εισροή ασβεστίου και ακόμη και υπερφόρτωση Ca2 συν που οδηγεί σε μετάβαση της διαπερατότητας της μιτοχονδριακής μεμβράνης, απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης (MMP) και διόγκωση μιτοχονδρίων με την του κυτοχρώματος γ. Αυτά τα φαινόμενα προκαλούν περαιτέρω ενεργοποίηση αποπτοσώματος και απόπτωση που προκαλείται από κασπάση (Ham and Raju, 2016). Κατά την επαναιμάτωση, εμφανίζεται μια σειρά από μιτοχονδριακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της ταχείας αποκατάστασης της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, της αναστολής της δραστηριότητας της αναπνευστικής αλυσίδας, της συσσώρευσης μιτοχονδριακού ROS και της υπερφόρτωσης Ca2 συν, της διαπερατότητας της μιτοχονδριακής μεμβράνης μεταβατικό άνοιγμα πόρων (mPtochondrial-aptochondrial-aptochondrial) , ακόμη και κυτταρικό θάνατο (Ham and Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

Οι σύγχρονες θεραπείες, όπως τα ΜΕΑ και οι β-αναστολείς, έχουν έμμεσες επιδράσεις στον καρδιακό μεταβολισμό εκτός από τις κλασικές επιδράσεις τους, αλλά δεν επηρεάζουν άμεσα τον καρδιακό ενεργειακό μεταβολισμό (Neubauer, 2007). Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ρύθμιση του καρδιακού μεταβολισμού μπορεί να είναι η πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς με IHD (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Οι γνωστοί μεταβολικοί ρυθμιστές όπως η τριμεταζιδίνη, η L-καρνιτίνη και το συνένζυμο Q10 χρησιμοποιούνται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές. Οι μεταβολικοί μηχανισμοί αυτών των ρυθμιστών περιλαμβάνουν κυρίως την αναστολή της οξείδωσης των λιπαρών οξέων, τη διέγερση της οξείδωσης της γλυκόζης και την προστασία της μιτοχονδριακής λειτουργίας (Suner and Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. , 2013). Στην TCM, τα κινεζικά φυτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων σε κλινικές. Τα CHM έχουν τα δικά τους πλεονεκτήματα που οφείλονται στις φαρμακολογικές ιδιότητες πολλαπλών συστατικών, πολλαπλών στόχων και πολλαπλών διαδρομών. Ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει δείξει ότι τα CHM με αναπλήρωση Qi ή Yang και ενεργοποίηση αίματος ή επίλυση της στάσης του αίματος μπορούν να ρυθμίσουν τον μεταβολισμό της καρδιακής ενέργειας στην IHD (Wong and Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).

Σε αυτό το άρθρο, συνοψίζουμε κυρίως τις μεταβολικές επιδράσεις και τους υποκείμενους μηχανισμούς των κινεζικών φυτικών φαρμάκων, του κύριου βιοδραστικού συστατικού των CHMs, και των κινεζικών φυτικών σκευασμάτων σε IHD, αντίστοιχα (Πίνακες 1 και 2). Ειδικότερα, το μοντέλο του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου προκαλείται συνήθως από την απολίνωση της αριστερής πρόσθιας κατιούσας στεφανιαίας αρτηρίας, η οποία είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο χειρουργικό μοντέλο ζώων. Το μοντέλο εμφράγματος μυοκαρδίου που προκαλείται από ισοπροτερενόλη (Iso) είναι ένα καλά ανεπτυγμένο μη χειρουργικό μοντέλο μυοκαρδίου (Kumar et al., 2016). Επομένως, τα κύρια κριτήρια συμπερίληψης περιελάμβαναν το μοντέλο MI με Iso, το μοντέλο MI που προκαλείται από απολίνωση στεφανιαίας αρτηρίας LAD και το μοντέλο τραυματισμού ισχαιμίας του μυοκαρδίου και επαναιμάτωσης (I/R). Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν προπόνηση άσκησης, μεταβολομική ανάλυση, μοντέλο καρδιακής ανεπάρκειας που προκαλείται από αγγειοτενσίνη ΙΙ, μοντέλο καρδιακής ανεπάρκειας που προκαλείται από απολίνωση της κοιλιακής αορτής, ισχαιμία του μυοκαρδίου που προκαλείται από χλωριούχο κοβάλτιο και μυοκαρδιακή βλάβη που προκαλείται από δοξορουβικίνη.

Μεταβολικές Επιδράσεις και Μηχανισμοί Βοτάνων και Κύριων Βιοδραστικών Συστατικών

Τονωτικό και ανανεωτικό Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Το Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), γνωστό και ως Huang-qi στην Κίνα, θεωρείται ένα από τα σημαντικότερα αναπληρωματικά φάρμακα Qi. Ταξινομημένο ως βότανο κορυφαίας ποιότητας στο "Shen Nong Ben Cao Jing", το Astragalus mongholicus Bunge χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων (Ma et al., 2013). Πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στις καρδιοπροστατευτικές του επιδράσεις, ιδιαίτερα εκείνες που σχετίζονται με τη βελτίωση του ενεργειακού μεταβολισμού. Το εκχύλισμα Astragali Radix (ARE) ασκεί καρδιοπροστατευτική δράση κατά του εμφράγματος του μυοκαρδίου που προκαλείται από την απολίνωση LAD διορθώνοντας τα επίπεδα FFA, πυροσταφυλικού οξέος (PA) και γαλακτικού οξέος (LA) στον ορό και τον μυοκαρδιακό ιστό, παράγοντας έτσι περισσότερη ενέργεια (Jin et al. ., 2014). Οι αστραγαλοσίδες εξάγονται χονδρικά από το Astragali Radix. Οι αστραγαλοσίδες (5 mg/kg/ημέρα, ενδοπεριτοναϊκώς) έδειξαν προστατευτικά αποτελέσματα εξισορροπώντας το ενδοκυτταρικό Ca2 συν ομοιόσταση και ρυθμίζοντας τον ενεργειακό μεταβολισμό σε ισχαιμική βλάβη του μυοκαρδίου που προκαλείται από Iso. Ωστόσο, ο μηχανισμός των Αστραγαλοσίδων δεν έχει ακόμη αναφερθεί (Chen et al., 2006). Η αστραγαλοσίδη IV (AS-IV), ένα κύριο βιοδραστικό συστατικό των αστραγαλοσιδών, έχει αναφερθεί ότι βελτιώνει την καρδιακή δυσλειτουργία και ρυθμίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό στο μοντέλο αρουραίου MI. Ο μεταβολικός μηχανισμός μπορεί να διαμεσολαβείται μέσω της προώθησης της έκφρασης του συμπλόκου V και της έκφρασης της δέλτα-υπομονάδας συνθάσης ATP (ATP5D) (Cui et al., 2018). Μια άλλη δοκιμή εντόπισε τους μεταβολικούς ρόλους του AS IV στην ισχαιμία του μυοκαρδίου και τον τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. Το AS-IV ενίσχυσε επίσης την έκφραση του ATP5D και του Complex V (Tu et al., 2013). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το AS-IV μπορεί να ρυθμίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό μέσω της μιτοχονδριακής αναπνοής. Επιπλέον, το AS-IV μπορεί να ρυθμίσει τη βιοσύνθεση ενέργειας. Οι Zhang et al. (2015) διαπίστωσε ότι το AS-IV βελτίωσε την καρδιακή αιμοδυναμική, μεσολάβησε στη βιοσύνθεση ενέργειας και ρύθμισε προς τα πάνω μια έκφραση ATP5D και PGC-1 σε καρδιακή βλάβη που προκαλείται από Iso. Σε νεογνά κοιλιακά μυοκύτταρα αρουραίου (NRVMs), ο καρδιοπροστατευτικός μηχανισμός του AS-IV μπορεί να διαμεσολαβείται μέσω της σηματοδότησης του ρυθμιστικού πυρηνικού παράγοντα NF-kB/PGC{25}} (Zhang et al., 2015). Η κινάση της συνθετάσης του γλυκογόνου-3b (GSK-3b), μια κινάση σερίνης/θρεονίνης-πρωτεΐνης, αλληλεπιδρά με μιτοχονδριακές πρωτεΐνες όπως PI3K-Akt, PGC-1a και υπομονάδες mPTP, που παίζει ουσιαστικό ρόλο σε σχέση με τη μιτοχονδριακή βιογένεση, τη μιτοχονδριακή διαπερατότητα και το μεταβολισμό του γλυκογόνου (Yang et al., 2017a). Η φορμονονετίνη είναι η κύρια ένωση ισοφλαβονοειδών του Radix Astragali. Η φορμονονετίνη ενίσχυσε τη φωσφορυλίωση GSK-3b και Akt στα κύτταρα H9c2 κατά τη διάρκεια της στέρησης οξυγόνου-γλυκόζης (OGD) και της επαναοξυγόνωσης, μειώνοντας έτσι τη δραστηριότητα του GSK-3b προς το άνοιγμα του mPTP (Cheng et al., 2016). Η καεμπφερόλη, ένα φυσικό φφλλαβονοειδές, υπάρχει στο Astragalus mongholicus Bunge και στο Panax ginseng CAMey. Η Kaempferol έδειξε καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα μέσω της μιτοχονδριακής οδού έναντι του τραυματισμού ισχαιμίας/επαναιμάτωσης σε NRVMs. Οι καρδιοπροστατευτικοί μηχανισμοί μπορεί να διαμεσολαβούνται από το SIRT1 (Guo et al., 2015). Οι πολυσακχαρίτες του Astragalus (AP) είχαν την ικανότητα να βελτιώνουν τη βιοσύνθεση της καρδιακής ενέργειας και να αποτρέπουν την επαγόμενη από Iso καρδιακή ισχαιμική βλάβη ρυθμίζοντας τον παράγοντα νέκρωσης όγκου TNF-a/PGC{44}}μια βιοσύνθεση ενέργειας με τη μεσολάβηση σηματοδότησης, τόσο in vivo όσο και in vitro. Μεταξύ αυτών, το ATP5D, το PGC-1a και η ισομορφή 4 της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης κινάσης (PDK4) αυξήθηκαν, πράγμα που σημαίνει ότι το AP μπορεί να σχετίζεται με τον ενεργειακό μεταβολισμό (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CAMey (RG)

Το Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), γνωστό και ως Ren Shen, είναι πολύ γνωστό για το «Qi-Replenishing» του αποτέλεσμα στο TCM και αναφέρεται ως βότανο κορυφαίας ποιότητας στο «Shen Nong Ben Cao Jing». Την τελευταία δεκαετία, τα αντιπροσωπευτικά ενεργά συστατικά του Radix ginseng (συμπεριλαμβανομένων των Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Polysaccharide και ολικών ginsenosides) έχουν αποδειχθεί ότι ασκούν σημαντικές επιδράσεις στον ενεργειακό μεταβολισμό. Το Ginsenoside Rb1(Rb1), ένα σημαντικό αποτελεσματικό συστατικό του Panax ginseng, έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό σε ισχαιμία του μυοκαρδίου και τραυματισμό επαναιμάτωσης, υπερτροφία και ακόμη και HF (Zheng et al., 2017). Σε μοντέλα εμφράγματος μυοκαρδίου σε αρουραίους, το Rb1 θα μπορούσε να αυξήσει την έκφραση του μιτοχονδριακού ATP5D και του συμπλόκου V (Cui et al., 2018). Σε τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης, το Rb1 μείωσε τα μεγέθη του εμφράγματος, ανέστειλε το άνοιγμα του mPTP, αποκατέστησε το MMP και ρύθμισε προς τα πάνω την έκφραση p-AKT και p-GSK-3b. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι τα προστατευτικά αποτελέσματα του Rb1 έναντι του μυοκαρδιακού τραυματισμού που προκαλείται από I/R μπορεί να σχετίζονται με την προστασία της μιτοχονδριακής λειτουργίας (Li et al., 2016b). Ομοίως, το Rb1 θα μπορούσε να προστατεύσει τα καρδιακά μυοκύτταρα και να ρυθμίσει τον ενεργειακό μεταβολισμό έναντι τραυματισμού του μυοκαρδίου που προκαλείται από I/R μέσω της οδού σηματοδότησης RhoA (Cui et al., 2017). Το Ginsenoside Rd (Rd) είναι ένα άλλο βιολογικά ενεργό εκχύλισμα από το Panax ginseng CAMey. Οι Wang et al. (2013) διαπίστωσε ότι το Rd άσκησε καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα σταθεροποιώντας το MMP και μειώνοντας την απελευθέρωση του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος c σε τραυματισμό ισχαιμίας του μυοκαρδίου/επαναιμάτωσης. Ως κύρια ένωση του Radix Ginseng, το Ginsenoside Rg1 (Rg1) ρυθμίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό σε τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης ενισχύοντας την περιεκτικότητα σε ATP και τη δραστηριότητα των συμπλεγμάτων της αναπνευστικής αλυσίδας των μιτοχονδρίων, η οποία μπορεί εν μέρει να σχετίζεται με τη δέσμευσή του στο RhoA και κατά συνέπεια την αναστολή του RhoA /ROCK pathway (Li et al., 2018b). In vitro, η θεραπεία Rg1 (12,5 mM) άσκησε μια καρδιοπροστατευτική δράση μέσω της ρύθμισης της μιτοχονδριακής δυναμικής και επιτεύχθηκε με τον μετριασμό της απορρύθμισης της γλουταμικής αφυδρογονάσης (GDH) και του MFN2. Ωστόσο, το Rg1 δεν είχε σημαντική επίδραση στα MFN1, OPA1 και Drp1 (Dong et al., 2016). Η μιτοχονδριακή εξοκινάση-ΙΙ (HK-II), ως βασικό μόριο στη γλυκόλυση, έχει την ικανότητα να διατηρεί την ακεραιότητα των μιτοχονδρίων και να αποτρέπει τον μιτοχονδριακό θάνατο (Roberts and Miyamoto, 2015). Το Ginsenoside Rg5 (Rg5) βελτίωσε την ισο-επαγόμενη ισχαιμική βλάβη του μυοκαρδίου μέσω της αναστολής της οξείδωσης των λιπαρών οξέων και της ρύθμισης της ανισορροπίας της μιτοχονδριακής δυναμικής. Το Rg5 μπορεί να βελτιώσει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μέσω της ρύθμισης της μιτοχονδριακής δέσμευσης HK II και της μείωσης της στρατολόγησης Drp1 στα μιτοχόνδρια μέσω της ενεργοποίησης Akt (Yang et al., 2017c). Ο πολυσακχαρίτης Panax ginseng (PGP) είχε καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα και προστάτευε τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε τραυματισμό I/R του μυοκαρδίου. In vitro, η PGP μείωσε την απελευθέρωση του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος c, διατήρησε το MMP και αποκατέστησε τη μιτοχονδριακή αναπνοή (Zuo et al., 2018). Οι ολικές ginsenosides (TGS) του RG έχουν αναφερθεί ότι ενισχύουν τον ενεργειακό μεταβολισμό αυξάνοντας το μεταβολισμό της γλυκόζης και ενεργοποιώντας την έκφραση πρωτεΐνης που σχετίζεται με τον κύκλο TCA στο ισχαιμικό μυοκάρδιο αρουραίου (Wang et al., 2012).

Rhodiola Rosea L. (RR)

Το Rhodiola Rosea L., ένα πολύ γνωστό φυτό στο Θιβέτ, έχει αποδειχθεί ότι θεραπεύει ένα ευρύ φάσμα καρδιαγγειακών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων των IHD, της αρρυθμίας και της στηθάγχης (Yu et al., 2014; Liu et al., 2016). Το Salidroside (SAL) είναι το κύριο συστατικό που εκχυλίζεται και καθαρίζεται από το Rhodiola. Οι Chang et al. (2016) ανέφερε ότι το SAL είχε καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα ρυθμίζοντας τον ενεργειακό μεταβολισμό σε τραυματισμό του μυοκαρδίου που προκαλείται από απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας. Το SAL ενίσχυσε την περιεκτικότητα σε ATP και γλυκογόνο μέσω των οδών σηματοδότησης άξονα AMPK/PGC{{5} και AMPK/NF kB (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Το Ganoderma Lucidum (μανιτάρι Reishi), ευρέως γνωστό ως Lingzhi στις ασιατικές χώρες, έχει αντιοξειδωτική και καρδιοπροστατευτική δράση. Το εκχύλισμα Ganoderma Lucidum βελτίωσε την ισχαιμική βλάβη του μυοκαρδίου βελτιώνοντας τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε αρουραίους με έμφραγμα του μυοκαρδίου που προκαλείται από ισοδύναμο. Ο μηχανισμός μπορεί να σχετίζεται με τις δραστηριότητες των ενζύμων του κύκλου TCA και των συμπλεγμάτων της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας όπως τα σύμπλοκα I, II, III και IV (Sudheesh et al., 2013). Ο πολυσακχαρίτης Ganoderma atrum (PSG-1) θεωρείται ως κύριο βιοδραστικό συστατικό του Ganoderma Lucidum. Οι Li et al. (2010) ανέφερε ότι το PSG-1 προστάτευε τα καρδιομυοκύτταρα μέσω μιας μιτοχονδριακής οδού σε τραυματισμό NRVM που προκαλείται από υποξία/επαναοξυγόνωση. Το PSG-1 μείωσε την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c από τα μιτοχόνδρια στο κυτοσόλιο και αύξησε τα επίπεδα MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Ως ένα από τα αναπληρωματικά φάρμακα Qi, το Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino ασκεί αντιυπερτασικά, αντι-υπερλιπιδαιμικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα (Zhang et al., 2018a). Οι Gypenosides (GP) είναι οι κύριες σαπωνίνες του Gynostemma pentaphyllum, οι οποίες έχουν καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα σε αρουραίους με έμφραγμα του μυοκαρδίου. Yu et al. (2016) διαπίστωσε ότι ο GP μείωσε σημαντικά το μέγεθος του εμφράγματος του μυοκαρδίου και προστάτευσε τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου. Το GP ενίσχυσε τα επίπεδα του ATP, ρύθμισε τις ενζυμικές δραστηριότητες της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας και διατήρησε την ακεραιότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης (Yu et al., 2016).

Συνεχίστε να διαβάζετε