Μιτοφαγία σε εγκεφαλική ισχαιμία και τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσηςⅡ

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΥ ΙΣΧΑΙΜΙΚΗΣ-ΕΠΑΝΕΧΙΜΩΣΗΣ (ΕΙΚΟΝΑ 2)

Κλινική Ταξινόμηση Ισχαιμικού ΑΕΕ

Το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, γνωστό και ως εγκεφαλική ισχαιμία, είναι ένας σημαντικός τύπος όλων των περιπτώσεων εγκεφαλικού. Αυτή η ασθένεια εμφανίζεται όταν θρόμβοι αίματος ή πλάκες φράζουν ή στενεύουν τις εγκεφαλικές αρτηρίες. Ανάλογα με την παθολογική κατάσταση, το ισχαιμικό εγκεφαλικό μπορεί να χωριστεί σε διάφορους υποτύπους: Ενδοκρανιακή αρτηριακή στένωση, οξεία αρτηριακή απόφραξη και χρόνια αρτηριακή απόφραξη. Η ενδοκρανιακή αρτηριακή στένωση αναφέρεται στη στένωση των αρτηριών που προκαλείται από το σχηματισμό λιπαρών εναποθέσεων που ονομάζονται αθηρωματικές πλάκες και την ταυτόχρονη πάχυνση των τοιχωμάτων των αγγείων.

Κάντε κλικ στο cistanche tubulosa Australia για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο

Στις ενδοκρανιακές αρτηρίες, συμπεριλαμβανομένων των μεσαίων εγκεφαλικών αρτηριών, της βασικής αρτηρίας, των καρωτίδων και των ενδοκρανιακών σπονδυλικών αρτηριών, τα στένωση των αιμοφόρων αγγείων μπορούν να μειώσουν σημαντικά τη ροή του αίματος, οδηγώντας σε ισχαιμικό επεισόδιο (Chimowitz et al., 2005; Banerjee and Chimowitz). Μια συστηματική ανάλυση που εστιάζει στον ρόλο της ενδοκρανιακής αθηροσκλήρωσης στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο δείχνει ότι η στένωση που προκαλεί αθηροσκλήρωση βαθμολογημένη μεγαλύτερη από 30 τοις εκατό μπορεί να είναι αιτία θανατηφόρου εγκεφαλικού εμφράγματος (Mazighi et al., 2008). Η αθηρωματική πλάκα είναι θρομβογόνος. Μόλις σπάσει το καπάκι του, μπορεί να σχηματιστεί ένας ασταθής θρόμβος για να στενέψει ή να φράξει πλήρως τις αρτηρίες. Ο θρόμβος αίματος που εμποδίζει την προσβεβλημένη περιοχή μπορεί να σχηματιστεί τοπικά ή να προέλθει από αλλού, όπως στην καρδιά, και να εμβολιστεί μέσω του κυκλοφορικού συστήματος.

Η ρήξη πλακών και οι εμβολές θρόμβων συνήθως συνδέονται με οξεία αρτηριακή απόφραξη, εκδηλώνοντας συμπτώματα εγκεφαλικού επεισοδίου εντός ωρών (Malhotra et al., 2017). Η απόφραξη μπορεί επίσης να είναι χρόνια (διαρκεί περισσότερο από 4 εβδομάδες) εάν ο εγκέφαλος μεταβάλλει την εγκεφαλική αιμοδυναμική και αντισταθμίζει τη ροή του αίματος δημιουργώντας παράπλευρη κυκλοφορία ως απόκριση στη μειωμένη παροχή αρτηριακού αίματος (Sundaram et al., 2017). Σε αυτή την περίπτωση, με επαρκή παράπλευρη αποζημίωση, η ασθένεια μπορεί να είναι ασυμπτωματική και καλοήθης (Powers et al., 2000). Η χρόνια απόφραξη χωρίς επαρκή αντιστάθμιση από την παράπλευρη κυκλοφορία μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια εγκεφαλική υποαιμάτωση, οδηγώντας σε ισχαιμικό έμφραγμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς με χρόνια απόφραξη μπορεί αυθόρμητα να υποβληθούν σε σωληνώσεις για μεγάλο χρονικό διάστημα (περισσότερο από 3 μήνες) (Delgado et al., 2015).

Αντιμετώπιση Ισχαιμικού Εγκεφαλικού

Οι θρομβολυτικοί παράγοντες και οι διαδικασίες επαναδιάχυσης αναπτύσσονται ως στρατηγικές επαναιμάτωσης για την ανάκτηση της ροής του αίματος στις προσβεβλημένες αρτηρίες. Συνήθως, διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις δίνονται σε αυτούς τους τρεις υποτύπους εγκεφαλικού επεισοδίου στο κλινικό περιβάλλον. Λόγω τεχνικών ορίων, η σοβαρή στένωση και η οξεία απόφραξη των αρτηριών είναι δύσκολο να διακριθούν με ακρίβεια (Clevert et al., 2006). Ωστόσο, η σωστή διάγνωση μπορεί να είναι ευεργετική για βέλτιστη θεραπεία και καλύτερη πρόγνωση. Η ενδοφλέβια θρομβόλυση είναι η μόνη εγκεκριμένη θεραπεία για ασθενείς με AIS και μπορεί να χορηγηθεί εντός 3 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Ωστόσο, τα κλινικά αποτελέσματα της θρομβολυτικής ιατρικής θεραπείας μόνο για ασθενείς με σοβαρή στένωση και απόφραξη έχουν δείξει χειρότερη από την αναμενόμενη πρόγνωση και μικρότερη αποτελεσματικότητα (Mokin et al., 2012).

Κλινικές δοκιμές που επικεντρώνονται στη λύση των θρόμβων υποδεικνύουν ότι η ενδοφλέβια θρομβολυτική θεραπεία από μόνη της έχει χαμηλό ποσοστό επανακαναλίωσης μόνο 30-40 τοις εκατό μεταξύ των ασθενών (Chen et al., 2012). Μια άλλη ανάλυση των κλινικών αποτελεσμάτων της ενδοφλέβιας θρομβόλυσης για απόφραξη της εσωτερικής καρωτιδικής αρτηρίας υποδηλώνει ότι το ποσοστό ευνοϊκών εκβάσεων είναι 25 τοις εκατό (Mokin et al., 2012). Συνεπώς, οι θεραπείες επαναγγείωσης, συμπεριλαμβανομένης της τοποθέτησης στεντ ή της ενδαρτηρεκτομής, έχουν συσταθεί για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή στένωση. Σε σύγκριση με την ενδοφλέβια θρομβόλυση, οι λήπτες θρομβεκτομής έχουν σημαντικά μειωμένη συχνότητα ομόπλευρου εγκεφαλικού επεισοδίου, που σημαίνει καλύτερη πρόγνωση. Οι αρτηριακές θεραπείες επιτυγχάνουν επίσης καλύτερη έκβαση σε ασθενείς με οξεία απόφραξη (Mokin et al., 2012). Ωστόσο, στο κλινικό περιβάλλον, η ενδαρτηρεκτομή δεν θεωρείται από πολλούς επιλογή για τη θεραπεία της πλήρους απόφραξης ICA, καθώς αυτή η επέμβαση εξακολουθεί να είναι τεχνικά δύσκολη για την πρόληψη της δημιουργίας μετεγχειρητικού θρόμβου και τη διατήρηση μιας καλής πρόγνωσης (Kao et al., 2007 Chen et al. ., 2012· Faggioli et al., 2013).

Μέχρι τώρα, η αναζήτηση αποτελεσματικών θεραπειών για τη χρόνια απόφραξη συνεχίζεται. Ιατρικές θεραπείες όπως φάρμακα κατά της επιθετικότητας των αιμοπεταλίων ή ενδοφλέβιοι ενεργοποιητές πλασμινογόνου ιστού μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς για να μειωθεί ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου. Χειρουργικές προσεγγίσεις όπως η ενδαρτηρεκτομή και το stenting μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία της χρόνιας απόφραξης, αν και εξακολουθούν να παρουσιάζουν κάποια φαινομενικά μειονεκτήματα. Όπως και στην οξεία απόφραξη, η ενδαρτηρεκτομή μπορεί να αποτύχει σε περιπτώσεις με πολύπλοκη οργάνωση θρόμβου και το ποσοστό επιτυχίας της επανασωληνοποίησης επιτυγχάνεται μόνο στο 40 τοις εκατό σε ασθενείς με χρόνια απόφραξη (Thompson et al., 1986; Xu et al., 2018). Η υποαιμάτωση εξακολουθεί να εμφανίζεται σε ασθενείς που απέτυχαν να αποκαταστήσουν τη ροή του αίματος στις θεραπείες επανακαναλοποίησης, κάτι που θεωρείται ότι έχει ως αποτέλεσμα την επανεμφάνιση ισχαιμικών επεισοδίων (Grubb et al., 1998). Επίσης, στη διαδικασία της τοποθέτησης στεντ, ο θρόμβος μπορεί να αποκολληθεί όταν απελευθερωθεί το στεντ, φράσσοντας την ενδοκρανιακή αρτηρία και ως εκ τούτου μπορεί να προκαλέσει μετεγχειρητικές επιπλοκές (Xu et al., 2018).

Κάκωση ισχαιμίας-επαναιμάτωσης

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείες επαναιμάτωσης, η ξαφνική αποκατάσταση της ροής του αίματος μπορεί μερικές φορές να είναι επιβλαβής, οδηγώντας στον λεγόμενο «τραυματισμό επαναιμάτωσης». Ο τραυματισμός I/R αναφέρεται στον τραυματισμό επαναοξυγόνωσης ιστού που προκαλείται από την ξαφνική επιστροφή της παροχής αίματος σε πρώην ισχαιμικούς ή ανοξικούς ιστούς. Κατά τη φάση της ισχαιμίας, η παροχή αίματος κάτω από τις τυπικές λειτουργικές απαιτήσεις θα προκαλέσει ελλείψεις σε οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά, οδηγώντας σε μεταβολικές διαταραχές (Irie et al., 2014) και φλεγμονώδη απόκριση (Jin et al., 2013) στις πληγείσες περιοχές. Η αποκατάσταση της ροής του αίματος επομένως έχει θεωρηθεί μια θεμελιώδης θεραπεία για τη διατήρηση της λειτουργίας των ιστών. Πλήθος ερευνών και κλινικών δοκιμών σε θεραπείες επαναιμάτωσης έχουν δείξει ότι οι θεραπείες επαναιμάτωσης, συμπεριλαμβανομένων των ενδοφλέβιων θρομβολυτικών παραγόντων και των ενδαγγειακών παρεμβάσεων όπως η μηχανική θρομβεκτομή, είναι σχετικά ασφαλείς και μπορούν να βοηθήσουν στην ανάρρωση ασθενών με οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό (AIS) όταν χορηγούνται εντός ενός στενού χρονικού παραθύρου (Kwiatkowski et al., 1999; Lees et al., 2010; Berkhemer et al., 2014; Jovin et al., 2015).

Ωστόσο, η επαναιμάτωση μπορεί επίσης να προκαλέσει δευτερογενή τραυματισμό στους προηγουμένως ισχαιμικούς ιστούς, καθώς ο ανεφοδιασμός θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου μπορεί να προκαλέσει σημαντική παραγωγή και συσσώρευση ROS και εν τω μεταξύ μεταβάλλει την ομοιόσταση του ασβεστίου, με αποτέλεσμα υπερβολικό οξειδωτικό στρες και τοπική φλεγμονή. Τέτοιες κυτταρικές αλλαγές προκαλούν κυτταρική βλάβη και μπορεί να ενεργοποιήσουν την οδό κυτταρικού θανάτου στους πρώην ισχαιμικούς ιστούς.

PRocess και Μηχανισμοί του I/R τραυματισμού (Εικόνα 2)

Το υπερβολικό οξειδωτικό στρες παίζει κρίσιμο ρόλο στον τραυματισμό I/R

Το οξειδωτικό στρες είναι μια διαταραχή στην ισορροπία μεταξύ των ελεύθερων ριζών και της αντιοξειδωτικής ικανότητας και εμφανίζεται συχνά όταν η παραγωγή ROS υπερβαίνει την αντιοξειδωτική άμυνα. Στο ισχαιμικό στάδιο, η παρεμπόδιση της ροής του αίματος με λιγότερο παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών προκαλεί μια μετατόπιση του μιτοχονδριακού μεταβολισμού από αερόβιο σε αναερόβιο, παράγοντας έτσι χαμηλότερη συγκέντρωση ATP και αντιοξειδωτικών παραγόντων στα κύτταρα. Αργότερα επιστροφή της ροής του αίματος στον ισχαιμικό ιστό μπορεί να προκαλέσει την επανενεργοποίηση της μιτοχονδριακής αερόβιας αναπνοής και έτσι να αυξήσει την παραγωγή ROS. Λόγω του μειωμένου επιπέδου των αντιοξειδωτικών παραγόντων, η οξείδωση υπερβαίνει την αντιοξείδωση κατά την περίοδο επαναιμάτωσης, προκαλώντας έτσι αυξημένο οξειδωτικό στρες.

Τα ενζυμικά συστήματα, συμπεριλαμβανομένου του συστήματος οξειδάσης ξανθίνης, του συστήματος οξειδάσης NADPH, του συστήματος συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων των μιτοχονδρίων, εμπλέκονται κυρίως στην εμφάνιση οξειδωτικού στρες. Στα φυσιολογικά κύτταρα, ο μεταβολισμός της πουρίνης ξεκινά από τη μετατροπή του ATP σε ινοσίνη με τη συμμετοχή δεαμινασών και νουκλεοτιδασών, ακολουθούμενο από περαιτέρω μετασχηματισμό του σε υποξανθίνη. Αργότερα λαμβάνει χώρα οξείδωση της υποξανθίνης σε ξανθίνη και της ξανθίνης σε ουρικό οξύ και η αφυδρογονάση της ξανθίνης (XDH) και η οξειδάση της ξανθίνης (XOD) λειτουργούν χωριστά σε αυτές τις δύο διαδικασίες οξείδωσης. Το XDH χρησιμοποιεί το NAD plus ως δέκτη ηλεκτρονίων για να παράγει NADH και η κατάσταση ισχαιμίας μπορεί να προκαλέσει τη μετατόπισή του στο XOD που χρησιμοποιεί το O2 ως δέκτη (Kinuta et al., 1989). Η αποκατάσταση της ροής του αίματος και του οξυγόνου μπορεί να διεγείρει τη διαδικασία οξείδωσης στο μεταβολισμό των πουρινών. Δεδομένου ότι το επίπεδο της XOD έχει προηγουμένως προωθηθεί, ο σχηματισμός ουρικού οξέος στη φάση επαναιμάτωσης συνοδεύεται από την παραγωγή ανιόντος υπεροξειδίου υψηλής αντίδρασης (O2−). Το υπεροξείδιο μπορεί αργότερα να μετατοπιστεί σε υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και στη ρίζα υδροξυλίου (OH•), η οποία διεγείρει περαιτέρω το οξειδωτικό στρες και προκαλεί βλάβες. Οι οξειδάσες NADPH είναι η κύρια πηγή ROS. Οξειδώνουν το NADPH σε NADP plus και παραδίδουν ηλεκτρόνια στο O2, δημιουργώντας έτσι υπεροξείδιο ή H2O2.

Η οικογένεια Nox/Duox οξειδασών NADPH έχει αναφερθεί ότι εμπλέκεται στην παραγωγή ROS κατά τη διάρκεια τραυματισμού I/R λόγω της διευκολυνόμενης δραστηριότητάς τους (Wang et al., 2006; Simone et al., 2014). Το Nox2 έχει επικεντρωθεί στον τραυματισμό I/R που εμφανίζεται στο εγκεφαλικό επεισόδιο. Τα ποντίκια με έλλειψη υπομονάδας Nox και τα ποντίκια με προ-θεραπεία αποκυνίνης (αναστολέας Nox2) δείχνουν αξιοσημείωτα μειωμένο όγκο εμφράγματος και βελτιωμένη κλινική έκβαση του εγκεφαλικού επεισοδίου (Chen et al., 2009; Jackman et al., 2009), γεγονός που υποδηλώνει ότι το ROS που προκαλείται από το Nox παίζει σημαντικό ρόλο στον τραυματισμό I/R. Εκτός από την άμεση παραγωγή ROS, οι οξειδάσες NADPH ρυθμίζουν επίσης την παραγωγή ROS διεγείροντας το σύστημα συνθετάσης ΝΟ. Το ΝΟ, γνωστό και ως παράγοντας χαλάρωσης που προέρχεται από το ενδοθήλιο, παράγεται από L-αργινίνη από συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (NOS) τριών πηγών: Neuron NOS (nNOS), επαγώγιμα NOS (iNOS) και ενδοθηλιακό NOS (eNOS). Ο ρόλος του ΝΟ είναι μεταβλητός: Γενικά λειτουργεί ως αντιοξειδωτικός παράγοντας, αλλά η αλληλεπίδρασή του με το ανιόν υπεροξειδίου μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό του υπεροξυνιτρώδους (ONOO−) (Marla et al., 1997). Το ROS που δημιουργείται από τις οξειδάσες NADPH μπορεί να οξειδώσει την τετραϋδροβιοπτερίνη (BH4), έναν βασικό συμπαράγοντα που μεσολαβεί στη δραστηριότητα του eNOS. Η οξείδωση του BH4 προκαλεί αργότερα την αποσύνδεση του eNOS, με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή NO και την αυξημένη παραγωγή ONOO− από το eNOS (Landmesser et al., 2003).

Τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια περιοχή παραγωγής, δράσης και τραυματισμού οξειδωτικού στρες. Το ROS μπορεί να δημιουργηθεί από το ETC. Στην ισχαιμία, το κυτταρικό στρες μπορεί να προκαλέσει μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στο ETC, καθιστώντας τις πιο ευαίσθητες στην επαναοξυγόνωση (Prabu et al., 2006). Τα διαταραγμένα σύμπλοκα ETC μπορούν να οδηγήσουν σε υψηλότερα δυναμικά μιτοχονδριακής μεμβράνης, θετικά συνδεδεμένα με περισσότερη παραγωγή ROS (Prabu et al., 2006). Το ενισχυμένο οξειδωτικό στρες μπορεί να στοχεύσει τα μιτοχόνδρια και να βλάψει περαιτέρω το ETC, προκαλώντας μεγαλύτερη παραγωγή ROS (Indo et al., 2007) στη συνέχεια. Τα ROS από εξωγενή προέλευση και η δημιουργία μιτοχονδριακών ROS μπορούν να οδηγήσουν σε βλάβη του DNA των μιτοχονδρίων (Indo et al., 2007). Επιπλέον, το υπερβολικό οξειδωτικό στρες μπορεί να βλάψει τα κύτταρα ή τον θάνατο (Εικόνα 2).

Υπερφόρτωση ασβεστίου: Άλλη μια διαταραχή στον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης

Εκτός από το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από διαφορετικές πηγές, η υπερφόρτωση ασβεστίου και η ασυνήθιστα αυξημένη ενδοκυττάρια στάθμη Ca2 συν είναι άλλη σημαντική παθολογία που παίζει σημαντικό ρόλο στον τραυματισμό επαναιμάτωσης. Η αναερόβια αναπνοή στην ισχαιμία μειώνει το ενδοκυτταρικό pH. Έτσι, ο εναλλάκτης Na plus /H plus (NHE) επιτρέπει την εισροή Na plus για τη διατήρηση του pH. Το NHE γενικά απενεργοποιείται κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, αλλά η δραστηριότητά του μπορεί να αυξηθεί κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης, οδηγώντας σε μεγάλη εισροή Na συν (Allen and Xiao, 2003). Ένα χαμηλότερο επίπεδο ATP στην ισχαιμία αποδυναμώνει επίσης τη δραστηριότητα των ενεργειακά εξαρτώμενων αντλιών Na plus, με αποτέλεσμα υψηλότερο επίπεδο ενδοκυτταρικού Na plus.

Μια μελέτη το 1987 πρότεινε ότι η προηγούμενη ανισορροπία νατρίου είναι μια αιτία υπερφόρτωσης ασβεστίου χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο φόρτωσης Na plus με ενέργεια (Grinwald and Brosnahan, 1987). Η αποτυχία επιστροφής στο φυσιολογικό ισοζύγιο Na + κατά την αποκατάσταση οξυγόνου μπορεί να προάγει τη λειτουργία του εναλλάκτη Na plus /Ca2 συν (NCX) που είναι ευαίσθητος στο ενδοκυτταρικό επίπεδο Na plus, οδηγώντας έτσι σε υψηλότερη εισροή Ca2 συν. Η υπερφόρτωση ασβεστίου προκαλείται επίσης από αυξημένη απελευθέρωση Ca2 συν και περιορισμένη πρόσληψη Ca2 συν από μια εσωτερική πηγή, συμπεριλαμβανομένου του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) ή της συσκευής Golgi (Chami et al., 2008). Η προαγωγή της πρόσληψης του Ca2 plus από τα μιτοχόνδρια εμφανίζεται αργότερα μετά από υπερφόρτωση ασβεστίου στο κυτοσολικό (Brookes et al., 2004). Η υπερφόρτωση ασβεστίου στο κυτοσόλιο και το μιτοχονδριακό μπορεί να προκαλέσει κυτταρική βλάβη με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της διακοπής της μιτοχονδριακής λειτουργίας (Wang M. et al., 2015), της προώθησης της παραγωγής ROS (Zhu et al., 2018) και της πρόκλησης κυτταρικού θανάτου (Boehning et al., 2004· Zhu et al., 2018) (Εικόνα 2).

Mitochondria-εξαρτώμενος κυτταρικός θάνατος σε τραυματισμό Ε/Κ

Οι κυτταρικές εναλλαγές, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου οξειδωτικού στρες και της υπερφόρτωσης ασβεστίου, μπορούν να οδηγήσουν σε απόπτωση με τη συμμετοχή μιτοχονδρίων. Αυτή η διαδικασία ξεκινά με αλλαγές στη διαπερατότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης που ελέγχεται από τον μεταβατικό πόρο της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (mPTP). Η δραστηριότητα της mPTP είναι πιθανό να μεσολαβείται από το επίπεδο Ca2 συν της μιτοχονδριακής μήτρας και η υπερφόρτωση μιτοχονδριακού ασβεστίου που προκύπτει από υπερφόρτωση ασβεστίου κυτοσολίου μπορεί να διευκολύνει το άνοιγμα της mPTP (Qian et al., 1999). Η παραγωγή ROS κατά τη διάρκεια τραυματισμού I/R, ειδικά οι ρίζες υδροξυλίου και το υπεροξείδιο του υδρογόνου, έχουν βρεθεί επίσης απαραίτητες στο άνοιγμα του mPTP (Assaly et al., 2012). Η διαπερατή μεμβράνη επιτρέπει την ενεργοποίηση και την εισαγωγή των προ-αποπτωτικών Bcl-2 μελών της οικογένειας BAX και BAK στη μεμβράνη των μιτοχονδρίων (Wei et al., 2000; Kirkland et al., 2002).

Αυτό βοηθά στη μεταφορά μιτοχονδριακών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένου του κυτοχρώματος c από τα μιτοχόνδρια στο κυτοσόλιο, που ακολουθείται από την αλληλεπίδραση μεταξύ του κυτοχρώματος c και δύο συμπαραγόντων, του παράγοντα ενεργοποίησης της αποπτωτικής πρωτεάσης 1 (APAF-1) και της προ-κασπάσης-9, σε σχηματίζουν το αποπτόσωμα, το οποίο τελικά ενεργοποιεί το μονοπάτι του κυτταρικού θανάτου σηματοδοτώντας την κασπάση-9-κασπάση-3 με πρωτεολυτικά συμβάντα και κατακερματισμό του DNA (Broughton et al., 2009). Αυτή η οδός αναφέρεται ως η εξαρτώμενη από κασπάση αποπτωτική οδός. Μια άλλη οδός κυτταρικού θανάτου, η απόπτωση ανεξάρτητη από κασπάση, μπορεί να ενεργοποιηθεί όταν η κυτταρική ενέργεια εξαντλείται (Daugas et al., 2000). Η πολυ (ADP-ριβόζη) πολυμεράση-1 (PARP-1) είναι ένα πυρηνικό ένζυμο που εντοπίζει ανάντη της οδού (Yu et al., 2002).

Η βλάβη του DNA που προκαλείται από το ROS μπορεί να προκαλέσει υπερενεργοποίηση του PARP-1, στην οποία χρησιμοποιείται το NAD plus, εξαντλώντας έτσι την αποθήκευση ενέργειας. Yu et al. (2002) διαπίστωσε επίσης ότι η ενεργοποίηση PARP-1 μπορεί να οδηγήσει στην απελευθέρωση του προς τα κάτω παράγοντα που προκαλεί απόπτωση (AIF, μια μιτοχονδριακή φλαβοπρωτεΐνη) από τη μιτοχονδριακή μεμβράνη στον πυρήνα, προκαλώντας συμπύκνωση χρωματίνης και κατακερματισμό DNA μεγάλης κλίμακας . Μελέτες έχουν δείξει ότι ο AIF δεν έχει άμεση επίδραση κατακερματισμού του DNA (Susin et al., 1999; Wang et al., 2002). Έτσι, κατά πάσα πιθανότητα χρειάζεται έναν τελεστή κατάντη κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας. Μελέτες έχουν προτείνει ότι η ενδονουκλεάση G μπορεί να αλληλεπιδράσει με τον AIF και να προκαλέσει κατακερματισμό του DNA (Wang et al., 2002; Lee et al., 2005), αν και η αλληλεπίδρασή τους είναι ακόμα ασαφής. Ο επαγόμενος κυτταρικός θάνατος από PARP{10}}είναι μια μοναδική οδός κυτταρικού θανάτου. Γενικά παρουσιάζει χαρακτηριστικά απόπτωσης και θεωρείται επίσης νεκρωτική από ορισμένους ερευνητές, καθώς η κλασική απόπτωση εξαρτάται από την ενέργεια (Ha and Snyder, 1999).

TΟ εγκέφαλος είναι επιρρεπής σε τραυματισμό I/R

Ο τραυματισμός I/R μπορεί να συμβεί σε πολλά όργανα και ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, της καρδιάς, των σκελετικών μυών και των νεφρών. Μερικά κοινά χαρακτηριστικά μοιράζονται ο τραυματισμός I/R σε αυτές τις περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης παραγωγής ROS, της υπερφόρτωσης ασβεστίου, της φλεγμονής και του ανοίγματος του mPTP. Ωστόσο, τα ειδικά χαρακτηριστικά του οργάνου μπορούν να επηρεάσουν τη σοβαρότητα του τραυματισμού I/R σε διαφορετικά όργανα. Ο εγκέφαλος, το όργανο όπου εμφανίζεται μη αναστρέψιμη βλάβη εντός 20 λεπτών μετά την ισχαιμία και μπορεί να δοθεί ένα στενό χρονικό διάστημα (γενικά 3-4,5 ώρες) για θεραπεία επαναιμάτωσης, θεωρείται πολύ ευαίσθητο σε τραυματισμό I/R (Ordy et al., 1993). .

Το ROS στον εγκέφαλο δημιουργείται κυρίως από μιτοχόνδρια παρά από άλλες ενζυμικές πηγές ROS ως μεταβολικά ενεργή περιοχή. Ο εγκέφαλος αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 20 τοις εκατό της συνολικής κατανάλωσης οξυγόνου του σώματος, αλλά με σχετικά χαμηλό επίπεδο αντιοξειδωτικού παράγοντα σε σύγκριση με άλλα όργανα, καθιστώντας τον ευάλωτο στο οξειδωτικό στρες (Markesbery and Lovell, 2007; Damle et al., 2009; Kalogeris et al. , 2012). Επιπλέον, ο συσσωρευμένος ασταθής σίδηρος στον εγκέφαλο μπορεί να αντιδράσει με το H2O2 για να παράγει εξαιρετικά αντιδραστικό •ΟΗ. Αυτή η αντίδραση διεγείρει την οξείδωση και την υπεροξείδωση των μαζικά συσσωρευμένων πολυακόρεστων λιπαρών οξέων στον εγκέφαλο, προκαλώντας ακόμη περισσότερο οξειδωτικό στρες (Ferretti et al., 2008). Λόγω της ευαισθησίας του εγκεφάλου σε τραυματισμό I/R, η εύρεση στόχων για την πρόληψη του τραυματισμού επαναιμάτωσης στον εγκέφαλο είναι σημαντική για τη θεραπεία του εγκεφαλικού.

Επέκταση του Θεραπευτικού Χρονικού Παραθύρου στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο: Καθυστερημένη επανασωληνοποίηση

Η επιτυχής επανακαναλίωση του αποφραγμένου αγγείου όσο το δυνατόν νωρίτερα έχει γίνει ευρέως αποδεκτή ως η ζωτική αρχή της θεραπείας με AIS. Δυστυχώς, για πολλά χρόνια, οι περισσότεροι ασθενείς με AIS δεν μπορούσαν να λάβουν αποτελεσματική θεραπεία επανασωληνοποίησης λόγω ενός στενού θεραπευτικού παραθύρου. Τα τελευταία χρόνια, μια σειρά κλινικών δοκιμών έδειξαν ότι η καθυστερημένη επανακαναλίωση μπορεί να εξακολουθεί να έχει οφέλη στον ισχαιμικό εγκέφαλο κατά τη διάρκεια ενός εκτεταμένου θεραπευτικού παραθύρου, έως και περισσότερες από 24 ώρες, αρκετές ημέρες και ακόμη και περισσότερο από 1 μήνα μετά την έναρξη των συμπτωμάτων [Κριτική από Kang et al. (2020)]. Κλινικά, οι πρόοδοι στις τεχνικές απεικόνισης επέτρεψαν καλύτερο χαρακτηρισμό του εγκεφαλικού ιστού και της κατάστασης των αγγείων στο AIS. Οι δείκτες της ισχαιμίας του εγκεφάλου καθοδηγούνται από ασυμφωνία απεικόνισης με στάθμιση αιμάτωσης/απεικόνισης σταθμισμένης διάχυσης (PWI/DWI) και αναντιστοιχία ανάκτησης αναστροφής DWI/ασθενούς με υγρό (DWI/FLAIR) στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI).

Η σάρωση με μαγνητική τομογραφία με PWI ή αξονική τομογραφία (CT) διάχυσης (CTP) δείχνει διαφορετικά επίπεδα υποαιμάτωσης. Δεδομένων αυτών των εξελίξεων, σε συνδυασμό με τις προόδους στις ενδαγγειακές επεμβατικές συσκευές, είναι δυνατή η επέκταση του χρονικού παραθύρου επανακαναλοποίησης σε ορισμένους ασθενείς. Οι αυξανόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει ότι η καθυστερημένη επανασωληνοποίηση έχει ευεργετικά αποτελέσματα στα αποτελέσματα της ημέρας 90-. Δύο υψηλής ποιότητας, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (DAWN και DEFUSE 3) της ενδαγγειακής μηχανικής θρομβεκτομής ανέφεραν ότι η επιλεκτική καθυστερημένη επανακαναλίωση με βάση την αναντιστοιχία απεικόνισης βελτίωσε τα αποτελέσματα των 90- ημερών των ασθενών, ακόμη και όταν εκτελούνταν στις 16-24 ώρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων (Ragoschke-Schumm and Walter, 2018). Συνοπτικά, παρά τον κίνδυνο τραυματισμού I/R, ο οποίος μπορεί να αυξηθεί με το καθυστερημένο χρονικό σημείο για την επανασωληνοποίηση, η καθυστερημένη επανασωληνοποίηση εξακολουθεί να είναι ευεργετική για έναν συγκεκριμένο υποτύπο ασθενών.

Νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα Cistanche

Το Cistanche είναι ένα φυτικό εκχύλισμα γνωστό για τις νευροπροστατευτικές του ιδιότητες και ο μηχανισμός δράσης του πιστεύεται ότι περιλαμβάνει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιαποπτωτικά αποτελέσματα. Υπάρχουν αρκετές σχετικές δοκιμές και περιπτώσεις εφαρμογής που σχετίζονται με τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του Cistanche, οι οποίες περιλαμβάνουν:

1. Μελέτες in vitro: Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το εκχύλισμα Cistanche προστατεύει τους νευρώνες από βλάβες που προκαλούνται από το στρες μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή.

2. Μελέτες σε ζώα: Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το Cistanche μπορεί να προστατεύσει από νευρωνική βλάβη που προκαλείται από εγκεφαλική ισχαιμία, τραυματική εγκεφαλική βλάβη και έκθεση σε νευροτοξίνες.

3. Μελέτες σε ανθρώπους: Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά στοιχεία σχετικά με τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του Cistanche στους ανθρώπους, αλλά ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει ότι μπορεί να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία και να μειώσει τη μείωση της μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * και Chengmei Sun1,3 *

1 Πανεπιστήμιο Zhejiang-University of Edinburgh Institute, School of Medicine, Zhejiang University, Haining, Κίνα,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda University, Loma Linda, CA, Ηνωμένες Πολιτείες,

3 Institute for Advanced Study, Shenzhen University, Shenzhen, China, 4 Department of Neurosurgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Πεκίνο, Κίνα