Ενεργοποίηση και ανταγωνισμός υποδοχέων ορυκτοκορτικοειδών σε καρδιαγγειακές παθήσεις: Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί

Η αλδοστερόνη ελέγχει την ομοιόσταση αλμυρού νερού δρώντας στον υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών (MR), έναν παράγοντα μεταγραφής που ενεργοποιείται από συνδέτη, στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρών. Ωστόσο, είναι πλέον προφανές ότι η μαγνητική τομογραφία εκφράζεται σε πολλαπλούς κυτταρικούς τύπους και ιστούς, ενεργώντας ως βασικός οδηγός των καρδιαγγειακών παθήσεων. Οι ανταγωνιστές μαγνητικής τομογραφίας έχουν αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματικοί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης και αποτελούν ακρογωνιαίο λίθο της σύγχρονης θεραπείας. Την περασμένη δεκαετία, μια σειρά πειραματικών μελετών που χρησιμοποιούν μοντέλα με MRS ειδικά για κυτταρικό τύπο αποκάλυψαν τους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από την επιζήμια επίδρασή του στην αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας. Με βάση αυτά τα ευρήματα, το δυναμικό των ανταγωνιστών MR έχει αξιολογηθεί σε άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της στεφανιαίας νόσου, της αρτηριακής υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, της πνευμονικής υπέρτασης, της κολπικής μαρμαρυγής και της καρδιακής βαλβίδας. Η παρούσα ανασκόπηση συνοψίζει την τρέχουσα γνώση σχετικά με την ενεργοποίηση και τον ανταγωνισμό της μαγνητικής τομογραφίας σε καρδιαγγειακά νοσήματα.

Κάντε κλικ στο maca ginseng cistanche για τα νεφρά

Η αλδοστερόνη, μια στεροειδής ορμόνη που παράγεται από τα κύτταρα σπειραματοειδούς ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων, είναι μια κεντρική τελεστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.1,2 Ο φυσιολογικός ρόλος της αλδοστερόνης είναι να ελέγχει την ομοιόσταση αλατιού-νερού δρώντας στον υποδοχέα των μεταλλοκορτικοειδών (MR), ένας παράγοντας μεταγραφής που ενεργοποιείται από συνδέτη, σε επιθηλιακά κύτταρα νεφρού. Η αλδοστερόνη μέσω της μαγνητικής τομογραφίας οδηγεί σε ανοδική ρύθμιση και ενεργοποίηση του ευαίσθητου στην αμιλορίδη επιθηλιακού καναλιού Naþ, αυξάνοντας έτσι την επαναρρόφηση Naþ και την έκκριση Kþ.2 Ο πρώτος ανταγωνιστής MR (MRA), η σπιρονολακτόνη, αναπτύχθηκε ως αντιυπερτασικό φάρμακο, με σκοπό την πρόληψη του Naþ κατακράτηση και μείωση του όγκου αίματος.3,4 Ωστόσο, λόγω της δραστηριότητάς της στον υποδοχέα προγεστερόνης και σε άλλους πυρηνικούς υποδοχείς, η σπιρονολακτόνη μπορεί να προκαλέσει σχετικές παρενέργειες, όπως γυναικομαστία.3 Αυτή η επίδραση θα μπορούσε να βελτιωθεί από την ένωση δεύτερης γενιάς επλερενόνη και πιο πρόσφατα, μια νέα κατηγορία εξαιρετικά εκλεκτικών, ισχυρών μη στεροειδών MRAs. όπως η fifinerenone και η esaxerenone.3,4

Johann Bauersachs1 και Achim Lother2,3

1 Τμήμα Καρδιολογίας και Αγγειολογίας, Ιατρική Σχολή Αννόβερου, Αννόβερο, Γερμανία.

2 Τμήμα Καρδιολογίας και Αγγειολογίας I, Πανεπιστημιακό Καρδιολογικό Κέντρο, Ιατρικό Κέντρο – Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο του Φράιμπουργκ, Φράιμπουργκ, Γερμανία. και

3 Ινστιτούτο Πειραματικής και Κλινικής Φαρμακολογίας και Τοξικολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο του Φράιμπουργκ, Φράιμπουργκ, Γερμανία

Η προστατευτική καρδιαγγειακή δράση των MRAs αρχικά αποδόθηκε στις επιδράσεις τους στη διούρηση, τον όγκο του αίματος και την ομοιόσταση των ηλεκτρολυτών.5 Ωστόσο, η MR εκφράζεται σε πολλούς τύπους κυττάρων και ιστούς εκτός του νεφρού και είναι πλέον προφανές ότι η MR στους εξωνεφρικούς ιστούς είναι βασικός μοχλός της νόσου (Εικόνα 1).6,7 Πριν από περισσότερα από 20 χρόνια, σημαντικές κλινικές δοκιμές παρείχαν στοιχεία ότι η θεραπεία με MRA βελτιώνει τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF), οδηγώντας σε μια κατευθυντήρια γραμμή κατηγορίας IA σύσταση.8–10 Έκτοτε, μια σειρά πειραματικών μελετών αποκάλυψε τους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται η ευεργετική επίδραση στην αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας (LV). Με βάση αυτά τα ευρήματα, η πιθανότητα των MRAs έχει αξιολογηθεί σε άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της στεφανιαίας νόσου, της αρτηριακής υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF), της πνευμονικής υπέρτασης (PH) και της καρδιακής βαλβίδας. Η παρούσα ανασκόπηση συνοψίζει την τρέχουσα γνώση σχετικά με την ενεργοποίηση και τον ανταγωνισμό της μαγνητικής τομογραφίας σε καρδιαγγειακά νοσήματα.

Το HFrEF και τα MRA αναδιαμόρφωσης μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου έχουν καθιερώσει φάρμακα στη θεραπεία του χρόνιου HFrEF, όπως αποδεικνύεται σε πολλαπλές μελέτες.8 Η μελέτη Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival in Heart Failure (EMPHASIS-HF) έδειξε μείωση της θνησιμότητας κατά 24 τοις εκατό σε ασθενείς με HFrEF και ήπια συμπτώματα που έλαβαν θεραπεία με επλερενόνη έναντι εικονικού φαρμάκου.11 Στη Μελέτη Αξιολόγησης της Τυχαιοποιημένης Αλδακτόνης (RALES), η σπιρονολακτόνη είχε παρόμοια επίδραση σε ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, στους οποίους η θνησιμότητα μειώθηκε κατά 30 τοις εκατό έναντι του εικονικού φαρμάκου.12 Μελέτες έχουν δείξει ότι, όπως η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη, η μη στεροειδική MRA φινερενόνη μείωσε τα επίπεδα του νατριουρητικού πεπτιδίου προ-Β-τύπου (BNP) ή του Ν-τερματικού BNP (NT-proBNP) σε δοκιμές φάσης II.13,14 Πρώιμη έναρξη της θεραπείας με MRA σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια βρέθηκε ότι είναι ασφαλείς και καλά ανεκτοί.15,16 Η επλερενόνη βελτίωσε τα αποτελέσματα ασθενών με διαταραχή της λειτουργίας LV μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI).1 7 Μεταγενέστερες μελέτες εξέτασαν την υπόθεση ότι η έναρξη του αποκλεισμού της μαγνητικής τομογραφίας νωρίς μετά τον ΕΜ μπορεί να αποτρέψει την καρδιακή αναδιαμόρφωση και την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας. Όταν ξεκίνησε εντός 72 ωρών μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, η θεραπεία με MRA βελτίωσε τα επίπεδα BNP/NT-proBNP σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια.18 Ωστόσο, σε μια μεταγενέστερη μελέτη, ένα πιθανό όφελος της πρώιμης θεραπείας με MRA στα κλινικά αποτελέσματα παρατηρήθηκε μόνο στην υποομάδα των ασθενείς υψηλού κινδύνου με MI.19 Μια ατομική μετα-ανάλυση σε επίπεδο ασθενή 3 μεγάλων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών σε ασθενείς με HFrEF έδειξε επίσης μείωση 23 τοις εκατό στον αιφνίδιο καρδιακό θάνατο με θεραπεία με MRA.20 Σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσθείσα HFrEF , η θεραπεία με υψηλότερες δόσεις MRA συσχετίστηκε με ανώτερη βελτίωση του κλάσματος εξώθησης LV πέραν των 3 μηνών.21

Πειραματικές μελέτες που χρησιμοποιούν MRAs σε ζωικά μοντέλα καρδιακής ανεπάρκειας και αναδιαμόρφωσης μετά τον ΜΙ έδειξαν ευεργετικά αποτελέσματα στην καρδιακή υπερτροφία, την ίνωση ή και τα δύο (Εικόνα 1). αυτές οι επιδράσεις προκλήθηκαν από την ενεργοποίηση της μαγνητικής τομογραφίας σε καρδιαγγειακά κύτταρα. Η απαλοιφή της μαγνητικής τομογραφίας από τα καρδιακά μυοκύτταρα είχε ως αποτέλεσμα μικρότερο μέγεθος ουλής, λιγότερη ίνωση του απομακρυσμένου ιστού και βελτιωμένη λειτουργία LV.26 Η μειωμένη ίνωση μετά από ισχαιμικό τραυματισμό σχετίστηκε με εξασθενημένο οξειδωτικό στρες και απόπτωση μυοκυττάρων, αλλά υψηλότεροι αριθμοί ουδετερόφιλων και μονοκυττάρων ανιχνεύθηκαν στο μυοκύτταρο ιστός από ποντικούς με ανεπάρκεια MR σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου.26 Σημειωτέον, η διαγραφή MR από μυελοειδή κύτταρα βελτίωσε επίσης την αναδιαμόρφωση της LV και προκάλεσε μια στροφή προς τον πιο επανορθωτικό υποτύπο μακροφάγων M2.27 απαλοιφή MR από λεία μυϊκά κύτταρα (SMCs) εξασθενημένη LV ίνωση αλλά είχε μικρές επιδράσεις στη λειτουργία της LV.25 Αυτό σημαίνει ότι οι MRA έχουν επιδράσεις σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων που συμβάλλουν συνεργικά στον έλεγχο της βλάβης και στην επούλωση μετά από MI.

Η κεντρική θέση της φλεγμονής στη διαμεσολάβηση της επιβλαβούς επίδρασης της ενεργοποίησης της μαγνητικής τομογραφίας έχει επιβεβαιωθεί σε μοντέλα χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (Εικόνα 2). Η διαγραφή της μαγνητικής τομογραφίας 25-54 από τα μυελοειδή κύτταρα εμπόδισε την καρδιακή αναδιαμόρφωση ως απόκριση στην υπερφόρτωση πίεσης ή στο N(G)-νιτρο- Έγχυση μεθυλεστέρα L-αργινίνης (L-NAME)/αγγειοτενσίνης II.28,29 Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ποντίκια με έλλειψη MRS στα Τ κύτταρα. ίνωση και δυσλειτουργία. Η διαγραφή MR από ενδοθηλιακά κύτταρα ή καρδιακά μυοκύτταρα βελτίωσε τη λειτουργία της LV, αλλά σε αντίθεση με τον ισχαιμικό τραυματισμό, δεν ρύθμιζε την ίνωση μετά από υπερφόρτωση πίεσης.32,33 Δεν ανιχνεύθηκαν διαφορές μετά τη διαγραφή MR από τους ινοβλάστες.32 Αυτά τα ευρήματα προτείνουν ότι η επίδραση της μαγνητικής τομογραφίας στην καρδιακή αναδιαμόρφωση εξαρτάται όχι μόνο από τον κυτταρικό τύπο αλλά και από τον τύπο του τραυματισμού.

Έχουν γίνει σημαντικές προσπάθειες για την αποκρυπτογράφηση των μοριακών ρυθμιστικών μηχανισμών πίσω από την επαγόμενη από αλδοστερόνη/MR αναδιαμόρφωση LV. Καλά χαρακτηρισμένα μόρια φλεγμονώδους και ινώδους τελεστή του MR στο καρδιαγγειακό σύστημα περιλαμβάνουν τη γαλεκτίνη 3 (LGALS3) και τη λιποκαλίνη 2 (NGAL).55-58 Είναι ενδιαφέρον, η φαρμακολογική αναστολή από τροποποιημένη πηκτίνη εσπεριδοειδών ή γενετική διαγραφή της γαλλεκτίνης-καρδοστερόνης 3 αναδιαμόρφωση.55,56 Τα επίπεδα της NGAL στο πλάσμα συσχετίστηκαν θετικά με τα κυκλοφορούντα επίπεδα αλδοστερόνης και τους βιοδείκτες ίνωσης στους ανθρώπους.57 Η διαγραφή της NGAL από τα ανοσοκύτταρα εμπόδισε την ίνωση LV ως απόκριση στην έγχυση αλδοστερόνης. έμφραγμα του μυοκαρδίου, το οποίο συσχετίστηκε με μειωμένη έκφραση NGAL σε καρδιακά μακροφάγα.27 Ένας πρόσφατος έλεγχος υψηλής απόδοσης των microRNAs εντόπισε το miR-181a ως έναν κρίσιμο ρυθμιστή της σηματοδότησης MR.59 miR-181μια υπερέκφραση μείωσε το NGAL έκφραση in vitro και in vivo και βελτιωμένη καρδιακή λειτουργία σε μοντέλο MI τρωκτικού.59

HFpEF Ο επιπολασμός του HFrEF αυξάνεται και ήδη ευθύνεται για περισσότερο από το 50 τοις εκατό των περιπτώσεων καρδιακής ανεπάρκειας.60 Παρά τα επικαλυπτόμενα συμπτώματα, το HFpEF θεωρείται ξεχωριστή οντότητα από το HFrEF.60 Σε σύγκριση με ασθενείς με HFrEF, οι ασθενείς με HFpEF είναι μεγαλύτερης ηλικίας, περισσότερο συχνά γυναίκες και παχύσαρκες και έχουν περισσότερες συννοσηρότητες, όπως ο διαβήτης και η νεφρική νόσο, που σχετίζονται με χρόνια φλεγμονή.60,61 Η ενεργοποίηση της μαγνητικής τομογραφίας αυξάνει το οξειδωτικό στρες και βλάπτει τη σηματοδότηση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), οδηγώντας σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, φλεγμονή και περιαγγειακή ίνωση.34 Αν και το ιδανικό προκλινικό μοντέλο για τη μελέτη του HFpEF μένει να καθοριστεί, ένα σαφές εύρημα είναι ότι η ενεργοποίηση της μαγνητικής τομογραφίας σχετίζεται με πολλά από τα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά που χαρακτηρίζουν την HFpEF. ή οξική δεοξυκορτικοστερόνη (DOCA) / υπέρταση αλατιού σε ποντίκια. εισβολή λευκοκυττάρων και ίνωση μετά από θεραπεία με DOCA.68 Σύμφωνα με το παράδειγμα της συστημικής φλεγμονής στο HFpEF, η διαγραφή MR από ενδοθηλιακά κύτταρα ή μυελοειδή κύτταρα έδειξε την πιο εντυπωσιακή επίδραση στην καρδιακή αναδιαμόρφωση (Εικόνα 2).35-38,54,69

Οι πρώιμες κλινικές δοκιμές πρότειναν τα ευεργετικά αποτελέσματα των MRA σε ασθενείς με HFpEF.70-72 Έτσι, ήταν απροσδόκητο ότι η σπιρονολακτόνη απέτυχε να βελτιώσει το σύνθετο πρωτογενές αποτέλεσμα θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, αποβολή καρδιακής ανακοπής ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια στη μεγάλη φάση III Θεραπεία της Καρδιακής Ανεπάρκειας Διατηρημένης Καρδιακής Λειτουργίας με Δοκιμή Ανταγωνιστή Αλδοστερόνης (TOPCAT).73 Ωστόσο, σοβαρές ανησυχίες σχετικά με τη διεξαγωγή της μελέτης αμφισβητούν την εγκυρότητα της μελέτης. (ΕΙΚ ARO-DKD), η μη στεροειδική MRA φινερενόνη μείωσε τη συχνότητα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με διαβητική νεφρική νόσο,76 μια ομάδα ασθενών με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης HFpEF. χαμηλότερο ποσοστό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, αν και οι ασθενείς με προϋπάρχον HFrEF αποκλείστηκαν από τη δοκιμή.76 Δύο πρόσθετες κλινικές δοκιμές φάσεων III που συγκρίνουν τη σπιρονολακτόνη (Σπιρονολακτόνη στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας [SPIRIT-HF]. NCT04727073; Το EudraCT 2017- 000697-11) και η φινερενόνη (δοκιμή Finerenone για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας ανώτερη από το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια [FINEARTS-HF]; NCT04435626) με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μεσαίου εύρους ή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης είναι επί του παρόντος σε εξέλιξη.

Στη δοκιμή Heart 'OMics' in aging (HOMAGE), η σπιρονολακτόνη μείωσε τη σύνθεση και αυξημένη αποδόμηση του κολλαγόνου τύπου Ι και μείωσε την αρτηριακή πίεση, τον όγκο του αριστερού κόλπου και τα επίπεδα BNP σε άτομα που διατρέχουν κίνδυνο για HFpEF.77 Εάν η πρώιμη θεραπεία με MRA μπορεί να καθυστερήσει Η εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας σε τέτοιους πληθυσμούς μένει να προσδιοριστεί.

Αθηροσκλήρωση και στεφανιαία νόσο

Η αθηροσκλήρωση και η στεφανιαία νόσος θεωρούνται χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες,78 και η ισχυρή επίδραση της μαγνητικής τομογραφίας στην αγγειακή φλεγμονή που περιγράφεται παραπάνω υποδηλώνει έναν ρόλο για την μαγνητική τομογραφία στην παθοφυσιολογία τους. Στο μοντέλο ποντικού knockout της απολιποπρωτεΐνης Ε, η έγχυση αλδοστερόνης επιδείνωσε την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης.79 Αντίθετα, οι MRA εξασθένησαν τη φλεγμονή και τον σχηματισμό αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, αλλά βελτίωσαν τη βιοδιαθεσιμότητα του NO και την αγγειακή λειτουργία σε μοντέλα παχυσαρκίας. σε ποντίκια που δεν έχουν αυξητικό παράγοντα πλακούντα79 ή μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης 1,84 που υποδηλώνει αλληλεπίδραση ενδοθηλιακών κυττάρων και μονοκυττάρων στη διαδικασία. In vitro, η MR προώθησε την έκφραση φλεγμονωδών μορίων σε ενδοθηλιακά κύτταρα και SMCs.39,54,85-87 In vivo, διαγραφή MR από ενδοθηλιακά κύτταρα ή μυελοειδή κύτταρα, αλλά όχι από SMCs, βελτίωσε την αγγειακή φλεγμονή σε μοντέλα αθηροσκλήρωσης ποντικών.39 –41 Επιπλέον, η διέγερση των μονοκυττάρων με αλδοστερόνη αύξησε την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών, ανάλογα με την ανοδική ρύθμιση της οδού σύνθεσης λιπαρών οξέων. Οι Heijden et al. (2018).89 Εκτός από τις επιδράσεις τους στην αθηροσκλήρωση, η θεραπεία με MRA και η διαγραφή MR από SMC ή μυελοειδή κύτταρα απέφεραν ευεργετικά αποτελέσματα στην αγγειακή αναδιαμόρφωση μετά από μηχανικό τραυματισμό,42,43,90 υποδεικνύοντας ένα πιθανό όφελος των MRA στην επαναστένωση μετά την αγγειοπλαστική. Παρά αυτά τα πειστικά πειραματικά στοιχεία, τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές για MRA στην αθηροσκλήρωση εξακολουθούν να είναι σπάνια.91 Η πρόσφατη δοκιμή Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) έδειξε για πρώτη φορά ότι η θεραπεία με το νέο MRA Η φινερενόνη θα μπορούσε να μειώσει τη συχνότητα του ΕΜ σε ασθενείς με διαβητική νεφρική νόσο92, υποδεικνύοντας τον πιθανό ρόλο των MRA στην πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Αρτηριακή υπέρταση

Η επίδραση της αλδοστερόνης και της μαγνητικής τομογραφίας στην αρτηριακή υπέρταση έχει αναγνωριστεί εδώ και δεκαετίες. Για παράδειγμα, η έγχυση αλδοστερόνης αυξάνει σημαντικά την αρτηριακή πίεση σε αρουραίους που έχουν υποστεί νεφρεκτομή που λαμβάνουν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι.93,94 Εκτός από τις επιδράσεις της στο Naþ και στην κατακράτηση υγρών, η αλδοστερόνη ελέγχει την αρτηριακή πίεση μέσω της μαγνητικής τομογραφίας σε κύτταρα εκτός του νεφρού.95 Ενδοθηλιακή μαγνητική τομογραφία η ενεργοποίηση προκάλεσε την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και εξασθενούσε την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειακή χαλάρωση.44,80 Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτές οι επιδράσεις ήταν πιο έντονες στα θηλυκά ποντίκια, σε σύγκριση με τα αρσενικά ποντίκια.96 Η υπερέκφραση MR οδήγησε σε μέτρια αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η απαλοιφή της μαγνητικής τομογραφίας από τα ενδοθηλιακά κύτταρα δεν μετέβαλε την αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη ή ως απόκριση σε ερέθισμα, 36,44,45,69 υποδεικνύοντας ότι η μαγνητική τομογραφία στα ενδοθηλιακά κύτταρα σε φυσιολογικά επίπεδα έκφρασης είναι απαραίτητη για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Αντίθετα, πολυάριθμες μελέτες υποδεικνύουν το MRS σε SMCs ως βασικό καθοριστικό παράγοντα της αγγειακής ακαμψίας και της υπέρτασης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα ποντίκια (Εικόνα 2).46–48,98 Προτάθηκε ότι η μαγνητική τομογραφία μέσω καταστολής του miR-155 ενισχύει η έκφραση και η δραστηριότητα των καναλιών Ca2þ τύπου L στα SMCs, που οδηγεί σε αύξηση του αγγειακού τόνου.46,47 Η επαγόμενη από την αγγειοτενσίνη ΙΙ υπέρταση και ο επακόλουθος τραυματισμός οργάνων καταστέλλονται σημαντικά από τη διαγραφή MR από τα Τ κύτταρα. μυελοειδή κύτταρα, έχουν αναφερθεί εν μέρει αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης στο DOC/αλάτι hy pertension37 ή στην αγγειοτασίνη II/L-NAME.29,38 Η σπιρονολακτόνη αποδείχθηκε αποτελεσματική σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση σε πολλαπλές κλινικές δοκιμές και τώρα συνιστάται σε ασθενείς με παρατεταμένη υπέρταση παρά την τριπλή θεραπεία. 99.100 Η μη στεροειδική MRA εσαξερενόνη είχε αποτελεσματικότητα παρόμοια με αυτή της επλερενόνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και είναι τώρα εγκεκριμένη στην Ιαπωνία για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης nsion.101,102 Σε μια πρόσφατη δοκιμή φάσης 2b, το μη στεροειδές MRA KBP-5074 μπόρεσε να μειώσει σημαντικά την αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και ανεξέλεγκτη υπέρταση παρά τη θεραπεία που περιελάμβανε έναν αναστολέα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης.103 Αντίθετα, σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και καλά ελεγχόμενη υπέρταση, η fifinerenone είχε μόνο μικρές πρόσθετες επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση.76,104

PH και δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια

Αυξημένα επίπεδα αλδοστερόνης στο πλάσμα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με PH και σε ποντίκια μετά από έκθεση σε χρόνια υποξία, 50.105.106 που υπαινίσσονται το ρόλο της μαγνητικής τομογραφίας στην αναδιαμόρφωση των πνευμονικών αγγείων. Στην πραγματικότητα, η διέγερση με αλδοστερόνη επάγει φαινοτύπους PH in vivo και σε καλλιεργημένα SMCs ή ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro.50,107–109 MRAs βελτιώνουν την αγγειακή αναδιαμόρφωση και τη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας που προκαλείται από χρόνια υποξία ή μονοκροταλίνη σε ποντίκια και αρουραίους.50,107,1 σε ένα μοντέλο ζωνών πνευμονικής αρτηρίας, υπονοώντας ότι το όφελος των MRA στη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας μπορεί να εξηγηθεί έμμεσα από το μειωμένο μεταφορτίο.110 Πειραματικές μελέτες με χρήση ποντικών με κυτταρικού τύπου απαλοιφή MR αποκάλυψαν ότι η επιζήμια επίδραση της αλδοστερόνης στο πνευμονικό αγγείο διαμεσολαβείται από την μαγνητική τομογραφία σε ενδοθηλιακά κύτταρα και όχι από SMC, ινοβλάστες ή μακροφάγα (Εικόνα 2).50 Οι αναλύσεις γονιδιακής έκφρασης και οι in vitro μελέτες δείχνουν μια αλληλεπίδραση μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και άλλων τύπων κυττάρων στη διαδικασία, που περιλαμβάνει την ενδοθηλίνη{13 }} μονοπάτι σηματοδότησης και παρακρινής συνομιλία μέσω εξωσωμάτων.50,108,109,111 Μια post hoc ανάλυση από το Ambrisentan for the Treatment των δοκιμών 1 και 2 της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (ARIES) πρότειναν μια ευεργετική επίδραση της σπιρονολακτόνης όταν προστέθηκε στον ανταγωνιστή του υποδοχέα της ενδοθηλίνης{-1 ambrisentan σε ασθενείς με PH. σε εξέλιξη (NCT01712620).

Πιθανές μελλοντικές κατευθύνσεις Η γνώση των επιδράσεων της μαγνητικής τομογραφίας στην καρδιαγγειακή νόσο συνεχίζει να διευρύνεται, υποδεικνύοντας νέες πιθανές ενδείξεις για MRA. Η διαθεσιμότητα νέων, μη στεροειδών MRAs μπορεί να διευρύνει περαιτέρω το φάσμα των ενδείξεων και να επιτρέψει την κλινική χρήση των MRA σε πληθυσμούς ασθενών υψηλού κινδύνου.4 Τα προκλινικά και πρώιμα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα MRA μπορεί να είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη της καρδιοτοξικότητας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία, μια σχετική παρενέργεια των αντικαρκινικών φαρμάκων που οδηγούν σε ανεπάρκεια LV, σε γυναίκες ασθενείς.51.113.114 Επιπλέον, αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της μαγνητικής τομογραφίας προκαλεί δυσμενή αναδιαμόρφωση όχι μόνο των κοιλιών αλλά και των κόλπων. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν κολπική μαρμαρυγή σε σύγκριση με ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση.115 Περιέργως, η κολπική ίνωση που προκαλείται από τον μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα b εξασθενήθηκε από τη διαγραφή MR στους οστεοβλάστες (Εικόνα 2).52 Σε διάφορα πειραματικά μοντέλα, τα MRA μείωσαν κολπική ίνωση και συνεπώς το βάρος της κολπικής αρρυθμίας,116-118 υποδηλώνοντας ένα πιθανό όφελος των MRA σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Σύμφωνα με αυτή την πιθανότητα, μια μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών αποκάλυψε σημαντική μείωση στην εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς που έλαβαν MRA, σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου.119

Η ανεπάρκεια μιτροειδούς είναι μια κοινή διαταραχή της καρδιακής βαλβίδας που συχνά σχετίζεται με δομική επιδείνωση και διαταραγμένη εξωκυτταρική μήτρα των φύλλων της μιτροειδούς βαλβίδας.120 Πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η αλδοστερόνη, ενεργοποιώντας την μαγνητική τομογραφία, οδηγεί την παραγωγή πρωτεογλυκάνης από διάμεση κύτταρα και ενδοθηλιακά μεταβατικά κύτταρα. μιτροειδείς βαλβίδες.53 Σε ποντίκια, η θεραπεία με MRA ή η απαλοιφή μαγνητικής τομογραφίας σε ενδοθηλιακά κύτταρα εξασθένησε την αναδιαμόρφωση της μιτροειδούς βαλβίδας. Τα MRA μπορούν επομένως να αντιπροσωπεύουν μια νέα θεραπευτική επιλογή για την ανεπάρκεια μιτροειδούς.6,120

συμπεράσματα

Συσσωρεύονται στοιχεία από μια σειρά πειραματικών μελετών που καταδεικνύουν ότι η κ. σε καρδιακά μυοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, SMCs, μυελοειδή κύτταρα, Τ κύτταρα και οστεοβλάστες έχουν άμεσο αντίκτυπο στην καρδιακή ανεπάρκεια και άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις. Ανάλογα με τον τύπο της νόσου ή του ερεθίσματος, διαφορετικοί τύποι κυττάρων έχουν MRS με διακριτές λειτουργίες που συμβάλλουν στην καθαρή επίδραση της φλεγμονής και της ίνωσης μετά την ενεργοποίηση. Οι διαθέσιμες γνώσεις που συζητούνται σε αυτήν την ανασκόπηση θα αποτελέσουν τη βάση για περαιτέρω ανάπτυξη και αξιολόγηση κλασικών και νέων MRA για πρόσθετες καρδιαγγειακές ενδείξεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1Lother A, Moser M, Bode C, et al. Ορυκτά κορτικοειδή στην καρδιά και τα αγγεία: νέες ιδέες για παλιές ορμόνες. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015; 55:289-312.

2. Shibata S. 30 χρόνια του υποδοχέα των μεταλλοκορτικοειδών: υποδοχέας ορυκτοκορτικοειδών και μηχανισμοί μεταφοράς NaCl στον νεφρικό περιφερικό νεφρώνα. J Endocrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 χρόνια του υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών: Ανταγωνιστές υποδοχέων ορυκτοκορτικοειδών: 60 χρόνια έρευνας και ανάπτυξης. J Endocrinol. 2017; 234: T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Στεροειδείς και μη στεροειδής ανταγωνιστές υποδοχέων ορυκτοκορτικοειδών στην καρδιονεφρική ιατρική. Eur Heart J. 2021; 42:152–161.

5. Struthers μ.Χ. Γιατί η σπιρονολακτόνη βελτιώνει τη θνησιμότητα πέρα ​​από έναν αναστολέα ΜΕΑ σε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια; Br J Clin Pharmacol. 1999; 47:479-482.

6. Lother A. Υποδοχείς ορυκτοκορτικοειδών: κύριοι ρυθμιστές της αναδιαμόρφωσης της εξωκυτταρικής μήτρας. Circ Res. 2020; 127:354-356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Θεραπεία ενεργοποίησης υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών και ανταγωνιστής υποδοχέα ορυκοκορτικοειδών σε καρδιακές και νεφρικές παθήσεις. Υπέρταση. 2015; 65:257-263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση και τη θεραπεία της οξείας και χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας: η Task Force για τη διάγνωση και τη θεραπεία της οξείας και χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC). Αναπτύχθηκε με την ειδική συμβολή του Συνδέσμου Καρδιακής Ανεπάρκειας (HFA) του ESC. Eur Heart J. 2016; 37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Η θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Dtsch Arztebl Int. 2020; 117:376-386.

10. Lother A, Hein L. Φαρμακολογία της καρδιακής ανεπάρκειας: από τη βασική επιστήμη στις νέες θεραπείες. Pharmacol Ther. 2016; 166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum Η, et αϊ. Επλερενόνη σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια συμπτώματα. N Engl J Med. 2011; 364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. Η επίδραση της σπιρονολακτόνης στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Ερευνητές της μελέτης τυχαιοποιημένης αξιολόγησης αλδακτόνης. N Engl J Med. 1999; 341:709-717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Ασφάλεια και ανεκτικότητα του νέου μη στεροειδούς ανταγωνιστή υποδοχέα μεταλλοκορτικοειδών BAY 94-8862 σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια ή μέτρια χρόνια νεφρική νόσο: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή δοκιμή. Eur Heart J. 2013; 34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη της fifinerenone έναντι της επλερενόνης σε ασθενείς με επιδείνωση χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας και σακχαρώδη διαβήτη και/ή χρόνια νεφρική νόσο. Eur Heart J. 2016; 37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et αϊ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σπιρονολακτόνης στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια: η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή ATHENA-HF. JAMA Cardiol. 2017; 2:950–958.

16. Asakura Μ, Ito S, Yamada Τ, et αϊ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της πρώιμης έναρξης της θεραπείας με επλερενόνη σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια (ΠΡΟΩΗΜΕΝΗ δοκιμή): μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022; 8:108-117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Η επλερενόνη, ένας εκλεκτικός αναστολέας της αλδοστερόνης, σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Πρώιμη θεραπεία με επλερενόνη σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση ST χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια: η τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη υπενθύμισης. Eur Heart J. 2014; 35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. Πρώιμος αποκλεισμός αλδοστερόνης σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή ALBATROSS. J Am Coll Cardiol. 2016; 67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, et al. Επίδραση των ανταγωνιστών των υποδοχέων των ορυκτών κορτικοειδών στον κίνδυνο αιφνίδιου καρδιακού θανάτου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας: μετα-ανάλυση σε επίπεδο μεμονωμένου ασθενή τριών τυχαιοποιημένων-ελεγχόμενων δοκιμών. Clin Res Cardiol. 2019; 108:477–486.

21. Duncker D, Konig Τ, Hohmann S, et αϊ. Αποφυγή άκαιρης εμφύτευσης καρδιομετατροπέα/απινιδωτή με βελτιστοποίηση θεραπείας ενισχυμένης καρδιακής ανεπάρκειας που υποστηρίζεται από τον φορητό καρδιομετατροπέα/απινιδωτή – η μελέτη PROLONG. J Am Heart Assoc. 2017; 6: e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Η αναστολή υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών βελτιώνει τη μετάβαση σε μυοκαρδιακή ανεπάρκεια και μειώνει το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή σε ποντίκια με χρόνια υπερφόρτωση πίεσης. Κυκλοφορία. 2005; 111:420-427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt Ι, et al. Προσθετική βελτίωση της αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας και των μοριακών αλλοιώσεων με συνδυασμένο αποκλεισμό των υποδοχέων αλδοστερόνης και αγγειοτενσίνης μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Cardiovasc Res. 2005; 67:97-105.

24. Fraccarollo D, Galuppo Ρ, Schraut S, et αϊ. Ο άμεσος αποκλεισμός των υποδοχέων των μεταλλοκορτικοειδών βελτιώνει την επούλωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου με τη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης. Υπέρταση. 2008; 51:905-914.

25. Gueret Α, Haruki Ν, Favre J, et αϊ. Ο υποδοχέας των μεταλλοκορτικοειδών των λείων μυών των αγγείων συμβάλλει στη δυσλειτουργία της στεφανιαίας και της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Υπέρταση. 2016; 67:717-723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo Ρ, et αϊ. Η διαγραφή του υποδοχέα των μεταλλοκορτικοειδών καρδιομυοκυττάρων βελτιώνει τη δυσμενή αναδιαμόρφωση μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Κυκλοφορία. 2011; 123:400-408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. Ο υποδοχέας των μεταλλοκορτικοειδών μακροφάγων είναι ένας πλειοτροπικός ρυθμιστής της επούλωσης του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Υπέρταση. 2019; 73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA, et αϊ. Η ανεπάρκεια του μυελοειδούς ορυκτοκορτικοειδούς υποδοχέα αναστέλλει την επαγόμενη από στένωση της αορτής καρδιακή υπερτροφία σε ποντίκια. PLoS One. 2014; 9: e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. Ο μυελοειδής υποδοχέας των ορυκτών κορτικοειδών ελέγχει την πόλωση των μακροφάγων και την καρδιαγγειακή υπερτροφία και αναδιαμόρφωση σε ποντίκια. J Clin Invest. 2010; 120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR, et αϊ. Η ανεπάρκεια υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών στα Τ κύτταρα εξασθενεί την καρδιακή υπερτροφία και τη δυσλειτουργία που προκαλείται από υπερφόρτωση πίεσης μέσω της ρύθμισης της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων. Υπέρταση. 2017; 70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, et al. Ο υποδοχέας ορυκτοκορτικοειδών στους λείους μυς συμβάλλει στην καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλείται από υπερφόρτωση πίεσης. Κυκλική καρδιακή ανεπάρκεια. 2021; 14: e007279.

32. Lother Α, Berger S, Gilsbach R, et al. Η αφαίρεση των υποδοχέων των ορυκτών κορτικοειδών στα μυοκύτταρα αλλά όχι στους ινοβλάστες διατηρεί την καρδιακή λειτουργία. Υπέρταση. 2011; 57:746-754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz Μ, et al. Ο υποδοχέας των ενδοθηλιακών ορυκτών κορτικοειδών συμβάλλει στη συστολική δυσλειτουργία που προκαλείται από υπερφόρτωση πίεσης χωρίς να ρυθμίζει την καρδιακή υπερτροφία ή φλεγμονή. Physiol Rep. 2017; 5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Vascular mineralocorticoid receptors: συνδετικοί παράγοντες κινδύνου, υπέρταση και καρδιακές παθήσεις. Υπέρταση. 2016; 68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et αϊ. Η διαγραφή του υποδοχέα των ενδοθηλιακών μεταλλοκορτικοειδών αποτρέπει την επαγόμενη από τη διατροφή καρδιακή διαστολική δυσλειτουργία στις γυναίκες. Υπέρταση. 2015; 66:1159-1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. Οι υποδοχείς μεταλλοκορτικοειδών ενδοθηλιακών κυττάρων ρυθμίζουν την καρδιακή αναδιαμόρφωση και την αγγειακή αντιδραστικότητα που προκαλείται από δεοξυκορτικοστερόνη/άλας, αλλά όχι την αρτηριακή πίεση. Υπέρταση. 2014; 63:1033-1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et αϊ. Η διαγραφή των υποδοχέων των ορυκτών κορτικοειδών από τα μακροφάγα προστατεύει από την καρδιακή ίνωση που προκαλείται από δεοξυκορτικοστερόνη/αλάτι και την αυξημένη αρτηριακή πίεση. Υπέρταση. 2009; 54:537-543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, et al. Η σηματοδότηση των υποδοχέων των μεταλλοκορτικοειδών μακροφάγων παίζει βασικό ρόλο στην ανεξάρτητη από αλδοστερόνη καρδιακή ίνωση. Ενδοκρινολογία. 2012; 153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Οι υποδοχείς των ενδοθηλιακών ορυκτών κορτικοειδών συμβάλλουν στην αγγειακή φλεγμονή στην αθηροσκλήρωση με συγκεκριμένο φύλο τρόπο. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019; 39: 1588-1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN, et αϊ. Η ανεπάρκεια υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών στα μακροφάγα αναστέλλει την αθηροσκλήρωση επηρεάζοντας το σχηματισμό αφρωδών κυττάρων και την εφεροκυττάρωση. J Biol Chem. 2017; 292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. Δεν υπάρχει σημαντικός ρόλος για τους υποδοχείς των μεταλλοκορτικοειδών κυττάρων λείων μυών στην αθηροσκλήρωση στο μοντέλο ποντικού knockout της απολιποπρωτεΐνης-Ε. Front Cardiovasc Med. 2018; 5:81.

για περισσότερες πληροφορίες:Ali.ma@wecistanche.com