Το μικροβίωμα – μεταβολισμό αποκαλύπτει τη συμβολή του άξονα εντέρου – νεφρού στη νεφρική νόσο

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3 και Ying‑Yong Zhao1*

Αφηρημένη

Η δυσβίωση αντιπροσωπεύει αλλαγές στη σύνθεση και τη δομή της κοινότητας μικροβιώματος του εντέρου (μικροβίωμα), οι οποίες μπορεί να υπαγορεύουν τον φυσιολογικό φαινότυπο (υγεία ή ασθένεια). Οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις και οι προσπάθειες σε μεταγονιδιωματικές και μεταβολομικές αναλύσεις οδήγησαν σε δραματική ανάπτυξη της κατανόησής μας για το μικροβίωμα, αλλά ακόμα, οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από τις αλληλεπιδράσεις μικροβιώματος του εντέρου-ξενιστή σε υγιείς ή άρρωστες καταστάσεις παραμένουν αόριστοι καιδιευκρίνησηείναι σε βρεφική ηλικία. Η διαταραχή της φυσιολογικής μικροχλωρίδας του εντέρου μπορεί να οδηγήσει σε εντερική δυσβίωση, δυσλειτουργία του εντερικού φραγμού και βακτηριακή μετατόπιση. Οι υπερβολικές ουραιμικές τοξίνες παράγονται ως αποτέλεσμα της μεταβολής της μικροχλωρίδας του εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του θειικού ινδοξυλεστέρα, του θειικού p-κρεσυλεστέρα και του τριμεθυλαμινο-Ν-οξειδίου, όλα εμπλεκόμενα στις διάφορες διεργασίεςνεφρόασθένειεςανάπτυξη. Αυτή η ανασκόπηση εστιάζει στην παθογόνο συσχέτιση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου καινεφρόασθένειες(άξονας εντέρου-νεφρού), που καλύπτει ΧΝΝ, IgA νεφροπάθεια, νεφρολιθίαση, υπέρταση, οξεία νεφρική βλάβη, αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση στην κλινική. Στοχευμένες παρεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένων των προβιοτικών, πρεβιοτικών και συμβιοτικών μέτρων συζητούνται για τη δυνατότητά τους να αποκαταστήσουν τη συμβίωση και προτείνονται πιο αποτελεσματικές στρατηγικές για τη θεραπεία ασθενών με νεφρικά νοσήματα. Οι νέες γνώσεις σχετικά με τη δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου σε παθήσεις των νεφρών είναι χρήσιμες για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για την πρόληψη ή την εξασθένισηνεφρικές παθήσειςκαι επιπλοκές.

Λέξεις-κλειδιά:Μικρόβιο, Εντερική μικροχλωρίδα, Μεταβολισμός,Νεφρικές παθήσεις, Προβιοτικά

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήστε με:joanna.jia@wecistanche.com

Το Cistanche tubulosa αποτρέπει τη νεφρική νόσο, κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το δείγμα

Ιστορικό

Η μικροχλωρίδα στα υγιή ανθρώπινα έντερα είναι μια πολύπλοκη κοινότητα με περισσότερα από 100 τρισεκατομμύρια μικροβιακά κύτταρα, μεταξύ των οποίων υπάρχουν περισσότερα από 1000 διαφορετικά είδη [1]. Σε υγιή κατάσταση, αυτά τα μικρόβια ζουν σε μια συγγενική σχέση με τον ξενιστή τους, ρυθμίζοντας το ανοσοποιητικό σύστημα, προστατεύοντας από παθογόνα και ρυθμίζοντας τον ενδογενή μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπιδίων, συμβάλλοντας έτσι στη διατροφική ισορροπία [2]. Οι αλλαγές στο μικροβίωμα συνδέονται όλο και περισσότερο με την ανάπτυξη διαφόρων ασθενειών όπως η παχυσαρκία, ο καρκίνος, ο διαβήτης, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, οι καρδιαγγειακές παθήσεις καιΝεφρική Νόσος[3]. Το Σχήμα 1 παρουσιάζει τη δυσβίωση του μικροβιώματος του εντέρου στην επίδραση διαφόρων ασθενειών. Η δυσβίωση στη μικροχλωρίδα του εντέρου έχει εμπλακεί στην εξέλιξη διαφόρων νεφρικών παθήσεων [4-10]. Μάλιστα, συχνά παρατηρείται δυσβίωση σε ουραιμικές καταστάσεις που χαρακτηρίζουν την κατακράτηση ουραιμικών τοξινών, οι περισσότερες από τις οποίες προέρχονται από την ανισορροπημένη ζύμωση των μεταβολιτών του αζώτου. Αυτές οι ουραιμικές τοξίνες συμβάλλουν στην εξέλιξη και τις επιπλοκές της ΧΝΝ [11-15].

Αυτή η ανασκόπηση εστιάζει στην παθογόνο συσχέτιση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και των νεφρικών παθήσεων (άξονας εντέρου-νεφρού), αγγίζοντας ασθενείς με ΧΝΝ, αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση, νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α (IgAN), νεφρολιθίαση, υπέρταση και οξεία νεφρική βλάβη (AKI). Καθώς αναλογιζόμαστε τις σχετικές μελέτες και συνοψίζουμε τα συσσωρευμένα ευρήματα, καταλήγουμε σε μια σημείωση ότι τα πρεβιοτικά και τα προβιοτικά, καθώς και ο συνδυασμός τους, είναι σημαντικές επικουρικές θεραπείες για τη θεραπεία της ΧΝΝ. Η δυσβιοτική μικροχλωρίδα του εντέρου παρέχει έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για την πρόληψη ή την αξιοποίηση των επιπλοκών.

Εφαρμογή προσεγγίσεων εντερικού μικροβιώματος-μεταβολισμού στη μελέτη της μικροχλωρίδας του εντέρου

Η καθιέρωση προηγμένων τεχνολογιών αλληλούχισης επόμενης γενιάς, συμπεριλαμβανομένης της μεταγονιδιωματικής και της ανάλυσης αλληλουχίας 16S ριβοσωμικού RNA (rRNA), έχει διευκολύνει την ανάλυση πολύ μεγαλύτερου αριθμού μικροοργανισμών του εντέρου. Και οι δύο προσεγγίσεις έχουν τα δικά τους μοναδικά πλεονεκτήματα. Η μεταγονιδιωματική αλληλουχία στοχεύει στον προσδιορισμό του "τι μπορούν να κάνουν" με τυχαία αλληλουχία όλου του εξαγόμενου DNA στο δείγμα [16], ενώ η ανάλυση 16S rRNA ήταν πιο χρήσιμη για την εύρεση "ποιος είναι εκεί;" με προσδιορισμό της αλληλουχίας του διατηρημένου γονιδίου 16S rRNA που υπάρχει σε όλα τα βακτήρια [17]. Η λειτουργική ανάλυση με τη μεταγονιδιωματική του κυνηγετικού όπλου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις υποκείμενες γνώσεις μας για το πώς κωδικοποιούν οι αλληλουχίες γονιδίων για ενζυμικές ή άλλες λειτουργίες και οι μεταβολικές βάσεις δεδομένων όπως το KEGG και το MetaCyc είναι εξαιρετικοί πόροι από αυτή την άποψη. Το Σχήμα 2 συνοψίζει ορισμένες μεθοδολογίες που χρησιμοποιούνται στη μελέτη του μικροβιώματος. Παρά τις ορισμένες προόδους στις ροές εργασίας αλληλουχίας μικροβιώματος, η έρευνα μικροβιώματος του εντέρου αντιμετωπίζει πολλές προκλήσεις. Η περιορισμένη κατανόηση της μικροβιακής λειτουργίας στην αιτιότητα της νόσου εμποδίζει σοβαρά τη δημιουργία υποθέσεων σχετικά με πολύπλοκους μηχανιστικούς δεσμούς μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και των ασθενειών. Η μεταβολομική θα μπορούσε να παρέχει κάποιες σημαντικές πληροφορίες στο μικροβίωμα του εντέρου.

Η μεταβολομική ορίστηκε ως «η ποσοτική μέτρηση της δυναμικής πολυπαραμετρικής μεταβολικής απόκρισης ζωντανών οργανισμών σε παθοφυσιολογική διέγερση ή γενετική τροποποίηση» [18-21]. Ως σημαντικό εργαλείο για την κατανόηση της λειτουργίας της μικροχλωρίδας του εντέρου, η μεταβολομική έχει αναδειχθεί ως μια συστηματική προσέγγιση σε χαμηλού μοριακού βάρους ενδογενείς μεταβολίτες και μπορεί να εξετάσει τις αλλαγές τους μετά από ασθένεια, τοξική έκθεση ή γενετική παραλλαγή [22-24]. Η φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίων και οι προσεγγίσεις που βασίζονται στη φασματομετρία μάζας είναι κύρια αναλυτικά εργαλεία για τη μεταβολομική έρευνα [24, 25]. Ως ισχυρή αναλυτική πλατφόρμα, πρόσφατα, η μεταβολομική έχει εφαρμοστεί ευρέως για να διευκολύνει τη διάγνωση και την πρόγνωση διαφόρων ασθενειών, την ανακάλυψη βιοδεικτών, τη φαρμακευτική ανάπτυξη και την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας/τοξικότητας των φαρμάκων [26-31]. Η μεταβολομική έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε μελέτες διαφόρων νεφρικών παθήσεων [18-20]. Ωστόσο, η εφαρμογή της μεταβολομικής σε δείγματα που επηρεάζονται από το μικροβίωμα του εντέρου απόνεφρικές παθήσειςείναι σπάνιο. Μια τέτοια μελέτη είναι απαραίτητη για την κατανόηση των δεσμών μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου καινεφρικές παθήσεις.

Συνολικά, η βρεφική ηλικία τόσο στο μικροβίωμα του εντέρου όσο και στα δεδομένα μεταβολισμού απαιτεί την ανάγκη περαιτέρω κατανόησης των μηχανισμών και των φαινοτύπων στους δεσμούς μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και τουνεφρικές παθήσειςμέσω της πολυ-ομικής έρευνας.

Ο υποκείμενος άξονας εντέρου-νεφρού

Το μικροβίωμα του εντέρου ως πιθανή πηγή ουραιμικών τοξινών

Οι ουραιμικές τοξίνες παραδοσιακά κατηγοριοποιούνται με βάση τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επηρεάζουν την κάθαρσή τους κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Το Tese περιείχε χαμηλά υδατοδιαλυτά μόρια (μοριακό βάρος < 500="" da),="" μεγαλύτερα="" μεσαία="" μόρια="" (μοριακό="" βάρος=""> 500 Da) και μόρια συνδεδεμένα με πρωτεΐνη. Οι ουραιμικές τοξίνες μπορούν επίσης να ταξινομηθούν με βάση τη θέση προέλευσής τους: ενδογενείς (μεταβολισμός θηλαστικών), εξωγενείς (διατροφή) ή μικροβιακές. Επί του παρόντος, οι γνωστές ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από το έντερο περιλαμβάνουν θειικό ινδοξύλιο, θειικό ρ-κρεσύλιο, ινδόλη-3 οξικό οξύ, TMAO και φαινυλακετυλγλουταμίνη. Βρέθηκε ότι σχετίζονται με καρδιαγγειακές παθήσεις, θνησιμότητα από ΧΝΝ και άλλη τοξικότητα στα άκρα των οργάνων.

Το θειικό ινδοξύλιο και το ινδόλη-3 οξικό οξύ παράγονται από τον διαιτητικό μεταβολισμό της τρυπτοφάνης [32, 33]. Η τρυπτοφάνη μεταβολίζεται σε ινδόλη από την τρυπτοφανάση των εντερικών βακτηρίων όπως το Escherichia coli. Μετά την εντερική απορρόφηση, η ινδόλη θειώνεται σε θειικό ινδοξύλιο στο ήπαρ. Το θειικό ινδοξύλιο απεκκρίνεται κανονικά στα ούρα. Δεν μπορεί να καθαριστεί αποτελεσματικά με τη συμβατική αιμοκάθαρση λόγω της υψηλής συγγένειας δέσμευσης για την αλβουμίνη [34].

Το p-Cresol/p-cresyl sulfate παράγεται από τον καταβολισμό της φαινυλαλανίνης και της τυροσίνης από αναερόβια βακτήρια του εντέρου. Το p-Cresol συζευγνύεται από τα εντερικά μικρόβια με το p-cresyl sulfate και το p-cresyl glucuronide. Το p-Cresyl sulfate είναι μια τοξίνη λόγω της υψηλής συγκέντρωσης στην κυκλοφορία και της βιοχημικής του επίδρασης στο σώμα [35]. Η p-Cresol συζευγνύεται επίσης στο ήπαρ καθώς επίσης μπορεί να ανταγωνιστεί ξενοβιοτικά που έχουν είτε παρόμοια δομή είτε τμήμα στη σκελετική τους δομή, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να επηρεάσει τα αντίστοιχα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά προφίλ τους (συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας/ανεπιθύμητων ενεργειών) [25] .

Το TMAO είναι ένας τοξικός μεταβολίτης που προέρχεται από το έντερο από βακτηριακό μεταβολισμό τεταρτοταγών αμινών που περιλαμβάνουν βεταΐνη, l-καρνιτίνη ή φωσφατιδυλοχολίνη που απελευθερώνουν τριμεθυλαμίνη [36]. Η τριμεθυλαμίνη απορροφάται και μετατρέπεται σε TMAO από τα ένζυμα της μονοοξυγενάσης της φλαβίνης στο ήπαρ. Σε αντίθεση με τους συνδεδεμένους με πρωτεΐνες τοξικούς μεταβολίτες όπως ο θειικός ινδοξύλιο και ο θειικός π-κρεζυλεστέρας, το TMAO μπορεί να αφαιρεθεί αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση.

Η φαινυλακετυλογλουταμίνη είναι ένα άλλο μικροβιακό προϊόν του παχέος εντέρου, που παράγεται από ζύμωση φαινυλαλανίνης. Τα μικρόβια μεταβολίζουν τη φαινυλαλανίνη σε φαινυλοξικό οξύ, το οποίο υφίσταται σύζευξη γλουταμίνης για να σχηματίσει φαινυλακετυλογλουταμίνη. Όπως το TMAO, είναι αιμοκάθαρση. Η ουραιμική κατάσταση έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου. Παρά τις μη σημαντικές διαφορές στη συνολική ποσότητα των μικροοργανισμών, έχει περιγραφεί διάβρωση των αερόβιων βακτηρίων από τα αναερόβια βακτήρια (ειδικά Lactobacillus και Bifidobacterium) [37, 38]. Η αύξηση των αναερόβιων βακτηρίων προώθησε την αποικοδόμηση των ενώσεων του αζώτου σε επιδεινούμενη ουραιμική κατάσταση [39].

Δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου και η δυσλειτουργία του εντερικού-επιθηλιακού φραγμού

Το εντερικό επιθήλιο είναι ένα ενιαίο στρώμα κυλινδρικών επιθηλιακών κυττάρων που διαχωρίζει τον εντερικό αυλό από το υποκείμενο lamina propria [40]. Παίζει σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών και είναι ένα φυσικό εμπόδιο που αποτρέπει ή αναστέλλει τη συστηματική μετατόπιση παθογόνων και αντιγόνων [40]. Αυτά τα κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους με σφιχτές συνδέσεις, σχηματίζοντας ένα πολυλειτουργικό σύμπλεγμα ως σφράγιση μεταξύ γειτονικών επιθηλιακών κυττάρων [40]. Τα προβιοτικά βακτήρια βελτιώνουν τη λειτουργία του φραγμού του εντερικού επιθηλίου τόσο στα ζώα όσο και στους ανθρώπους [41]. Η θεραπεία μονοστοιβάδων ανθρώπινων επιθηλιακών κυττάρων με μεταβολίτες από βρέφη Bifidobacterium οδήγησε σε αύξηση των πρωτεϊνών σφιχτής σύνδεσης ZO-1 και οκλουδίνης, ωστόσο μείωση της κλαουδίνης-2, στο εξής η επιλεκτικότητα της στενής σύνδεσης υποδεικνύεται [42]. Επιπλέον, τα κοινά βακτήρια βοηθούν στη διατήρηση του εντερικού επιθηλιακού φραγμού καταστέλλοντας την εντερική φλεγμονή [43].

Πρώτον, η ουρία υδρολύεται από ουρεάση για να δώσει αμμωνία και καρβαμιδικό που αποσυντίθεται αυθόρμητα για να δώσει ένα δεύτερο μόριο αμμωνίας και διττανθρακικών. Στη συνέχεια, η αμμωνία υφίσταται μια αντίδραση οξέος-βάσης με νερό για να δώσει υδροξείδιο του αμμωνίου. Η ουρία του αίματος διαχέεται στον αυλό του εντέρου και μεταβολιζόταν από ουρεάση που προέρχεται από βακτήρια, παράγοντας NH3 που υδρολύεται σε NH4OH, το οποίο διαβρώνει τον επιθηλιακό φραγμό [38, 44]. Αυτό διεγείρει περαιτέρω την εισροή λευκοκυττάρων, που προκάλεσε τον δεύτερο μηχανισμό όπου η τοπική φλεγμονή και η παραγωγή κυτοκίνης προκάλεσαν συστολή και ενδοκυττάρωση των πρωτεϊνών διακυτταρικής στενής σύνδεσης (claudins και occludin) [45]. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το SCFA από τα βακτήρια του εντέρου ήταν μια σημαντική πηγή θρεπτικών συστατικών για τα εντεροκύτταρα και θεωρητικά, μια μετατόπιση στον πληθυσμό των βακτηρίων έθεσε σε κίνδυνο την υγεία του επιθηλιακού φραγμού.

Εντερικό μικροβίωμα σε ασθενείς μενεφρικές παθήσειςσυσχετίστηκε με συμφόρηση του εντερικού τοιχώματος, οίδημα του εντερικού τοιχώματος, αργή διέλευση του παχέος εντέρου, μεταβολική οξέωση, συχνή χρήση αντιβιοτικών, μειωμένη κατανάλωση διαιτητικών ινών και από του στόματος πρόσληψη σιδήρου, που επηρεάζουν τις στενές συνδέσεις του εντέρου, οδηγούν σε αυξημένη εντερική διαπερατότητα και καθιστούν μετατόπιση βακτηριακά μεταβολικά προϊόντα κατά μήκος του εντερικού φραγμού [46-49]. Ως αποτέλεσμα, προκαλείται μια ανοσολογική απόκριση [46]. Η ανοσολογική απόκριση εξηγεί τη συστηματική φλεγμονή που συμβάλλει στην επιδείνωσηΝεφρική Νόσος[3, 50]. Επιπλέον, η αυξημένη γαστρεντερική έκκριση ουρίας είχε ως αποτέλεσμα τη δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου και τον αυξημένο σχηματισμό τοξικής αμμωνίας. Επιπλέον, η λήψη συμπληρωμάτων ουρίας στο πόσιμο νερό συνέβαλε στην αλλαγή της βακτηριακής μικροχλωρίδας του εντέρου [51]. Το Σχήμα 3 παρουσιάζει τη συμβολή του άξονα εντέρου-νεφρού στη νεφρική ίνωση μέσω της δυσβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου και της δυσρύθμισης των ενδογενών μεταβολιτών.

Μικροβίωση του εντέρου σε ΧΝΝ

Όλο και περισσότερα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το μικροβίωμα του εντέρου μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ΧΝΝ. Κατά προσέγγιση, 190 μικροβιακές λειτουργικές ταξινομικές μονάδες (OTU) ήταν σημαντικά διαφορετικές σε αφθονία όταν το μικροβίωμα του εντέρου ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) συγκρίθηκε με υγιείς μάρτυρες [52]. Οι μικρότεροι αριθμοί οικογενειών Lactobacillaceae και Prevotellaceae (και οι δύο θεωρούνται φυσιολογική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου) και 100 φορές υψηλότερα είδη εντεροβακτηρίων και εντερόκοκκων (τα οποία συνήθως υπάρχουν σε μικρότερη αναλογία) προσδιορίστηκαν σε ασθενείς με ΧΝΝ [52]. Ο αριθμός των αερόβιων βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των ειδών Enterococci και Enterobacteria, ήταν υψηλότερος σε ασθενείς με ESRD από ότι σε υγιείς μάρτυρες [53]. Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ασθενείς με ΧΝΝ συνέβαλε στην αυξημένη συγκέντρωση ουραιμικής τοξίνης η οποία με τη σειρά της προώθησε την εξέλιξη της ΧΝΝ [54, 55]. Η ανισορροπία της μικροχλωρίδας του εντέρου στη ΧΝΝ εμφανίστηκε τόσο ποσοτικά όσο και ποιοτικά, συνοδεύεται συχνά από αύξηση των Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae και ορισμένων Ruminococcaceae και μείωση σε ορισμένα Prevotellaceae, Bacteroidaceae και συγκεκριμένα Lactobacillus και Bifidobacter [6]. Η απόλυτη ποσότητα των ολικών βακτηρίων μειώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με ESRD. Το Prevotella ήταν διαδεδομένο σε υγιείς μάρτυρες ενώ το Bacsteroids εμπλουτίστηκε σε ασθενείς με ESRD. Τα βακτήρια που παράγουν βουτυρικό, συμπεριλαμβανομένων των Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus και Prevotella, μειώθηκαν σε ασθενείς με ESRD [57].

Οι μελέτες μας έδειξαν περαιτέρω ότι οι δυσρυθμίσεις του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής συσχετίστηκαν με τις διαταραχές των μεταβολισμών αμινοξέων, λιπιδίων, πουρίνης και λιπιδίων στον ορό στη ΧΝΝ [58, 59], που σχετίζονται με το μεταβολισμό της μικροχλωρίδας του εντέρου. Επιπλέον, πρόσφατες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο αίμα και της HDL-χοληστερόλης και η πρόβλεψη της μεταβολικής απόκρισης στη δίαιτα και το φάρμακο συσχετίστηκαν με τη σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου [60]. Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας και η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου συνέβαλαν στην αύξηση του TMAO σε ασθενείς με ΧΝΝ [61]. Δείγματα κοπράνων από ασθενείς με ΧΝΝ και υγιείς μάρτυρες χορηγήθηκαν σε ποντίκια C57BL/6 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αντιβιοτικά και τα ποντίκια που έλαβαν μικροβίωμα του εντέρου από ασθενείς με ΧΝΝ είχαν σημαντικά υψηλότερο TMAO πλάσματος και διαφορετική σύνθεση μικροχλωρίδας του εντέρου από τα συγκριτικά ποντίκια [61]. Εξάλλου, η αμμωνία μεταβολιζόταν από την ουρία με μικροβιακή ουρεάση. Η αμμωνία θα μπορούσε να προκαλέσει μαζική διαταραχή της δομής και της λειτουργίας του εντερικού επιθηλιακού φραγμού, οδηγώντας στη μετατόπιση ουραιμικών τοξινών, αντιγόνων, ενδοτοξίνης και εντερικών μικροβιακών οργανισμών/προϊόντων που προέρχονται από το έντερο [44, 62, 63]. Το θειικό ινδοξύλιο και το θειικό π-κρεζύλιο συσχετίστηκαν με αυξημένους βιοδείκτες φλεγμονής σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-4, όπως η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και η ιντερλευκίνη-6 [64]. Μια άλλη μελέτη αποκάλυψε ότι 19 μικροβιακές οικογένειες κυριαρχούσαν σε ασθενείς με ESRD, 12 διέθεταν ουρωά , οι οικογένειες Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae και Polyangiaceae) και 3 διέθεταν ένζυμα που σχηματίζουν ινδόλη και p-κρεζύλιο (δηλ. οικογένειες που διαθέτουν τρυπτοφανάση: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae και Enterobacteriaceae) [65]. Οι Prevotellaceae και Lactobacillaceae, οι δύο οικογένειες που διαθέτουν ένζυμα που σχηματίζουν SCFA (βουτυρικό) ήταν μεταξύ των τεσσάρων μικροβιακών οικογενειών που είχαν εξαντληθεί σε ασθενείς με ESRD.

Με βάση τη μεταβολομική, οι προηγούμενες μελέτες μας έδειξαν ότι οι διαταραχές των μεταβολισμών αμινοξέων, λιπιδίων, πουρινών στον ορό [66-70] καθώς και των μεταβολισμών των χολικών οξέων και των φωσφολιπιδίων στα κόπρανα σχετίζονται με τους επίμυες ΧΝΝ [71, 72]. Η διαταραχή του εντερικού φραγμού στη ΧΝΝ οδήγησε στη μετατόπιση ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από βακτήρια στη συστηματική κυκλοφορία, προκαλώντας έτσι φλεγμονή και διέγερση λευκοκυττάρων. Χρησιμοποιώντας μεθόδους μεταβολομικής, οι προηγούμενες μελέτες μας έδειξαν ότι οι δυσρυθμίσεις του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής σχετίζονταν με τις διαταραχές των μεταβολισμών αμινοξέων, μεθυλαμίνης, πουρίνης και λιπιδίων του ορού σε ασθενείς με ΧΝΝ [31, 73-75].

Εντερική μικροχλωρίδα σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση

Με αντικατάστασηνεφρική απεκκριτική λειτουργία, η αιμοκάθαρση αποσκοπεί στην εξάλειψη του συμπλέγματος συμπτωμάτων που είναι γνωστό ως ουραιμικό σύνδρομο. Η αιμοκάθαρση έχει καταστήσει δυνατή την επιβίωση για περισσότερους από ένα εκατομμύριο ανθρώπους σε όλο τον κόσμο που έχουν ESRD με περιορισμένη ή καθόλουνεφρική λειτουργία[76, 77]. Μέσω μεθόδων μεταβολομικής, οι προηγούμενες μελέτες μας έδειξαν ότι οι ουραιμικές τοξίνες και τα απόβλητα στην αιμοκάθαρση αφαίρεσαν μεγάλο αριθμό ταυτοποιημένων και αγνώστων ακόμη μεταβολιτών [78]. Η ανάλυση φυλογενετικών μικροσυστοιχιών έδειξε το μικροβίωμα του εντέρου ασθενών με ESRD που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση και τους συνέκρινε με υγιή άτομα, δείχνοντας αύξηση στα πρωτεοβακτήρια (κυρίως γάμμαπρωτεοβακτήρια), τα ακτινοβακτήρια και τα Firmicutes (ειδικά το υποφύλο Clostridia) [52]. Ωστόσο, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση εμφάνισαν υψηλότερους φλεγμονώδεις βιοδείκτες και ουραιμικές τοξίνες από τους ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση [79]. Η ιντερλευκίνη-6 και η MCP-1, δύο φλεγμονώδεις βιοδείκτες, συσχετίστηκαν θετικά με το θειικό ινδοξύλιο και το θειικό π-κρεζύλιο [79]. Τα μειωμένα επίπεδα ουραιμικών τοξινών είχαν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη έκφραση φλεγμονωδών βιοδεικτών [80]. Το μικροβίωμα του εντέρου σε παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση συγκρίθηκε με εκείνο των υγιών ατόμων [81]. Οι βακτηριοειδείς αυξήθηκαν σημαντικά ενώ τα πρωτεοβακτήρια μειώθηκαν σημαντικά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση σε σύγκριση με υγιή άτομα [81]. Επιπλέον, η ανάλυση κοπράνων έδειξε ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση εμφάνισαν μειωμένο αριθμό βακτηρίων που μπορούμε να παράγουμε το βουτυρικό SCFA [65].

Μια μελέτη περιέγραψε μείωση των Firmicutes και των Actinobacteria του εντέρου, ιδιαίτερα των Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum και Lactobacillus paracasei σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση [82]. Γενικά, οι ασθενείς με ΧΝΝ εμφάνισαν κατώτερο εντερικό αποικισμό των ειδών Bifdobac-Nerium και Lactobacillus [56]. Ως εκ τούτου, οι μειωμένοι πληθυσμοί και η ποικιλομορφία του βακτηρίου Lactobacillus και Bifdo σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση συσχετίστηκαν με αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι παιδιατρικοί ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση εμφάνισαν σχετικά χαμηλότερη αφθονία βακτηρίων του εντέρου στα Firmicutes και Actinobacteria, ενώ τα Proteobacteria ήταν σημαντικά αυξημένα [81]. Τα αυξημένα πρωτεοβακτήρια (βακτήρια οξειδώσεως του σιδήρου) συσχετίστηκαν με τη λήψη συμπληρωμάτων σιδήρου από το στόμα σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση. Επιπλέον, οι ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση αύξησαν την εντερική απορρόφηση της γλυκόζης από το προϊόν της περιτοναϊκής κάθαρσης που προώθησε τα ζυμώσιμα με γλυκόζη βακτήρια Enterobacteriaceae [81]. Λαμβάνοντας υπόψη τη μετατόπιση της μικροχλωρίδας του εντέρου στην περιτοναϊκή κοιλότητα, θεωρήθηκε ότι η αύξηση του Enterobac teriaceae ήταν υπεύθυνη για την ανάπτυξη περιτονίτιδας σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση, καθώς η οικογένεια Enterobacteriaceae αντιπροσώπευε έως και το 12 τοις εκατό όλων των επεισοδίων περιτονίτιδας σε αυτούς τους ασθενείς [83] .

Μικροβίωση του εντέρου σε IgAN

Δεδομένου ότι η ανοσοσφαιρίνη Α (IgA) βρίσκεται ευρέως στο ανοσοποιητικό σύστημα του βλεννογόνου του εντέρου, η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου παίζει ρόλο στην παθογένεση του IgAN [55].Χρόνιες βακτηριακές λοιμώξειςκαι η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου ενίσχυσε τα επιθηλιακά κύτταρα για την έκκριση παραγόντων ενεργοποίησης των Β κυττάρων και έναν συνδέτη που επάγει τον πολλαπλασιασμό που επιτάχυνε την υπερπαραγωγή της IgA. Επιπλέον, δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου βρέθηκε στο IgAN [55]. Διερευνήθηκαν αποκλειστικές διαφορές στη σύνθεση του εντέρου και στη σύνθεση του μεταβολισμού σε ασθενείς με IgAN και υγιείς μάρτυρες [84, 85] και η μικροχλωρίδα του εντέρου και οι μεταβολίτες των ούρων (συμπεριλαμβανομένων των ελεύθερων αμινοξέων και των οργανικών πτητικών μεταβολιτών) μεταβλήθηκαν σημαντικά μεταξύ ασθενών με προοδευτικό και μη προοδευτικός IgAN [86]. Εικάστηκε ότι τα αυξημένα ελεύθερα αμινοξέα του ορού που συνέβαλαν στην παθολογία IgAN σχετίζονταν πιθανώς με τη μειωμένη απορρόφηση γαστρεντερικών πρωτεϊνών, η οποία προφανώς ενίσχυσε τη μικροβιακή πρωτεόλυση, άλλαξε τη μικροχλωρίδα και συνέβαλε σε αυξημένα επίπεδα p-κρεσόλης στα κόπρανα. Υπήρχε η πιθανή σύνδεση μεταξύ βακτηριακών λιποπολυσακχαριτών και υπογαλακτοζυλίωσης της IgA. Ο βακτηριακός λιποπολυσακχαρίτης θα μπορούσε να διεγείρει μια συστημική φλεγμονώδη απόκριση και οι λιποπολυσακχαρίτες συμμετείχαν στην υπερπαραγωγή και υπογαλακτοζυλίωση του IgA1, της σημαντικής παθογένεσης που εμπλέκεται στο IgAN [87].

Μικροβίωση του εντέρου στη νεφρολιθίαση

Η νεφρολιθίαση είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που μπορεί να προκληθεί από γενετικούς και διαφορετικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι πέτρες στα νεφρά είναι μικρές εναποθέσεις που συσσωρεύονται στα νεφρά, που αποτελούνται από ασβέστιο, φωσφορικό άλας και άλλα συστατικά των τροφίμων. Η υπεροξαλουρία είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση νεφρολιθίασης καθώς το 75 τοις εκατό των λίθων στα νεφρά περιέχουν οξαλικό ασβέστιο [88]. Δεδομένου ότι το ανθρώπινο σώμα βασίζεται κυρίως στη μικροχλωρίδα του εντέρου για την ομοιόσταση των οξαλικών, οι ξένοι του Oxalobacter έχουν τραβήξει την προσοχή στην ιατρική [89]. Το Te Oxalobacter formigenes, ως βακτήριο αποικοδόμησης οξαλικών στην εντερική οδό, έδειξε οφέλη για την υγεία μέσω της ομοιόστασης του οξαλικού οξέος [90]. Αποδείχθηκε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των υποτροπιάζοντων νεφρικών λίθων και του εντερικού αποικισμού με το Oxalobacter formigenes, το οποίο μείωσε τη συγκέντρωση οξαλικού που ήταν διαθέσιμη για απορρόφηση με σταθερούς ρυθμούς στο έντερο. Το Oxalobacter formigenes θα μπορούσε να μειώσει την απέκκριση του οξαλικού στα ούρα και να προστατεύσει από το σχηματισμό λίθων στα νεφρά από οξαλικό ασβέστιο [91, 92]. Επιπλέον, το μικροβίωμα του εντέρου συμμετείχε στην παθοφυσιολογία του σχηματισμού πέτρας στα νεφρά [92]. Οι ασθενείς με νεφρολιθίαση διέθεταν ένα μοναδικό μικροβίωμα του εντέρου σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [93]. Bacteroides spp. ήταν πιο άφθονο στους σχηματιστές πέτρας στα νεφρά ενώ το Prevotella spp. ήταν πιο άφθονο στους υγιείς μάρτυρες [93].

Επιπλέον, το κυανουρικό οξύ παρήχθη από τη μελαμίνη στο έντερο με μικροβιακό μετασχηματισμό και χρησίμευσε ως αναπόσπαστο συστατικό των λίθων στα νεφρά που ήταν υπεύθυνες για την επαγόμενη από τη μελαμίνη νεφρική τοξικότητα σε αρουραίους [94]. Η Klebsiella εντοπίστηκε στη συνέχεια στα κόπρανα και μπορούσε να μετατρέψει τη μελαμίνη σε κυανουρικό οξύ απευθείας. Οι αρουραίοι που αποικίστηκαν από την Klebsiella terrigenous εμφάνισαν επιδείνωση της νεφροτοξικότητας που προκαλείται από τη μελαμίνη [94]. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν ότι ο χειρισμός των βακτηρίων του εντέρου μπορεί να προσφέρει μια νέα θεραπεία σε ασθενείς με πέτρες στα νεφρά στο μέλλον.

Εντερικό μικροβίωμα στην υπέρταση

Οι ασθενείς με αυξημένη συστολική αρτηριακή πίεση και ΧΝΝ παρουσίασαν αλλοιωμένη βακτηριακή σύνθεση και μειωμένο βακτηριακό πλούτο [95]. Η αφθονία των μικροβίων του εντέρου, Firmicutes και Bacteroidetes, σχετίζεται με αυξημένη αρτηριακή πίεση σε πολλά μοντέλα υπέρτασης [96]. Έχει αναφερθεί ότι ένα κύριο συστατικό της οσφρητικής οδού στους νεφρούς, το Olfr78, ήταν ένας οσφρητικός υποδοχέας που εκφραζόταν στη νεφρική παρασπειραματική συσκευή, όπου μεσολαβούσε στην έκκριση ρενίνης ως απόκριση στα SCFA. Τα SCFA ήταν τελικά προϊόντα ζύμωσης από τη μικροχλωρίδα του εντέρου και απορροφήθηκαν στην κυκλοφορία [97]. Ένας άλλος πιθανός σύνδεσμος μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και της υπέρτασης ήταν ο μεταβολισμός της χολίνης και της φωσφατιδυλοχολίνης της μικροχλωρίδας του εντέρου, η οποία μεταβολίζει την τριμεθυλαμίνη σε TMAO. Η τριμεθυλαμίνη είναι άφθονη στο κόκκινο κρέας και μπορεί να μεταβολιστεί από το εντερικό μικροβίωμα της διατροφικής l-καρνιτίνης και περαιτέρω μπορεί να μεταβολιστεί σε TMAO και να επιταχύνει την αθηροσκλήρωση σε ποντίκια [98].

Εντερικό μικροβίωμα σε οξεία νεφρική βλάβη

Πρόσφατα, αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η εντερική μικροχλωρίδα μπορεί να ρυθμίσει το AKI. Ένας πιθανός μηχανισμός ήταν η επαναπροστατευτική δράση των SCFAs έναντι του τραυματισμού ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε μοντέλα. Τα SCFA με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες παρήχθησαν από τη μικροχλωρίδα του εντέρου [99]. Η θεραπεία με τρία κύρια SCFA (οξικό, προπιονικό και βουτυρικό) βελτίωσε τη νεφρική δυσλειτουργία και μείωσε τη φλεγμονή. Επιπλέον, η μικροχλωρίδα του εντέρου έδειξε ευρύτερη επιρροή και ρόλο στις αυτοάνοσες νεφρικές ασθένειες μέσω των ανοσοτροποποιητικών της επιδράσεων, γνωστών από τις επιδράσεις της στην πόλωση των υποσυνόλων Τ-κυττάρων και των φυσικών φονικών κυττάρων [32].

Προβιοτικές, πρεβιοτικές και συνβιοτικές παρεμβάσεις για την άμβλυνση των διαταραχών του μικροβιώματος του εντέρου σε παθήσεις των νεφρών

Η χρήση προβιοτικών και πρεβιοτικών είναι κοινές θεραπείες. Τα προβιοτικά είναι ζωντανοί οργανισμοί που προσλαμβάνονται μέσω τροφής ή συμπληρωμάτων που θα μπορούσαν να προάγουν την υγεία του ξενιστή. Τα προβιοτικά αποτελούνται από ζωντανά βακτήρια, όπως οι γαλακτοβάκιλλοι, οι στρεπτόκοκκοι και τα είδη Bifidobacteria, που θα μπορούσαν να αλλάξουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου και να επηρεάσουν τη φλεγμονώδη κατάσταση για να παράγουν μια λιγότερο παθογόνο μικροχλωρίδα και έτσι να μειώσουν την παραγωγή ουραιμικών τοξινών. Μια πιλοτική πολυεθνική δοκιμή σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3 και 4 έδειξε σημαντικά μειωμένη ουρία αίματος και βελτιωμένη ποιότητα ζωής μετά από θεραπεία με το σκεύασμα Renadyl των Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus και Bifidobacterium για μεγάλο χρονικό διάστημα σε διάστημα 6 μηνών [100]. Ωστόσο, η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή παρακολούθησης σε 22 ασθενείς απέτυχε να μειώσει τις ουραιμικές τοξίνες του πλάσματος και δεν βελτίωσε την ποιότητα ζωής [101]. Τα λίγα οφέλη με τα προβιοτικά θα μπορούσαν να εξηγηθούν από τις επίμονες αλλαγές που προκαλούνται από την ουραιμία στο βιοχημικό περιβάλλον του εντέρου και στα διατροφικά και φαρμακευτικά σχήματα που οδήγησαν σε ένα δυσμενές περιβάλλον για τη συμβιωτική μικροχλωρίδα [102]. Για να αντιμετωπιστεί αυτό το έλλειμμα, μια δοκιμή διερεύνησε τον συνδυασμό προβιοτικών και πρεβιοτικών θεραπειών σε μια πορεία 6 εβδομάδων σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση και έδειξε μειωμένες μεταβολές του p-κρεζυλοθειικού ορού και του μικροβιώματος του εντέρου [103]. Επομένως η επιλογή του προβιοτικού μικροβίου είναι σημαντική. Η συμπερίληψη βακτηρίων που εξέφραζαν ουρεάση με την πρόθεση να μεταβολίσουν την ουρία του εντέρου προκάλεσε τα αυξημένα κατάντη προϊόντα NH3 και NH4OH και προώθησε τη φλεγμονή του εντερικού τοιχώματος [102, 104].

Τα πρεβιοτικά είναι μη εύπεπτοι υδατάνθρακες που διεγείρουν επιλεκτικά την ανάπτυξη και τη δραστηριότητα των ωφέλιμων βακτηρίων του εντέρου στο κόλον, όπως τα Bifidobacteria [105]. Τα πρεβιοτικά προάγουν την ανάπτυξη των ειδών Bifidobacteria και Lactobacilli σε βάρος άλλων ομάδων βακτηρίων στο έντερο [105]. Η π-ινουλίνη εμπλουτισμένη με πρεβιοτική ολιγοφρουκτόζη ρύθμισε επίσης την απώλεια βάρους, ανέστειλε τη φλεγμονή και βελτίωσε τη μεταβολική λειτουργία [105]. Η p-κρεσόλη του ορού και το θειικό ινδοξύλιο μειώνονται από την από του στόματος λήψη π-ινουλίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [106]. Ωστόσο, η σίτιση ουραιμικών αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με άμυλο αραβοσίτου ανθεκτικό στην αμυλόζη θα μπορούσε να βελτιώσει την κάθαρση κρεατινίνης και να μειώσει τη φλεγμονή και τη νεφρική ίνωση [107]. Η ημι-καθαρισμένη δίαιτα χαμηλή σε φυτικές ίνες ή μια δίαιτα πλούσια σε φυτικές ίνες βελτίωσε σημαντικά τα μεταβολώματα στον ορό, τα ούρα και το εντερικό υγρό, συνοδευόμενη από μείωση της δυσβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου [108]. Τα ανθεκτικά άμυλα πέρασαν στο κόλον χωρίς πέψη και μεταβολίστηκαν από βακτήρια σε SCFA που ήταν σημαντικά θρεπτικά συστατικά για τα εντεροκύτταρα. Η συμπλήρωση ολιγοφρουκτόζης-ινουλίνης ή ανθεκτικού αμύλου μείωσε σημαντικά την κυκλοφορία του θειικού ινδοξυλίου και του θειικού ρ-κρεσυλεστέρα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [106, 109].

Τα συνβιοτικά είναι ένας συνδυασμός πρεβιοτικών και προβιοτικών θεραπειών. Η θεραπεία με Probinul neutro, συνβιοτική θεραπεία, έδειξε μειωμένη συνολική p-κρεσόλη πλάσματος χωρίς βελτίωση των γαστρεντερικών συμπτωμάτων σε 30 στάδια 3-4 ασθενείς με ΧΝΝ για 4 εβδομάδες [110]. Η δοκιμή SINERGY έδειξε μείωση του p-cresyl sulfate του ορού αλλά όχι του indoxyl sulfate και ευνοϊκή αλλαγή στο μικροβίωμα των κοπράνων σε ασθενείς με ΧΝΝ σε 37 στάδια 4-5 [103]. Η θεραπεία με το συνδυασμό Lactobacillus casei στελέχους Shirota και Bifidobacterium breve στελέχους Yakult συν γαλακτοολιγοσακχαρίτες έδειξε σημαντική μείωση της p-κρεσόλης ορού και βελτίωση της ποσότητας και της ποιότητας των κοπράνων σε εννέα ασθενείς σε αιμοκάθαρση για 2 εβδομάδες [39]. Πιο πρόσφατα, μια πολυκεντρική μελέτη σε 42 ασθενείς σε αιμοκάθαρση έδειξε βελτίωση των γαστρεντερικών συμπτωμάτων και μειωμένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη μετά από θεραπεία 2 μηνών [111].

Τελικές παρατηρήσεις

Όλο και περισσότερα στοιχεία έχουν δείξει ότι υπήρχε αμφίδρομη σχέση μεταξύ του μικροβιώματος του ξενιστή και του εντέρου σε ασθενείς με διάφορες νεφρικές παθήσεις. Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για περισσότερες μελέτες για τον περαιτέρω χαρακτηρισμό του μικροβιώματος του εντέρου στις ασθένειες των νεφρών και τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των διαφόρων νεφρικών παθήσεων και του μικροβιώματος του εντέρου. Η εντερική φλεγμονή και η διάσπαση του επιθηλιακού φραγμού επιταχύνουν τη συστηματική μετατόπιση των ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων των θειικών ινδοξυλεστέρων, π-κρεσυλθειικών και TMAO, και προκαλούν βλάβη από οξειδωτικό στρες στα νεφρά, το καρδιαγγειακό και το ενδοκρινικό σύστημα. Πρόσφατα, η μελέτη του άξονα εντέρου-νεφρού άνοιξε νέους θεραπευτικούς δρόμους για τη διαχείριση της φλεγμονής, της νεφρικής βλάβης και της ουραιμίας για την πρόληψη ανεπιθύμητων εκβάσεων σε ασθενείς με ΧΝΝ. Ασκήθηκαν πολλαπλές υποσχόμενες παρεμβάσεις για να αντιστραφεί η ανισορροπία της μικροχλωρίδας του εντέρου και να επιβραδυνθείεξέλιξη των νεφρικών παθήσεων. Τα προβιοτικά ή τα υποπροϊόντα τους έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη καινοτόμων στοχευμένων παρεμβάσεων σηματοδότησης που ξεπερνούν τα παραδοσιακά φάρμακα με εμφανείς παρενέργειες. Η επιλογή συγκεκριμένων προβιοτικών ειδών με γνωστές μεταβολικές λειτουργίες θα μπορούσε να ανακουφίσει διάφορες ασθένειες. Για παράδειγμα, τα Streptococcus thermophiles μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μείωση της ουρίας από την ουραιμία. Απαιτείται μελλοντική προσοχή και εξέταση αυτών των παρεμβάσεων για να ωφεληθεί η γνώση της μικροχλωρίδας σε πρακτικά οφέλη για τους ασθενείς με ΧΝΝ. Ωστόσο, οι παρεμβάσεις πρέπει να εξεταστούν περαιτέρω σε μεγάλες δοκιμές προτού γίνουν κύρια θεραπεία για ασθενείς μενεφρικές παθήσεις.

Η μεταγονιδιωματική και η μεταβολομική έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διερεύνηση της λειτουργίας βασικών ενδογενών μεταβολιτών χαμηλού μοριακού βάρους που προέρχονται από το μικροβίωμα του εντέρου σε παθήσεις των νεφρών. Η κατανόηση των μεταβολικών ικανοτήτων της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι πολύ σημαντική για την αποσαφήνιση των λειτουργιών τους στην υγεία και τις ασθένειες. Αν και χρησιμοποιήθηκε ανάλυση αλληλουχίας 16S rRNA για την εύκολη έρευνα της σύνθεσης και της δομής του μικροβιώματος του εντέρου, οι πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις του μεταβολίτη τους περιορίστηκαν από την ελλιπή γνώση στις βάσεις δεδομένων βακτηριακών γονιδιωμάτων. Η μεταγονιδιωματική αλληλουχία εξορύσσει περισσότερες γνώσεις για τα υπάρχοντα γονίδια, αλλά οι λειτουργίες των περισσότερων από αυτά τα γονίδια παραμένουν άγνωστες. Οι KEGG και MetaCyc είναι οι πιο ολοκληρωμένες βάσεις δεδομένων για τη σύνδεση ορθολογικών γονιδιακών ομάδων με αντιδράσεις και μεταβολίτες. Για να επιτευχθεί ένας πιο αποτελεσματικός συνδυασμός μικροβιώματος και μεταβολισμού για την κατανόηση των μικροβιακών μεταβολισμών του εντέρου στο πλαίσιο της νεφρικής νόσου, πρέπει να αναπτυχθούν προηγμένες μέθοδοι πολυομικής ολοκλήρωσης. Για την περαιτέρω κατανόηση του λειτουργικού δυναμικού της μικροχλωρίδας του εντέρου που σχετίζεται με τον ξενιστή, μπορούμε να καλύψουμε τα κενά των προαναφερθεισών βάσεων δεδομένων μέσω αλληλουχίας γονιδιώματος, μη στοχευμένης βιοχημείας και λειτουργικών μελετών. Έτσι, ακόμη και με αυτές τις τεράστιες προκλήσεις, αυξανόμενες μελέτες έχουν βρει βασικά μικρόβια και τα ένζυμα/μεταβολίτες τους ως πιθανούς στόχους ιατρικών παρεμβάσεων στο πλαίσιο των νεφρικών παθήσεων. Με μια βελτιωμένη κατανόηση της μεταβολικής αλληλεπίδρασης μεταξύ του μικροβιώματος και του ξενιστή, μπορούν να διερευνηθούν νέα πρεβιοτικά και προβιοτικά και θα γίνει εφικτή η εξατομικευμένη θεραπεία της ΧΝΝ που χρησιμοποιεί τη γνώση του μικροβιώματος του εντέρου και τις αλληλεπιδράσεις τους με τον ξενιστή.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Η μικροχλωρίδα του εντέρου διευκολύνει τις μετατοπίσεις στη γενετική ποικιλομορφία και τη μολυσματικότητα των βακτηριακών ιών. Μικρόβιο ξενιστή κυττάρων. 2017; 22 (801–808): e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Μικροβίωση του εντέρου, μεταβολίτες και ανοσία του ξενιστή. Nat Rev Immunol. 2016; 16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Ο συμβάλλων ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου και των μεταβολιτών τους στις καρδιαγγειακές επιπλοκές στη χρόνια νεφρική νόσο. Semin Nephrol. 2018; 38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Εντερικές ορμόνες και μικροβίωμα του εντέρου: επιπτώσεις για τη λειτουργία των νεφρών και την υπέρταση. J Am Soc Hypertens. 2016; 10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου και στο μεταβολισμό του ορού στην παχυσαρκία και μετά την παρέμβαση για την απώλεια βάρους. Nat Med. 2017; 23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Η μετφορμίνη μεταβάλλει το μικροβίωμα του εντέρου σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 χωρίς θεραπεία, συμβάλλοντας στα θεραπευτικά αποτελέσματα του φαρμάκου. Nat Med. 2017; 23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila Α, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Αλληλεπίδραση της γενετικής του ξενιστή και της μικροχλωρίδας του εντέρου που βασίζεται στην έναρξη και την κλινική παρουσίαση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Εντερο. 2018; 67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher Η, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa Κ, et al. Επιτευχθείσα αρτηριακή πίεση και καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου: αποτελέσματα από δοκιμές ONTARGET και TRANSCEND. Νυστέρι. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Παγκόσμια υγεία των νεφρών 2017 και μετά: ένας οδικός χάρτης για το κλείσιμο των κενών στη φροντίδα, την έρευνα και την πολιτική. Νυστέρι. 2017; 390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Εντερικό μικροβίωμα και νεφρική νόσος: μια αμφίδρομη σχέση. Pediatr Nephrol. 2017; 32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Εντερικό μικροβίωμα στη χρόνια νεφρική νόσο: προκλήσεις και ευκαιρίες. Transl Res. 2017; 179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στην ουραιμία: ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος. Am J Kidney Dis. 2016; 67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Ουρία και βλάβη του άξονα εντέρου-νεφρού στη χρόνια νεφρική νόσο. G Ita Nefrol. 2017; 34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Μηχανισμοί δράσης και θεραπευτικοί στόχοι νεφρικής ίνωσης. J Nephrol Adv. 2018; 1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Φυσικά προϊόντα για την πρόληψη και θεραπεία της νεφρικής νόσου. Φυτοϊατρική. 2018, 50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑ lich D, Dore J. Μια μεταγονιδιωματική εικόνα στο μικροβίωμα του εντέρου μας. Εντερο. 2013; 62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Το έργο ριβοσωμικής βάσης δεδομένων (RDP‑II): εισαγωγή χώρου myRDP και ελεγχόμενης ποιότητας δημόσια δεδομένα. Nucleic Acids Res. 2007; 35: D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Μεταβολικά στη νεφροτοξικότητα. Adv Clin Chem. 2014; 65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: νέα γνώση για τη νεφρική νόσο. Adv Clin Chem. 2015; 68:153–75.

20. Zhao YY. Μεταβολική στη χρόνια νεφρική νόσο. Clin Chim Acta. 2013; 422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Αυξάνοντας την αυστηρότητα στη μεταβολομική που βασίζεται σε NMR μέσω επικυρωμένων εργαλείων και εργαλείων ανοιχτού κώδικα. Curr Opin Biotechnol. 2017; 43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MS^EΕφαρμογή στην ανακάλυψη βιοδεικτών ασθένειας: οι ανακαλύψεις στην πρωτεομική στη μεταβολομική. Chem Biol Interact. 2014; 215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Η φασματομετρία μάζας υγρής χρωματογραφίας υπερ-απόδοσης είναι μια ευαίσθητη και ισχυρή τεχνολογία σε λιπιδομικές εφαρμογές. Chem Biol Interact. 2014; 220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Μεταβονομικές εφαρμογές βασισμένες στο UPLC για την ανακάλυψη βιοδεικτών ασθενειών στην κλινική χημεία. Clin Biochem. 2014; 47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Φαρμακομεταβονομική αναγνώριση μιας σημαντικής μεταβολικής αλληλεπίδρασης ξενιστή-μικροβιώματος που επηρεάζει τον ανθρώπινο μεταβολισμό φαρμάκων. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics εφαρμογές για ανακάλυψη βιοδεικτών ασθένειας σε μοντέλα θηλαστικών. Biomark Med. 2015; 9:153–68.

27. Chen Η, Miao Η, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Μεταβολική στη δυσλιπιδαιμία. Adv Clin Chem. 2014; 66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Λιπιδομικές εφαρμογές για την ανακάλυψη βιοδεικτών ασθενειών στην κλινική χημεία. Int Rev Cell ΜοΙ Biol. 2014; 313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: νέα γνώση για τον βιοχημικό μηχανισμό του μεταβολισμού των λιπιδίων και της νόσου που σχετίζεται με τη δυσρύθμιση. Chem Biol Interact. 2015; 240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Το Metabolomics υπογραμμίζει τη φαρμακολογική βιοδραστικότητα και τον βιοχημικό μηχανισμό της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής. Chem Biol Interact. 2017; 273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Μεταβολική εφαρμογή στην αξιολόγηση της τοξικότητας και στην ταυτοποίηση τοξικολογικών βιοδεικτών φυσικού προϊόντος. Chem Biol Interact. 2016; 252:114–30.

32. Rossi Μ, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe Ε, French C, Campbell KL. Η αναλογία διατροφικών πρωτεϊνών-ινών που σχετίζεται με τα κυκλοφορούντα επίπεδα θειικού ινδοξυλεστέρα και θειικής π-κρεσυλεστέρας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Η διαιτητική l-τρυπτοφάνη ρυθμίζει τη δομική και λειτουργική σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος σε απογαλακτισμένα χοιρίδια. Front Microbiol. 2018; 9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Ανασκόπηση για τις ουραιμικές τοξίνες: ταξινόμηση, συγκέντρωση και μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Kidney Int. 2003; 63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits‑Filho R, Souza WM, Stinghen AE. Η p-κρεσόλη αλλά όχι η p-cresyl sulfate διεγείρουν την παραγωγή MCP-1 μέσω του NF-kappaB p65 σε ανθρώπινα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα. J Bras Nefrol. 2016; 38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N-oxide, the microbiome, and heart and νεφρική νόσο. Annu Rev Nutr. 2017; 37:157–81.

37. Βαζίρη ΝΔ. Η ΧΝΝ βλάπτει τη λειτουργία του φραγμού και μεταβάλλει τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου: ένας σημαντικός σύνδεσμος με τη φλεγμονή και την ουραιμική τοξικότητα. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012; 21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. Το ουραιμικό πλάσμα βλάπτει τη λειτουργία του φραγμού και καταστρέφει τα συστατικά πρωτεΐνης σφιχτής σύνδεσης του εντερικού επιθηλίου. Am J Nephrol. 2012; 36:438-43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Επιδράσεις της συνβιοτικής θεραπείας στο επίπεδο της p-κρεσόλης στον ορό σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση: μια προκαταρκτική μελέτη. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2011; 26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. Ο εντερικός επιθηλιακός φραγμός: θεραπευτικός στόχος; Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Ρύθμιση της διαπερατότητας των σφιχτών συνδέσμων από εντερικά βακτήρια και διατροφικά συστατικά. J Nutr. 2011; 141:769-76.

42. Ramezani A, Raj DS. Το μικροβίωμα του εντέρου, η νεφρική νόσος και οι στοχευμένες παρεμβάσεις. J Am Soc Nephrol. 2014; 25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Ο υποδοχέας τύπου Toll 2 ελέγχει τη φλεγμονή του βλεννογόνου ρυθμίζοντας τη λειτουργία του επιθηλιακού φραγμού. Γαστρεντερολογία. 2007; 132:1359-74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Ο ρόλος της ουρίας στη δυσλειτουργία του εντερικού φραγμού και στη διαταραχή της σφιχτής σύνδεσης του επιθηλίου στη χρόνια νεφρική νόσο. Am J Nephrol. 2013; 37:1–6.

45. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. Mechanism of cytokine modulation of epithelial tight junction barrier. Εμπρός Biosci. 2009; 14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Αλλαγές του εντερικού φραγμού και της μικροχλωρίδας στη χρόνια νεφρική νόσο. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2015; 30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς με αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος αλλά φυσιολογικό για οποιουσδήποτε άλλους δείκτες νεφρικής βλάβης. J Nephrol Adv. 2015; 1:58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Ανθεκτική αναιμία με υπεροξαλουρία. J Nephrol Adv. 2015; 1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Φυσικά προϊόντα ως πηγή θεραπείας κατά της ίνωσης. Trends Pharmacol Sci. 2018; 39:937–52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Εντερικό μικροβίωμα σε χρόνια νεφρική νόσο. Exp Physiol. 2016; 101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Χρόνια νεφρική νόσος, ουραιμικό περιβάλλον και οι επιπτώσεις της στη δυσβίωση της βακτηριακής μικροχλωρίδας του εντέρου. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl Μ, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Η χρόνια νεφρική νόσος μεταβάλλει τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου. Kidney Int. 2013; 83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Αναστολή της συσσώρευσης ουραιμικών τοξινών στο αίμα και των προδρόμων τους στα κόπρανα μετά από από του στόματος χορήγηση Lebenin, ένα παρασκεύασμα βακτηρίων γαλακτικού οξέος, σε ουραιμικό ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Νέφρων. 1996, 74:349-55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Αλλοιωμένο μικροβίωμα στη χρόνια νεφρική νόσο: συστηματικές επιδράσεις των ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο. Clin Sci. 2018; 132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. The impact of gut microbiota on νεφρική λειτουργία και παθογένεση. Biomed Pharmacother. 2017; 93:412–9.

56. Sampaio-Maia B, Simoes-Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares-Silva IJ. Ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στη χρόνια νεφρική νόσο. Adv Appl Microbiol. 2016; 96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou Η, Jiang J, et al. Αλλαγή της μικροχλωρίδας του εντέρου στον κινεζικό πληθυσμό με χρόνια νεφρική νόσο. Sci Rep. 2017; 7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Η μεταβολομική ανάλυση αποκαλύπτει τη συσχέτιση μεταξύ λιπιδικών ανωμαλιών και οξειδωτικού στρες, φλεγμονής, ίνωσης και δυσλειτουργίας Nrf2 σε νεφροπάθεια που προκαλείται από το αριστολοχικό οξύ. Sci Rep. 2015; 5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Η σχέση μεταξύ φαινοτύπου και μεταβολισμού λιπαρών οξέων σε προχωρημένη χρόνια νεφρική νόσο. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2017; 32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Εντερικό μικροβίωμα και μεταβολισμός λιπιδίων: από συσχετίσεις στους μηχανισμούς. Curr Opin Lipidol. 2016; 27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Η μειωμένη νεφρική λειτουργία και η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου συμβάλλουν στην αύξηση του τριμεθυλαμίνης-Ν-οξειδίου σε χρόνια ασθενείς με νεφρική νόσο. Sci Rep. 2017; 7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Η χρόνια νεφρική νόσος προκαλεί διαταραχή της σφιχτής σύνδεσης του γαστρικού και του λεπτού εντέρου του επιθηλίου. Am J Nephrol. 2013; 38:99-103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Αποσύνθεση της σφιχτής σύνδεσης του επιθηλίου του παχέος εντέρου στην ουραιμία: μια πιθανή αιτία φλεγμονής που σχετίζεται με ΧΝΝ. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2012; 27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Πρωτεϊνικές ουραιμικές τοξίνες, φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: διασταυρούμενη τμηματική μελέτη στο στάδιο 3-4 της χρόνιας νεφρικής νόσου. Arch Med Res. 2014; 45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Επέκταση του εντερικού μικροβιώματος που περιέχει ουρεάση και ουρικάση, σχηματισμού ινδόλης και π-κρεσόλης και συστολή εντερικών μικροβιωμάτων βραχείας αλυσίδας που παράγουν λιπαρά οξέα σε ESRD. Am J Nephrol. 2014; 39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Μελέτη μεταβονομικής ορού της επαγόμενης από αδενίνη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας σε αρουραίους με υγρή χρωματογραφία εξαιρετικά απόδοσης σε συνδυασμό με τετραπολική φασματομετρία μάζας χρόνου πτήσης. Βιοδείκτες. 2012; 17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Επίδραση του Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone) σε επίμυες χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας που προκαλείται από αδενίνη: μια μεταβονομική μελέτη ορού βασισμένη σε υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία/υψηλής ευαισθησίας συζευγμένη φασματομετρία μάζας με τον αλγόριθμο MassLynx i‑FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Μεταβονομική μελέτη με βάση την υγρή χρωματογραφία υπεραπόδοσης της θεραπευτικής επίδρασης του επιφανειακού στρώματοςPoria cocosσχετικά με τη χρόνια νεφρική νόσο που προκαλείται από αδενίνη παρέχει νέα εικόνα για τον μηχανισμό κατά της ίνωσης. PLoS ONE. 2013; 8: e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Μια ολοκληρωμένη λιπιδομική και μεταβολομική αποκαλύπτει τη νεφροπροστατευτική δράση και τον βιοχημικό μηχανισμό τουΜύξα officinale σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Sci Rep. 2016; 6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Μια ολοκληρωμένη μελέτη λιπιδομικής και φαινοτύπου αποκαλύπτει την προστατευτική δράση και τον βιοχημικό μηχανισμό των παραδοσιακά χρησιμοποιούμενωνAlisma OrientaleJuzepzuk σε χρόνια νεφρική νόσο. Front Pharmacol. 2018; 9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC‑Q-TOF/HSMS/MS^EΒασιζόμενη σε μεταβονομία για αλλαγές που προκαλούνται από αδενίνη στα μεταβολικά προφίλ των περιττωμάτων αρουραίων και επιδράσεις παρέμβασης του Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one. Chem Biol Interact. 2013; 201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Διουρητική δράση της αιθανόλης και των υδατικών εκχυλισμάτων της επιφανειακής στιβάδαςΠοριά κοκός σε αρουραίο. J Ethnopharmacol. 2012; 144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Πληροφορίες για τη μεταβολομική σχετικά με τη σηματοδότηση ενεργοποιημένης οξειδοαναγωγής και τη δυσλειτουργία του μεταβολισμού των λιπιδίων στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. Redox Biol. 2016; 10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Μεταβολικές υπογραφές χρόνιας νεφρικής νόσου ποικίλης αιτιολογίας σε αρουραίους και ανθρώπους. J Proteome Res. 2016; 15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Ο συνδυασμός κλινικού φαινοτύπου και λιπιδομικής ανάλυσης αποκαλύπτουν την επίδραση της χρόνιας νεφρικής νόσου στον μεταβολισμό των λιπιδίων. J Proteome Res. 2017; 16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler ΤΑ. Αιμοκάθαρση. N Engl J Med. 2010; 363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali Ν, Arrayhani Μ, Sqalli ΗΤ. Υπερηχογράφημα πνεύμονα στο κρεβάτι στην εκτίμηση της κατάστασης όγκου σε ασθενείς με χρόνια αιμοκάθαρση. J Nephrol Adv. 2015; 1:48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Η απομάκρυνση των προϊόντων κατακράτησης ουραιμίας με αιμοκάθαρση συνδυάζεται με την αδιάκριτη απώλεια ζωτικών μεταβολιτών. Clin Biochem. 2017; 50:1078-86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Πρωτεϊνικές ουραιμικές τοξίνες από μικροχλωρίδα του εντέρου και φλεγμονώδεις δείκτες στη χρόνια νεφρική νόσο. J Ren Nutr. 2016; 26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y‑L. Το θειικό ινδοξύλιο ενισχύει την επαγόμενη από την IL-1 έκφραση Ε-σελεκτίνης σε ενδοθηλιακά κύτταρα σε οξεία νεφρική βλάβη από την οδό ROS/MAPKs/NFκB/AP-1. Arch Toxicol. 2016; 90:2779–92.

81. Crespo-Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Εντερική μικροχλωρίδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου: μελέτη Midwest Pediatric Nephrology Consortium. Μικροβίωμα. 2016; 4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. Ανάλυση PCR σε πραγματικό χρόνο της εντερικής μικροχλωρίδας σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση. Appl Environ Microbiol. 2012; 78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Εντεροβακτηριδιακή περιτονίτιδα που περιπλέκει την περιτοναϊκή κάθαρση: ανασκόπηση 210 διαδοχικών περιπτώσεων. Kidney Int. 2006; 69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Μικροβίωση και μεταβολισμός που σχετίζεται με νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α (IgAN). PLoS ONE. 2014; 9: e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Μικροβίωση του σάλιου που σχετίζεται με νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α. Microb Ecol. 2015; 70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro-Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Υπάρχει σχέση μεταξύ της διατροφικής πρόσληψης τρυπτοφάνης και των επιπέδων θειικού ινδοξυλίου στο πλάσμα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση; J Bras Nefrol. 2016; 38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. Συμπόσιο 2015 στο προσκήνιο του ISN: Νεφροπάθεια IgA, μικροχλωρίδα του εντέρου και διαφωνία εντέρου-νεφρού. Kidney International Reports. 2016; 1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shouche YS. Η υπεροξαλουρία οδηγεί σε δυσβίωση και οδηγεί σε επιλεκτικό εμπλουτισμό των βακτηριακών ειδών που μεταβολίζουν οξαλικά σε υποτροπιάζουσες πέτρες στα νεφρά. Sci Rep. 2016; 6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Μια κριτική ανάλυση του ρόλου του εντέρουOxalobacter formigenesστη νόσο των οξαλικών λίθων. BJU Int. 2009; 103:18–21.

90. Jalanka‑Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Εντερική μικροχλωρίδα σε υγιείς ενήλικες: η χρονική ανάλυση αποκαλύπτει μεμονωμένο και κοινό πυρήνα και σχέση με τα εντερικά συμπτώματα. PLoS ONE. 2011; 6: e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. Μια νέα εποχή στη θεραπεία των λίθων από οξαλικό ασβέστιο; Kidney Int. 2013; 83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. The role of Oxalobacter formigenes colonization in calcium oxalate stone disease. Kidney Int. 2013; 83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Στοιχεία για ένα διακριτό μικροβίωμα του εντέρου σε σχηματιστές πέτρας στα νεφρά σε σύγκριση με μη σχηματιστές λίθων. Ουρολιθίαση. 2016; 44:399-407.

94. Zheng X, Zhao Α, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. Η νεφρική τοξικότητα που προκαλείται από τη μελαμίνη προκαλείται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Sci Transl Med. 2013; 5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. Η δυσβίωση του εντέρου συνδέεται με την υπέρταση. Υπέρταση. 2015; 65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et αϊ. Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου συμβάλλει στην ανάπτυξη υπέρτασης. Μικροβίωμα. 2017; 5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Ρόλος της γαστρεντερικής μικροχλωρίδας στην νεφρική βλάβη και την παχυσαρκία. Am J Med Sci. 2017; 353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. The effect of CKD on colonic microbial metabolism. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Διαιτητικός μεταβολισμός πρωτεϊνών από μικροχλωρίδα του εντέρου και οι συνέπειές του για ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Future Microbiol. 2013; 8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Μια πιλοτική μελέτη προβιοτικών συμπληρωμάτων διατροφής για την προαγωγή της υγιούς νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Adv Ther. 2010; 27:634-47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή μιας ειδικής για στελέχη προβιοτικού σκευάσματος (Renadyl) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Biomed Res Int. 2014; 2014: 568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Τροποποιημένη εντερική μικροβιακή χλωρίδα και μειωμένη δομή και λειτουργία επιθηλιακού φραγμού στη ΧΝΝ: η φύση, οι μηχανισμοί, οι συνέπειες και η πιθανή θεραπεία. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2016; 31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Συνβιοτικά που διευκολύνουν τη νεφρική ανεπάρκεια βελτιώνοντας τη μικροβιολογία του εντέρου (SYNERGY): μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar‑Zadeh K, Vaziri ND. Το έντερο είναι πηγή φλεγμονής στη χρόνια νεφρική νόσο. Νέφρων. 2015; 130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Πρεβιοτικά: γιατί οι ορισμοί έχουν σημασία. Curr Opin Biotechnol. 2016; 37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p‑Cresyl sulfate Οι συγκεντρώσεις ορού σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση μειώνονται από την πρεβιοτική ινουλίνη εμπλουτισμένη με ολιγοφρουκτόζη. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2010; 25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Μια δίαιτα με άμυλο υψηλής αντοχής στην αμυλόζη βελτιώνει το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή και την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. PLoS ONE. 2014; 9: e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Το ανθεκτικό άμυλο μεταβάλλει το μικροβίωμα του εντέρου και τα μεταβολικά προφίλ ταυτόχρονα με τη βελτίωση της χρόνιας νεφρικής νόσου σε αρουραίους. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310: F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Επίδραση της αύξησης των διαιτητικών ινών στα επίπεδα στο πλάσμα των διαλυμένων ουσιών που προέρχονται από το κόλον σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Επίδραση βραχυπρόθεσμης συνβιοτικής θεραπείας στα επίπεδα p-κρεσόλης στο πλάσμα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014; 24:1043–9.

111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendariz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑Garciar‑L. ενός συμβιωτικού τζελ (Lactobacillus οξεόφιλος Bifidobacterium lactis ινουλίνη) σχετικά με την παρουσία και τη σοβαρότητα των γαστρεντερικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. J Ren Nutr. 2015; 25:284–91.