Μετφορμίνη και γήρανση: Ανασκόπηση Μέρος 1
May 24, 2022
Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες
Λέξεις-κλειδιά:Αναζωογόνηση·Μακροζωία·Διάρκεια υγείας·Μετφορμίνη·Φισετίνη
ΑφηρημένηΗ μετφορμίνη μερικές φορές προτείνεται να είναι ένα φάρμακο "αντιγήρανσης", με βάση προκλινικά πειράματα με οργανισμούς χαμηλότερης τάξης και πολυάριθμα αναδρομικά δεδομένα σχετικά με τα ευεργετικά αποτελέσματα για την υγεία για τους διαβητικούς τύπου 2. Σχεδιάζονται μεγάλες προοπτικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, σε πιλοτικό στάδιο ή σε εξέλιξη, για να βρεθεί μια νέα χρήση (ή ένδειξη) για έναν γηράσκον πληθυσμό. Καθώς μια από τις δοκιμές μετφορμίνης έχει ως τελικό σημείο την «αδυναμία», παρόμοια με μια δοκιμή με ένα φυτικής προέλευσης σενολυτικό, η τελευταία κατηγορία νέων αντιγηραντικών φαρμάκων συζητείται εν συντομία. Ανησυχίες υπάρχουν όχι μόνο για τις ανεπάρκειες βιταμίνης Β12 και Β, αλλά και για το εάν υπάρχουν δυσμενείς επιπτώσεις της μετφορμίνης σε άτομα που προσπαθούν να παραμείνουν υγιή διατηρώντας την καρδιαγγειακή φυσική κατάσταση μέσω της άσκησης.
Εισαγωγή
Αντιμέτωπος με το καθήκον να γράψω μια ανασκόπηση για τη «μετφορμίνη και τη γήρανση», αποφασίστηκε να εξαχθούν πληροφορίες από την πιο πρόσφατη βιβλιογραφία σχετικά με τον άνθρωπο, εστιάζοντας σε προγραμματισμένες ή συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές. Οι μηχανισμοί δράσης συζητούνται εν συντομία. Ακολουθεί λεπτομερής ανάλυση των αποδεικτικών στοιχείων για τη μετφορμίνη να παρατείνει τη ζωή μοντέλων οργανισμών.sistancheΗ έρευνα κατά της γήρανσης είναι ένα καυτό αλλά όχι μη προβληματικό θέμα, όπως θα παραδειγματιστεί. Μια ανασκόπηση του 2017[1] απαριθμεί 16 εταιρείες βιοτεχνολογίας που αναπτύσσουν φάρμακα για την καταπολέμηση της γήρανσης ή/και ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση, επιχειρήσεις 5 "μεγάλων δεδομένων" κατά της γήρανσης και 7 εταιρείες αναγέννησης βλαστοκυττάρων. Μεταξύ των 5 εταιρειών μεγάλων δεδομένων είναι η Calico Life Sciences LLC, ένα από τα έργα της Google. Τα μοναδικά χαρακτηριστικά του επίγειου αρουραίου, που ζει περίπου 10 φορές περισσότερο από ένα ποντίκι, δεν αναπτύσσει σχεδόν καθόλου καρκίνο και αψηφά ο νόμος Gompertz (βλ. ηλεκτρονική προμήθεια Εικ. S1, για όλο το διαδικτυακό υλικό εφοδιασμού, βλ. www.karger.com/doi/10.1159/000502257), φαίνεται να ενδιαφέρει την Calico. Η Rochelle Buffenstein είναι πλέον ανώτερο στέλεχος της εταιρείας [2](Πλαίσιο 1 [3-5).
Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα
Μακροζωία και διάρκεια ζωής
Η παράταση ζωής -ως μια απλή ανάγνωση της επιβράδυνσης της γήρανσης με χειρισμό μοντέλων οργανισμών είτε με φάρμακα είτε, π.χ., διατροφικούς περιορισμούς - κατέχει εξέχουσα θέση στην έρευνα απεικόνισης. Αυτή η προσέγγιση υποκινήθηκε από παρατηρήσεις με τον αναστολέα mTORCl (μηχανιστικός στόχος του συμπλέγματος ραπαμυκίνης1) ραπαμυκίνη το 2009 [6] όταν το φάρμακο χορηγήθηκε λίγο πολύ τυχαία [7] σε 600-ποντίκια μιας ημέρας. Η ζωή παρατάθηκε κατά 28 και 38 τοις εκατό για
Αφιερωμένο στον εμ.Ο.Παν.Καθ. Dr.med.τι είναι το cistancheGeorg Wickon με την ευκαιρία των 80ων γενεθλίων του.
Εικ.1.Οι τρεις υποσχέσεις της έρευνας κατά της γήρανσης. Ο πίνακας "La Fontaine de Jouvence" του Paul-Jean-Louis Gervais δείχνει ένα παράδειγμα της εντύπωσης ενός καλλιτέχνη από το "Συντριβάνι της Νεολαίας" με τις τρεις υποσχέσεις: "διάρκεια υγείας", αναζωογόνηση και "μακροζωία." Ναρκωτικά (fisetin, ραπαμυκίνη και μετφορμίνη) που έχουν δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές ή υπό ανάπτυξη για ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και πολλαπλασιάζονται για να εκπληρώσουν μία ή και όλες τις υποσχέσεις, παρουσιάζονται για ενδεικτικούς σκοπούς. Οι μηχανισμοί που σχετίζονται με την αντιγήρανση εμφανίζονται με συμπαγή βέλη με πρόσημο συν ή μείον Τα διακεκομμένα βέλη υποδεικνύουν δραστηριότητες που αναφέρονται στην προκλινική βιβλιογραφία χωρίς την ταυτοποίηση ενός πρωτεύοντος μοριακού υποδοχέα φαρμάκου. Ο «κλασικός» μοριακός στόχος για τη μετφορμίνη είναι το σύμπλοκο Ι της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας (βλ. κύριο κείμενο). Μια αυξημένη κυτταρική αναλογία ADP/ATP κατά τον εμπλουτισμό με μετφορμίνη στη μιτοχονδριακή μήτρα οδηγεί στην ενεργοποίηση της AMPK. Η ενεργή AMPK αναστέλλει το mTORC1 άμεσα με φωσφορυλίωση του RAPTOR και έμμεσα με την ενεργοποίηση του TSC2, ένα υπομονάδα του TSC. Ενώ διάφοροι άλλοι στόχοι μετφορμίνης εκτός από το σύμπλοκο που αναφέρομαι στη βιβλιογραφία, η ραπαμυκίνη, σχηματίζοντας σύμπλοκο με το FKBP12, είναι εξαιρετικά επιλεκτική ως προς το mTORCl. δεν υπάρχουν "εκτός στόχου" δεσμευτικές τοποθεσίες. Αντίθετα, η φισετίνη, παρόμοια με άλλες φυτικές πολυφαινόλες, έχει πολλαπλές κυτταρικές δράσεις (αντιοξειδωτικό, αναστολή κινάσης, κ.λπ., βλ. κύριο κείμενο και Schubert et al. [21]). Οι προκλινικές δοκιμασίες με εργαστηριακά ποντίκια, μερικές φορές γενετικά τροποποιημένα, χρησιμοποιούν παράταση της διάρκειας ζωής και παρατεταμένες χρονικές περιόδους απαλλαγής από συμπτώματα που σχετίζονται με την ηλικία ως σημαντικές ενδείξεις. Δείτε online προμήθεια. Εικ. S1 για το θεωρητικά τελικό αποτέλεσμα οποιασδήποτε έρευνας κατά της γήρανσης. αποτελεί παράδειγμα ενός «εξαιρετικού μοντέλου για τη βιογεροντολογία»[101], του γυμνού μωρού-αρουριού.Αντιγηραντικό κιστανάκιΑυτά τα μικρά τρωκτικά δεν αντιμετωπίζονται με φάρμακα. Πιθανές εξαιρέσεις είναι οι ενώσεις που παράγονται από το εντερικό τους μικροβίωμα, καθώς τα ζώα ασκούν κοπροφαγία. Οι γυμνοί τυφλοπόντικες αρουραίοι παραμένουν «για πάντα νέοι και υγιείς» και επιβιώνουν από τους αντίστοιχους αρουραίους και ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με σηνολυτικά ή οποιοδήποτε άλλο φάρμακο τουλάχιστον κατά μια τάξη μεγέθους. Πίνακας: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908 (δημόσιος τομέας). αρσενικά και θηλυκά, αντίστοιχα. Ανάλογα της ραπαμυκίνης βρίσκονται σε πρώιμες κλινικές μελέτες για ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [8] και το μητρικό, εκτός ευρεσιτεχνίας φάρμακο προτάθηκε πρόσφατα για την πρόληψη της νόσου του Αλτσχάιμερ [9].
Αναζωογόνηση μέσω της εξάλειψης των γηρασμένων κυττάρων Ο όρος «αναζωογόνηση» χρησιμοποιήθηκε για τις αναλύσεις από τους Chang et al.[10]. Ένα από τα χαρακτηριστικά της γήρανσης είναι ο αυξημένος αριθμός «γηρασμένων» κυττάρων[1]. Αυτά τα μη αναστρέψιμα ανασταλμένα από την ανάπτυξη κύτταρα είναι ανθεκτικά στην απόπτωση και πολλές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία υποστηρίζεται ότι συνδέονται με την κυτταρική γήρανση[12,13].cistanche benefíciosΤα γηρασμένα κύτταρα εκκρίνουν μια ποικιλία βιοδραστικών παραγόντων (εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση [SASP]). Το SASP μπορεί να είναι επιβλαβές για τα γειτονικά κύτταρα και ακόμη και να προκαλέσει γήρανση [14].
Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί
Οι ενώσεις που εξαλείφουν επιλεκτικά τα γηρασμένα κύτταρα σε κυτταρική καλλιέργεια ή σε τρωκτικά ταξινομούνται ως σηνολυτικά. Οι ενώσεις που καταστέλλουν το SASP ονομάζονται σηματομορφικά [15]. Τα πρώτα μόρια, που ισχυρίστηκε ότι ανακαλύφθηκαν από τη «βιοπληροφορική»[16] αλλά πιο πιθανό με «φαινοτυπικό έλεγχο»[17], ήταν το dasatinib (ένας αναστολέας κινάσης εγκεκριμένος από την Ομοσπονδιακή Υπηρεσία Φαρμάκων [FDA]) και η κερσετίνη. Όταν πληρούνταν τα (τα λεγόμενα) κριτήρια τύπου Koch στις προκλινικές δοκιμές [18], το dasatinib και η quercetin, ως συνδυασμός σταθερής δόσης, εισήλθαν στην πρώτη κλινική δοκιμή σε μια ανοιχτή πιλοτική μελέτη (NCT02874989) για ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση [19].
Το Fisetin είναι ένα άλλο σενολυτικό, που δοκιμάστηκε σε κλινική δοκιμή για διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Ο Fisetin πληρούσε επίσης τα κριτήρια του Koch [20] και ήταν pat-"Viviremos 135 anos!" ("Θα ζήσουμε για 135 χρόνια") ήταν στη σελίδα τίτλου της ισπανικής εφημερίδας "El Mundo" στις 15 Οκτωβρίου 2015. Επαινέστηκαν Ισπανοί επιστήμονες που δημοσίευσαν μια εργασία στο Nature Cell Biology [3]. Σε αυτό, ο ρόλος του πυρηνικού παράγοντα κάπα-ελαφριάς αλυσίδας-ενισχυτή των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-KB) και των κατάντη στόχων του, όπως ο διαταράκτης της τελομερικής σίγησης 1-όπως (DOT1L), που είναι μια ιστόνη H3( Η H3K79) μεθυλτρανσφεράση, πολλαπλασιάστηκαν ως στόχοι για «αναζωογόνηση». Τρία χρόνια νωρίτερα, οι συγγραφείς είχαν αναφέρει ότι το σαλικυλικό νάτριο (200 mg/kg με καθημερινή ενδοπεριτοναϊκή ένεση) παρέτεινε σημαντικά τη ζωή σε μοντέλα ποντικιών progeria [4]. Χρειάστηκαν 4 χρόνια έως ότου η εργασία του 2015[3] ανακλήθηκε από τη Nature Cell Biology τον Μάρτιο του 2019 [5]. Τον Ιανουάριο του 2019, άλλες 8 δημοσιεύσεις από την ίδια ομάδα ανακλήθηκαν από το Journal of Biological Chemistry. Αυτό δείχνει ότι στον μάλλον νέο επιστημονικό κλάδο της έρευνας κατά της γήρανσης, ο ανταγωνισμός είναι έντονος και η αναπαραγωγιμότητα από άλλες, ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες είναι πιο σημαντική. Οι ανακλήσεις τελικά έγιναν λόγω πολυάριθμων σχολίων και παραπόνων, ειδικά για το «photoshopping» (βλhttps://pubpeer.com/).
καταχωρήθηκε για τη βελτίωση της μνήμης (US7897637B2). Η φισετίνη είναι μία από τις πολλές άλλες ενώσεις που θεωρείται ότι δρα ως «γερονευροπροστάτες»[21]. Η φισετίνη και ο κύριος μεταβολίτης της Geraldo προφανώς διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν χορηγούνται από το στόμα σε ποντίκια[22]. Τυπική για τα φυτικά ξενοβιοτικά και παρόμοια με την κερσετίνη, η φισετίνη υφίσταται πολλαπλούς βιομετασχηματισμούς. Περισσότεροι από 50 μεταβολίτες εντοπίστηκαν σε τρωκτικά[23]. Το Fisetin διατίθεται στο εμπόριο ως θρεπτικό προϊόν (π.χ. με την εμπορική ονομασία Novusetin).
Το ενδιαφερόμενο κοινό προφανώς εξετάζει το ClinicalTri-als.gov για συνεχιζόμενες μελέτες αντιγήρανσης και άρχισε αμέσως να καταναλώνει φισετίνη, συχνά μαζί με ενισχυτές κερκετίνης και μειωμένης νικοτιναμίδης αδενίνης δινουκλεοτιδίου (NADH), είτε καθημερινά είτε δύο φορές την εβδομάδα (όπως στην κλινική δοκιμή). και αναφέρουν τα αυτο-πειραματικά τους αποτελέσματα σε έναν ιστότοπο [24].
HealthSpan
Ο Matt Kaeberlein πρότεινε πρόσφατα να απέχει από τη χρήση του όρου Healthspan στην επιστημονική βιβλιογραφία, καθώς η υγεία δεν είναι ένα δυαδικό χαρακτηριστικό με μόνο δύο καταστάσεις (καλή ή κακή)[25]. Ωστόσο, χρησιμοποιείται σε πολλές προκλινικές δημοσιεύσεις για να τονίσει ότι μια παρέμβαση (με φάρμακο ή άλλο) παρατείνει όχι μόνο τη διάρκεια ζωής αλλά και το ποσοστό του χρόνου χωρίς ελλείμματα υγείας, όπως ορίζεται από τους συγγραφείς.
Σε αντίθεση με τη ραπαμυκίνη, όπου δεδομένα από όλες τις προκλινικές δοκιμές σε μοντέλα ποντικών και άλλους οργανισμούς κατώτερης τάξης αποδεικνύουν ότι το φάρμακο αυξάνει τη διάρκεια ζωής («μακροζωία»), υπάρχουν λίγα τέτοια στοιχεία για τη μετφορμίνη (βλ. παρακάτω). Η ραπαμυκίνη αυξάνει επίσης το διάστημα υγείας ή ακόμη και αναστρέφει ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία ("αναζωογόνηση") σε σκουλήκια, μύγες, ποντίκια, αρουραίους και σκύλους [9].
Μηχανισμός Δράσης της μετφορμίνης
Η μετφορμίνη διεγείρει την έκκριση ορμονών από το έντερο Η μετφορμίνη είναι ενεργή μόνο στον διαβήτη τύπου 2 (T2D)/προδιαβήτη όταν εφαρμόζεται από το στόμα. Η συνήθης δόση ενός σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης είναι περίπου 2 ανά ημέρα (12 mmol). Περίπου 6 mmol απεκκρίνονται καθημερινά μέσω των νεφρών (ενεργό έκκριση). Τα νεφρικά κύτταρα καθώς και τα επιθήλια στο ουροποιητικό σύστημα εκτίθενται σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από 4 mM. Το άλλο μισό του φαρμάκου χάνεται στα κόπρανα [26]. Το κόλον εκτίθεται σε συγκεντρώσεις έως και 40 mm. Οι συγκεντρώσεις μετφορμίνης σε βιοψίες νήστιδας μετά τη δόση είναι 4,000 μmol ανά kg 【27】 και στις βιοψίες παχέος εντέρου (σταθερής κατάστασης) είναι μεταξύ 26 και 1.820 μmolper kg [28].
Δεν είναι γνωστό σε ποιο κυτταρικό διαμέρισμα (κυτοσόλιο, μιτοχόνδριο, ενδοπλασματικό δίκτυο ή ενδο-/λυ-λυσοσώματα) είναι απομονωμένο το φάρμακο. Προηγουμένως, είχε υποστηριχθεί ότι το ήπαρ είναι το κύριο όργανο-στόχος του φαρμάκου. Αυτή η άποψη έχει αλλάξει, καθώς το έντερο (η πρόσληψη σε εντεροκύτταρα και εντεροενδοκρινικά κύτταρα μεσολαβείται από συγκεκριμένους φορείς) αναγνωρίζεται πλέον ότι είναι υπεύθυνο για το μεγαλύτερο μέρος της αντιδιαβητικής (και προληπτικής) δραστηριότητας [29]. Τα στοιχεία βασίζονται στην αποτελεσματικότητα ενός σκευάσματος καθυστερημένης αποδέσμευσης που εξοικονομεί το άνω μέρος του εντέρου (δωδεκαδάκτυλο και νήστιδα) με χαμηλότερη συστηματική διαθεσιμότητα καθώς και έκθεση στο ήπαρ [30], και σε κλινικές μελέτες με ανταγωνιστές που μπλοκάρουν την ορμόνη του εντέρου πεπτίδιο που μοιάζει με γλυκαγόνο-1(GLP-1) [31]. Εκτός από το GLP-1, τα επίπεδα στο πλάσμα δύο άλλων ορμονών, του πεπτιδίου YY(PYY) και του παράγοντα ανάπτυξης/διαφοροποίησης 15 (GDF15), αυξάνονται σημαντικά υπό τη θεραπεία με μετφορμίνη. Το τελευταίο, που παράγεται κυρίως στο έντερο μέσω της «ολοκληρωμένης απόκρισης στο στρες»[32], δρα αποκλειστικά στους νευρώνες του οπίσθιου εγκεφάλου (περιοχή στάση ma) για τον έλεγχο της όρεξης, της πρόσληψης τροφής, του σωματικού βάρους και τα επίπεδα στο πλάσμα συσχετίζονται με τα οφέλη στον προδιαβήτη. 33].
Η μετφορμίνη αυξάνει τη δράση της ενεργοποιημένης από μονοφωσφορική πρωτεϊνική κινάση αδενοσίνης
Η δραστηριότητα της ενεργοποιημένης από μονοφωσφορική πρωτεϊνική κινάση αδενοσίνης (AMPK) αυξάνεται με τη χρόνια χορήγηση μετφορμίνης στον ανθρώπινο σκελετικό μυ[34] και στον λιπώδη ιστό [35]. Η ενεργοποίηση της AMPK προτείνεται επίσης για συμμετοχή στην οξεία απελευθέρωση των ορμονών του εντέρου GLP-1 και PYY από παρασκευάσματα ανθρώπινου βλεννογόνου, καθώς η διέγερση της μετφορμίνης εμποδίζεται από έναν αναστολέα της κινάσης[36]. Η AMPK μπορεί να ενεργοποιηθεί από «κανονική» οδό (αύξηση της αναλογίας διφωσφορικής αδενοσίνης/τριφωσφορικής αδενοσίνης [ADP/ATP] και φωσφορυλίωση από την ανάντη ηπατική κινάση Β1 [LKB1]) ή από μηχανισμούς ανεξάρτητους από AMP [37] συμπεριλαμβανομένης μιας λυσοσωμικής οδού που προκαλείται από μείωση της 1, ηπατική κινάση, 6-διφωσφορικό [38].
Αναστολή, αποσύνδεση ή αποκλεισμός του μιτοχονδριακού συμπλέγματος II της λυσοσωμικής κενοτοπιακής ΑΤΡάσης;
Ο κλασικός «υποδοχέας» για «αντιδιαβητικά» διγουανίδια (μετφορμίνη<>
Ως εναλλακτική λύση στη μιτοχονδριακή οδό («αναστολή» και/ή «αποσύνδεση» του συμπλέγματος Ι), υποστηρίχθηκε η άμεση ενεργοποίηση του AMPK και η αναστολή του mTORCl μέσω απόφραξης της λυσοσωμικής κενοτοπικής ΑΤΡάσης (V-ATPase) [43]. Από τον Απρίλιο του 2019, δεν έχουν αναφερθεί ούτε σχέση δομής-δραστικότητας για τις γουανιδίνες, όπως για τα μιτοχόνδρια και το σύμπλοκο I, ούτε ανταποκρίσεις δόσης. Ομοίως, η υπομονάδα της V-ATPase που θεωρείται ότι δεσμεύει το φάρμακο δεν έχει δημοσιευθεί.
Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257