Κακοήθειες που προέρχονται από μεταστατικό δότη μετά από ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού: Τρεις αναφορές περιπτώσεων και στρατηγικές διαχείρισης

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Κακοήθειες που προέρχονται από μεταστατικό δότη μετά από ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού: Τρεις αναφορές περιπτώσεων και στρατηγικές διαχείρισης

Dominic Amara, BA,¹et al

Ιστορικό.Η διακοπή της ανοσοκαταστολής σε μεταμοσχευμένο ασθενή με κακοήθεια προερχόμενη από δότη προσφέρει το θεωρητικό όφελος ότι η ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς θα επιτρέψει την «απόρριψη» της κακοήθειας, καθώς η κακοήθεια προέρχεται επίσης από αλλογενή ιστό. Ωστόσο, αυτή η επιλογή υπάρχει με την προειδοποίηση ότι πιθανότατα θα απορριφθεί και το αλλομόσχευμα του ασθενούς. Σε ταυτόχρονο πάγκρεας-νεφρόλήπτες (SPK), η φυσιολογική συνέχιση της λειτουργίας και η πιθανή απουσία κακοήθειας είτε σε μη προσβεβλημένουςνεφρόή το πάγκρεας περιπλέκουν περαιτέρω αυτήν την απόφαση. Μέθοδοι. Τα διαγράμματα 3 ασθενών με μεταστατικές κακοήθειες προερχόμενες από δότη μετά από SPK εξετάστηκαν αναλυτικά αναδρομικά. Παρέχουμε συστάσεις θεραπείας και διαχείρισης με βάση επιτυχή αποτελέσματα και ανασκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας. Αποτελέσματα. Σύμφωνα με μια ευρεία ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, και στις 3 περιπτώσεις, η πλήρης διακοπή της ανοσοκαταστολής, η αφαίρεση και των δύο μοσχευμάτων και σε 1 περίπτωση η θεραπεία με έναν αναστολέα του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου για την ενίσχυση της ανοσοαπόκρισης ήταν επιτυχής. Ένας ασθενής τα πάει καλά 1 χρόνο μετά την επιτυχή υποβληθείσα σε επαναμεταμόσχευση νεφρού, ενώ ένας δεύτερος ασθενής είναι ενεργός στη λίστα αναμονής για επαναμεταμόσχευση SPK μετά από καμία ένδειξη μεταστατικής νόσου για 2 χρόνια. Συμπέρασμα. Η επιτυχής αντιμετώπιση κακοηθειών που προέρχονται από μεταστατικό δότη απαιτεί αφαίρεση αλλομοσχεύματος, διακοπή ανοσοκαταστολής και επικουρική θεραπεία που περιλαμβάνει περιστασιακή χρήση αναστολέων σημείων ελέγχου για την ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης.

Το Cistanche είναι καλό για τη λειτουργία των νεφρών

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι ταυτόχρονοι λήπτες παγκρέατος-νεφρού (SPK) απαιτούν επιθετική ανοσοκαταστολή για να περιοριστεί η αλλοάνοση απόκριση και η επανεμφάνιση της αυτοανοσίας. Τα προγράμματα SPK χρησιμοποιούν γενικά σχήματα επαγωγής που καταστρέφουν τα λεμφοκύτταρα, ακολουθούμενα από ένα σχετικά σημαντικό βάρος συντήρησης ανοσοκαταστολής σε σύγκριση με σχήματα που χρησιμοποιούνται συνήθως μετά από μοναχικήνεφρόμεταμόσχευση.1 Κατά συνέπεια, η τροποποίηση της ανοσοκαταστολής όταν οι λήπτες αναπτύσσουν μια νέα κακοήθεια είναι πρόκληση. Για κακοήθειες που προέρχονται από δότη, η επιλογή μείωσης ή διακοπής της ανοσοκαταστολής για την «απόρριψη» του όγκου παρουσιάζει μια μοναδική θεραπευτική επιλογή με την προειδοποίηση ότι το αλλομόσχευμα πιθανότατα θα απορριφθεί.2 Η θεωρητική βάση αυτής της προσέγγισης είναι ότι η ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή θα προκαλέσει αλλοάνοση απόκριση κατά της κακοήθειας, καθώς η κακοήθεια προέρχεται από ιστό δότη. Ωστόσο, ένας αλγόριθμος για τη διακοπή της ανοσοκαταστολής, την αφαίρεση αλλομοσχεύματος και την εφαρμογή ιατρικών μέτρων όπως η χημειοθεραπεία δεν είναι καλά καθορισμένος. Η λήψη αποφάσεων μπορεί να είναι δύσκολη στο πλαίσιο μιας καλής λειτουργίαςνεφρόή αλλομόσχευμα παγκρέατος, το οποίο μπορεί να μην εμπλέκεται σε μεταστατικό καρκίνο, καθώς η αφαίρεση αλλομοσχεύματος πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη για να επιτρέψει την απόσυρση της ανοσοκαταστολής. Δεδομένης της έλλειψης βιβλιογραφίας για αυτό το θέμα και των συνοδευτικών αποφάσεων, σκοπός αυτής της μελέτης είναι να παρουσιάσει 3 περιπτώσεις μεταστατικών κακοηθειών που προέρχονται από δότες μετά από SPK και να παράσχει συστάσεις διαχείρισης με βάση επιτυχή αποτελέσματα και ανασκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Τρία διαγράμματα ληπτών SPK με κακοήθεια προερχόμενη από δότη επανεξετάστηκαν αναδρομικά. Το ίδρυμά μας δεν απαιτεί ανασκόπηση IRB για αναφορές κλινικών περιπτωσιολογικών μελετών σε έως και 3 κλινικές εμπειρίες που εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια της κλινικής φροντίδας. Για το απόρρητο, όλα τα αναγνωριστικά του νόμου περί φορητότητας και λογοδοσίας ασφάλισης υγείας έχουν αφαιρεθεί. Και οι 3 ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμφύτευση παγκρέατος δότη στα δεξιά λαγόνια αγγεία (συστημική ενδοκρινική παροχέτευση) με εντερική εξωκρινή παροχέτευση (δωδεκαδάκτυλο δότη προς ειλεό δέκτη) και δότηνεφρόεμφύτευση στα αριστερά λαγόνια αγγεία με ουρητηρονοκυστοστομία.

ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

Περίπτωση Νο. 1: Ανιχνεύθηκε αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος μεταδιδόμενου από δότη 6 μήνες μετά το SPK

Κλινικό Ιστορικό

At the time of her SPK, patient 1 was a 42-year-old woman with a history of end-stage renal disease (ESRD) secondary to type 1 diabetes (DM1) with a calculated panel reactive antibodies (cPRA) of 91. She underwent thymoglobulin induction and transitioned to maintenance immunosuppression of tacrolimus (trough goal 5–15 µg/L), everolimus (trough goal 5–7 µg/L), mycophenolate 540mg BID, and prednisone 5mg daily. In the 6 months following transplant, she was seen >10 φορές σε πολλά νοσοκομεία για επαναλαμβανόμενο κοιλιακό άλγος. Έλαβε στεροειδή και θυμοσφαιρίνη για πιθανή απόρριψη. Δύο μήνες μετά την SPK, μια υπολογιστική τομογραφία (CT) κοιλίας-πυέλου έδειξε σκλήρυνση γύρω από το αλλομόσχευμα παγκρέατος υποδηλώνοντας πιθανή παγκρεατίτιδα αλλά με φυσιολογική λιπάση. Τον 6-μήνα μετά τη μεταμόσχευση, έγινε γνωστό ότι ο δότης του ασθενούς είχε μεταδώσει αδενοκαρκίνωμα σε 3 άλλους λήπτες που έλαβαν όργανα από τον ίδιο δότη. Εκείνη την εποχή, μια τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) αποκάλυψε διάχυτη κομβική πρόσληψη εντός της αριστερής υπερκλείδιας, του μεσοθωρακίου, του μεσεντέριου και του δεξιού έξω λαγόνιου κόμβου.

Διαχείριση και Αποτέλεσμα

Τρεις ημέρες μετά τη σάρωση PET, δεδομένης της ανησυχίας για κακοήθεια που προέρχεται από δότη, ο ασθενής υποβλήθηκε σε αφαίρεση και των δύο μοσχευμάτων, ακολουθούμενη από διακοπή της ανοσοκαταστολής. Με βάση την ανησυχία για μεταστατική νόσο και την επιβεβαιωμένη μετάδοση επιθετικής κακοήθειας στους άλλους λήπτες οργάνων από τον ίδιο δότη, δεν επιχειρήθηκε προεγχειρητική βιοψία καθώς τα μοσχεύματα επρόκειτο να αφαιρεθούν ανεξάρτητα από τυχόν ευρήματα βιοψίας. Οι λεμφαδένες PET-avid δεν υποβλήθηκαν επίσης σε βιοψία τη στιγμή της χειρουργικής επέμβασης. Η παθολογία του μοσχεύματος επιβεβαίωσε το εκτεταμένο αδενοκαρκίνωμα στο πάγκρεας που συνάδει περισσότερο με ένα πρωτοπαθές πάγκρεας με εκτεταμένη λεμφαγγειακή διήθηση και προσβολή περιωοθηκών και σαλπίγγων. Ο γονότυπος του όγκου εντόπισε μεταλλάξεις που θα επέτρεπαν δυνητικά τη σειριακή παρακολούθηση μέσω δοκιμής DNA χωρίς κύτταρα (cf-DNA). Έως 6 μήνες μετά τις αφαιρέσεις του αλλομοσχεύματος, οι βλάβες που είχαν δει προηγουμένως PET-avid είχαν υποχωρήσει. Ο ασθενής συνέχισε να μην έχει ενδείξεις καρκίνου για τον επόμενο ενάμιση χρόνο, τόσο με απεικόνιση διατομής όσο και με εξέταση cf-DNA. Όταν εξετάζεται η επανάληψημεταμόσχευση νεφρού, σημειώθηκε ότι είχε πολλά νέα ειδικά αντισώματα δότη (DSA). Δύο χρόνια μετά την αφαίρεση του μοσχεύματός της, δεδομένης της σημαντικής χρονικής περιόδου χωρίς ενδείξεις κακοήθειας, η ασθενής υποβλήθηκε σε δεύτερημεταμόσχευση νεφρούtκαι ξανάρχισε την ανοσοκαταστολή. Η ασθενής ήταν επίσης καταχωρισμένη για μεταμόσχευση παγκρέατος, αλλά έλαβε προσφορά μόνο για νεφρό, η οποία έγινε αποδεκτή λόγω χαμηλότερων απαιτήσεων ανοσοκαταστολής και ανησυχίας για εκτεταμένη καθυστέρηση αναμονής για συμβατό πάγκρεας καθώς είχε cPRA 100 τοις εκατό εκείνη τη στιγμή. Έξι μήνες αργότερα, υποβλήθηκε σε θεραπεία για ένα επεισόδιο απόρριψης με τη μεσολάβηση αντισωμάτων και 11 μήνες μετά το δεύτερομεταμόσχευση νεφρούέκανε σάρωση PET που δεν βρήκε στοιχεία καρκίνου. Η ασθενής είναι τώρα 3 ½ χρόνια από την αρχική της SPK, 3 χρόνια από τις αφαιρέσεις του μοσχεύματος και 1 χρόνο από αυτήνεπαναμεταμόσχευση νεφρού. Εξετάστηκε για μεταμόσχευση παγκρέατος αλλά δεν θεωρείται επί του παρόντος υποψήφια λόγω της πρόσφατης θεραπείας απόρριψής της και της συνεχιζόμενης cPRA 100%.

Περίπτωση Νο. 2: Ανιχνεύθηκε αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος προερχόμενου από δότη μεγαλύτερο ή ίσο με 10 χρόνια μετά το SPK

Κλινικό Ιστορικό

Την εποχή του SPK της, η ασθενής 2 ήταν μια 28-χρονών γυναίκα με ιστορικό ΣΔ1 και ESRD από την ηλικία των 12 ετών με cPRA 0 τοις εκατό . Υποβλήθηκε σε επαγωγή θυμοσφαιρίνης και μετατράπηκε σε ένα σχήμα συντήρησης τακρόλιμους (κατώτατος στόχος 5–15 μg/L), μυκοφαινολάτης 540 mg BID και everolimus (κατώτατος στόχος 2–3 μg/L). Είχε μια ομαλή πορεία με άριστη λειτουργία και των δύο μοσχευμάτων για 10 χρόνια, όταν εμφάνισε χρόνιο κοιλιακό άλγος. Η αρχική απεικόνιση και οι ενδοσκοπήσεις δεν εντόπισαν αιτιολογία του πόνου. Δώδεκα χρόνια μετά το SPK της, η ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία με θυμοσφαιρίνη για υποψία απόρριψης λόγω αυξημένης λιπάσης, αλλά δεν έγινε βιοψία εκείνη τη στιγμή. Η λιπάση επέστρεψε στο φυσιολογικό, αλλά η απεικόνιση έδειξε πληρότητα στο τοίχωμα του δωδεκαδακτύλου του δότη. Μια επακόλουθη αναρρόφηση με λεπτή βελόνα έδειξε αδενοκαρκίνωμα (Εικόνα 1). Ο ασθενής υποβλήθηκε σε σάρωση PET-CT, η οποία έδειξε λεμφαδενοπάθεια μεσοθωρακίου, αριστερής υπερκλείδας και οπισθοπεριτοναϊκής λεμφαδενοπάθειας, επιπλέον του έντονου υπερμεταβολισμού της κεφαλής του μεταμοσχευμένου παγκρέατος και του δωδεκαδακτύλου.

Διαχείριση και Αποτέλεσμα
Η ασθενής είχε τον κατώτερο στόχο της τακρόλιμους μειώθηκε στα 3-5 μg/L, η μυκοφαινολική ρίζα μειώθηκε στα 180 mg BID και το everolimus συνέχισε με κατώτερα επίπεδα 2-3 μg/L. Το σχέδιο έγινε για να διακοπεί εντελώς η ανοσοκαταστολή εάν επιβεβαιωθεί ότι ο καρκίνος προέρχεται από δότη. Πραγματοποιήθηκε χαρτογράφηση ταυτότητας με βάση την επανάληψη βραχείας σειράς στον όγκο, η οποία επιβεβαίωσε κακοήθεια που προέρχεται από δότη. Μετά από αυτό το αποτέλεσμα, ο ασθενής υποβλήθηκε σε αφαίρεση και των δύο μοσχευμάτων, έτσι ώστε να μπορεί να διακοπεί η ανοσοκαταστολή για τη θεραπεία του μεταστατικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος που προέρχεται από δότη. Η τελική παθολογία επιβεβαίωσε ένα κακώς διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα 6,5-cm που αφορά την κεφαλή του παγκρέατος με εισβολή στο δωδεκαδάκτυλο, την αμπούλα και τον περιπαγκρεατικό μαλακό ιστό και μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα σε 5 από τους 16 λεμφαδένες. Τρεις μήνες μετά την αφαίρεση του μοσχεύματός της, μια επαναλαμβανόμενη σάρωση PET δεν έδειξε υπερμεταβολικές βλάβες που να υποδηλώνουν κακοήθεια και το CA της 19-9 μειώθηκε από αυξημένο στο 85 πριν από τις αφαιρέσεις του μοσχεύματος εντός του φυσιολογικού εύρους. Οι σαρώσεις PET στους 11 μήνες μετά την παγκρεατεκτομή και τη νεφρεκτομή συνέχισαν να μην εμφανίζουν ενδείξεις καρκίνου και το CA της 19-9 παρέμεινε φυσιολογικό. Το cPRA της είναι επί του παρόντος 99 τοις εκατό και σημειώθηκε επίσης ότι έχει ένα νέο HLA κατηγορίας 1 DSA. Η ασθενής είναι τώρα 14 ετών από το αρχικό SPK της, 2 χρόνια από την παγκρεατεκτομή και τη νεφρεκτομή με μόσχευμα και τώρα είναι καταχωρισμένη για άλλη SPK. Η ογκολογική υπηρεσία θα συνεχίσει να την παρακολουθεί στη λίστα αναμονής με σαρώσεις PET και ορό CA-19-9.

Περίπτωση Νο. 3: Ανιχνεύθηκε καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων που προέρχεται από δότη 13 χρόνια μετά το SPK

Κλινικό Ιστορικό

Κατά τη στιγμή της SPK της, η ασθενής 3 ήταν μια 33-χρονη γυναίκα με ιστορικό ΣΔ1 και ESRD με cPRA 24 τοις εκατό . Υποβλήθηκε σε επαγωγή θυμοσφαιρίνης και πέρασε σε ένα σχήμα ανοσοκαταστολής τακρόλιμους (κατώτατος στόχος 5–15 μg/L), μυκοφαινολάτης 360 mg BID και πρεδνιζόνης 5 mg ημερησίως. Είχε εξαιρετική λειτουργία του μοσχεύματος και μια απλή πορεία για 7 χρόνια. Ανέπτυξε αποδεδειγμένη με βιοψία χρόνια νεφροπάθεια αλλομοσχεύματος 7 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση και επέστρεψε στην αιμοκάθαρση αλλά παρέμεινε ανεξάρτητη από την ινσουλίνη. Δεκατρία χρόνια μετά το SPK της, μια αξονική τομογραφία που πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση του μη περιγραφικού κοιλιακού πόνου έδειξε μια νέα μάζα 3-cm στομεταμοσχευμένο νεφρό. Η υπερηχογραφική απεικόνιση που έγινε 6 μήνες αργότερα περιέγραψε αυτή τη βλάβη ως αγγειακή βλάβη στομεταμόσχευση νεφρού»του ανώτερου στύλου, που είχε μεγαλώσει στα 4,7 εκατοστά. Προηγουμένως ανουρικό, τον επόμενο μήνα, ο ασθενής εμφάνισε αιματουρία με αυξανόμενο κοιλιακό άλγος. Μια σάρωση PET/CT που έγινε αποκάλυψε μια υπερμεταβολική βλάβη στον μεταμοσχευμένο νεφρό χωρίς ενδείξεις μεταστατικής νόσου.

Διαχείριση και Αποτέλεσμα
Δεδομένης της ανησυχίας για κακοήθεια που προέρχεται από δότη στομεταμοσχευμένο νεφρό, 2 ημέρες μετά τη σάρωση PET, ο ασθενής υποβλήθηκε σε μεταμοσχευτική νεφρεκτομή. Η τελική παθολογία αποκάλυψε ένα νεφρικό καρκίνωμα (RCC) σταδίου T1b 5,8-cm μη ταξινομημένου υποτύπου. Δεδομένης αυτής της διάγνωσης, το σχήμα ανοσοκαταστολής του ασθενούς μειώθηκε σε τακρόλιμους μέσω του στόχου των 3-5 μg/L, αλλά κατά τα άλλα διατηρήθηκε για τη διατήρηση της λειτουργίας του αλλομοσχεύματος του παγκρέατος. Κατά τους επόμενους 6 μήνες, οι αξονικές τομογραφίες παρακολούθησης δεν έδειξαν στοιχεία μεταστατικής νόσου. Ωστόσο, 11 μήνες μετά τη νεφρεκτομή του μοσχεύματος, μια αξονική τομογραφία εντόπισε ένα οζίδιο μαλακού ιστού 7-mm στο αριστερό κάτω τεταρτημόριο που θεωρήθηκε χαμηλή πιθανότητα υποτροπής δεδομένου του χαμηλού σταδίου του RCC. Η σειριακή απεικόνιση εντόπισε την αργή ανάπτυξη της βλάβης στα 1,6 cm. Παραπέμφθηκε στην ογκολογία, η οποία επέλεξε να αντιμετωπίσει αυτή τη βλάβη ως τοπική υποτροπή με στερεοτακτική ακτινοθεραπεία. Η βλάβη εμφάνισε ελαφρά μεσοδιαστήματα ανάπτυξης τους επόμενους 9 μήνες χωρίς μεταστατική εξάπλωση παρά την ακτινοθεραπεία.

Δύο χρόνια μετά τη μεταμοσχευτική νεφρεκτομή, βρέθηκε ότι είχε νέα οπισθοπεριτοναϊκά, πνευμονικά και ηπατικά οζίδια ύποπτα για μεταστατική νόσο. Ήταν ακόμα ανεξάρτητη από την ινσουλίνη. Κατά τη διάρκεια αρκετών διεπιστημονικών συζητήσεων, συστήθηκε η διακοπή της ανοσοκαταστολής, όπως και η αναστολή της κινάσης τυροσίνης. Ανέβαλε αυτές τις συστάσεις λόγω της δραματικής βελτίωσης στην ποιότητα ζωής που είχε προσφέρει η μεταμόσχευση παγκρέατος και των προκλήσεων με την τύφλωση και τη χορήγηση ινσουλίνης. Δύο μήνες αργότερα, εισήχθη με έντονο πόνο και διαπιστώθηκε ότι είχε κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή και ηπατικές μεταστάσεις. Στη συνέχεια συμφώνησε να διακόψει την ανοσοκαταστολή και να ξεκινήσει τον αναστολέα του σημείου ελέγχου nivolumab. Ήταν ακόμα ανθεκτική στην παγκρεατεκτομή με μόσχευμα, επέλεξε να περιμένει για να δει αν θα μπορούσε να παραμείνει ανεξάρτητη από την ινσουλίνη. Τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη του nivolumab, εμφάνισε έντονο πόνο στο δεξιό κάτω τεταρτημόριο με πυρετό. Η αξονική τομογραφία έδειξε δραματική βελτίωση στο φορτίο της ηπατικής και της οπισθοπεριτοναϊκής μεταστατικής νόσου, αλλά το πάγκρεας της μεταμόσχευσης ήταν νεκρωτικό. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε άμεση παγκρεατεκτομή μεταμόσχευσης, η οποία ήταν δύσκολη λόγω της βαθιάς τοπικής φλεγμονής. Απαιτήθηκε ένα βόειο περικαρδιακό έμπλαστρο για την ανακατασκευή της λαγόνιας φλέβας. Την πρώτη ημέρα μετά την παγκρεατεκτομή, η λαγόνια φλέβα θρομβώθηκε, καθιστώντας αναγκαία τη θρομβεκτομή και την τοποθέτηση ενός γυμνού μεταλλικού στεντ κατά μήκος της στένωσης. Ακολούθως πήρε εξιτήριο με συνεχή παρακολούθηση με αξονική τομογραφία που έδειξε υποχώρηση της οπισθοπεριτοναϊκής της λεμφαδενοπάθειας και μείωση του μεγέθους των ηπατικών της μεταστάσεων (Εικόνα 2). Η ασθενής είναι τώρα 16 ετών από την αρχική της SPK, 2½ χρόνια από τη μεταμοσχευτική νεφρεκτομή της και 3 μήνες από την μεταμοσχευτική παγκρεατεκτομή της. Για το RCC που προέρχεται από δότη, θα συνεχίσει να λαμβάνει μηνιαίο nivolumab για 1 χρόνο με τακτική παρακολούθηση με ογκολογία.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Αυτή η σειρά αναφέρει την επιτυχή αρχική θεραπεία 3 ληπτών SPK με μεταστατικές κακοήθειες που προέρχονται από δότη. Η βιβλιογραφία για τη θεραπεία της κακοήθειας που προέρχεται από μεταστατικό δότη είναι περιορισμένη συνολικά και ιδιαίτερα περιορισμένη στους λήπτες SPK. Στο μεγαλύτερομεταμόσχευση νεφρούΣτη βιβλιογραφία, αρκετές συστηματικές ανασκοπήσεις έχουν διερευνήσει τη διαχείριση κακοήθειας που μεταδίδεται από τον δότη. Στο 2013, οι Xiao et al εντόπισαν 104 περιπτώσεις που μεταδόθηκαν από δότες και έδειξαν ότι το 67 τοις εκατό των ασθενών υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή μοσχεύματος και απόσυρση ανοσοκαταστολής, αντιπροσωπεύοντας την πιο κοινή προσέγγιση που ακολουθήθηκε. Η χρήση της επικουρικής χημειοθεραπείας, ακτινοθεραπείας και ανοσοθεραπείας ήταν εξαιρετικά μεταβλητή, κυμαινόμενη από 0 τοις εκατό έως 80 τοις εκατό χρήση ανάλογα με τον ιστό προέλευσης του όγκου.3 Το 2020, οι Eccher et al παρουσίασαν παρόμοια ανάλυση 234 ληπτών με καρκίνο δότη και σημείωσαν ότι Η μεταστατική νόσος ήταν ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας θανάτου ακόμη και σε αυτόν τον πληθυσμό. Λόγω της επιλογής επιστροφής στην αιμοκάθαρση, οι περισσότεροινεφρόΟι λήπτες υποβλήθηκαν σε μέγιστη αγωγή με διακοπή της ανοσοκαταστολής, αφαίρεση μοσχεύματος ανεξάρτητα από τον ιστό του όγκου προέλευσης, τον βαθμό ή τον υποτύπο. Ωστόσο, επικουρικές ιατρικές θεραπείες συνεχίστηκαν και εξατομικεύτηκαν με βάση τον ιστό όγκου προέλευσης, βαθμού και υποτύπου.4 Για παράδειγμα, 2 πρόσφατες αναφορές περιπτώσεων έχουν περιγράψει την επιτυχή θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος σενεφρό-μόνο λήπτες μέσω διακοπής της ανοσοκαταστολής, εμφύτευσης αλλομοσχεύματος και με βάση τη σχετική επιτυχία στο γενικό μεταστατικό μελάνωμα, επικουρική ανοσολογική θεραπεία σημείου ελέγχου.5,6

Η βιβλιογραφία για τις μεταμοσχεύσεις παγκρέατος μόνο (PTA) περιορίζεται σε αναφορές μεμονωμένων περιπτώσεων. Η πρώτη κακοήθεια μεταδιδόμενη από δότη σε ένα PTA αναφέρθηκε από τους Perosa et al το 2010. Η κακοήθεια περιορίστηκε στο πάγκρεας και αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με παγκρεατεκτομή με μόσχευμα και διακοπή της ανοσοκαταστολής.7 Ο Nagaraju et al ανέφερε μια περίπτωση σαρκώματος μαλακών μορίων σε αλλομόσχευμα παγκρέατος, το οποίο δεν δοκιμάστηκε για προέλευση δότη, αλλά παρόλα αυτά αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με παγκρεατεκτομή με μόσχευμα και διακοπή της ανοσοκαταστολής.8

Εστιάζοντας στους ασθενείς με SPK, οι Roza et al ανέφεραν την πρώτη κακοήθεια που προέρχεται από δότη σε μεταμοσχευμένο πάγκρεας σε λήπτη SPK το 2001. Ωστόσο, αυτός ο ασθενής πέθανε από κακοήθεια μετά από παγκρεατεκτομή μεταμόσχευσης, διακοπή ανοσοκαταστολής και 2 κύκλους χημειοθεραπείας.9 Το 2020, ο Meier et al ανέφεραν την επιτυχή θεραπεία ενός ευρέως μεταστατικού νεφρικού καρκινώματος που σχετίζεται με τον ιό ΒΚ σε ασθενή με SPK με νεφρεκτομή μοσχεύματος και ανοσοθεραπεία IL-2. Στην περίπτωσή τους, η απόρριψη του παγκρέατος είχε ως αποτέλεσμα την αυθόρμητη ρήξη ψευδοανευρύσματος της αρτηριακής αναστόμωσης του παγκρέατος που απαιτεί επείγουσα χειρουργική επέμβαση.

Η σειρά μας προσθέτει σε αυτή τη βιβλιογραφία περιγράφοντας την επιτυχή αρχική θεραπεία 3 ασθενών με SPK με μεταστατική κακοήθεια που προέρχεται από δότη. Ο ασθενής 1 είχε κακοήθεια που μεταδόθηκε από τον δότη, που σημαίνει ότι η κακοήθεια ήταν παρούσα στον δότη τη στιγμή της δωρεάς, ενώ οι ασθενείς 2 και 3 είχαν κακοήθεια που πιθανότατα προήλθε από ιστό δότη χρόνια μετά τη μεταμόσχευση. Παρόλο που ο χρόνος ανάπτυξης αυτών των κακοηθειών που προέρχονται από δότη ήταν ανόμοιος, και στις 3 περιπτώσεις, η κακοήθεια επεκτάθηκε υπό την επιτήρηση του ανοσοποιητικού συστήματος των ληπτών που καταστέλλονταν για να αποτραπεί η απόρριψη. Η κοινή στρατηγική που χρησιμοποιείται και στις 3 περιπτώσεις αποτελεί τη βάση για τον αλγόριθμο που περιγράφεται στο Σχήμα 3. Οι στρατηγικές και ο προτεινόμενος αλγόριθμος βασίζονται στην εμπειρία μας και σε μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική ανασκόπηση, η οποία δείχνει ότι η επιτυχής θεραπεία των μεταστατικών κακοηθειών σε λήπτες μεταμόσχευσης εξαρτάται από την πρώιμη αφαίρεση αλλομοσχεύματος μόλις εντοπιστεί κακοήθεια που προέρχεται από δότη, η οποία επιτρέπει την ανοσολογική ανασύσταση μέσω διακοπής της ανοσοκαταστολής. Αυτά τα βήματα επιτρέπουν επίσης την πρόσθετη επιλογή θεραπείας με αναστολέα σημείου ελέγχου, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει έντονη απόρριψη σε περίπτωση μεταμόσχευσης οργάνου Στις παραπάνω περιπτώσεις, οι μέθοδοι για τη διάκριση του δότη από την προέλευση του όγκου του λήπτη περιελάμβαναν ανάλυση για διαφορές στους μικροδορυφόρους, δηλαδή τη σύντομη επαναλαμβάνει ή ελέγχεται για μια ομάδα συγκεκριμένων γονιδιακών μεταλλάξεων. Αυτές οι γονιδιωματικές τεχνικές αντιπροσωπεύουν λίγες μόνο επιλογές σε ένα μεγαλύτερο οπλοστάσιο τεχνικών που μπορούν να εφαρμοστούν για τη διάκριση μεταξύ ιστού δότη και λήπτη. Αυτές οι προσεγγίσεις περιλαμβάνουν επίσης τον τύπο HLA ή τη χρήση υβριδισμού φθορισμού in situ για καρυότυπο.11-15 Η χρήση γονιδιωματικών τεχνικών μας επέτρεψε να εφαρμόσουμε τη δοκιμή DNA χωρίς κύτταρα ως συμπληρωματικό για να υποστηρίξουμε τον προσδιορισμό μας ότι δεν υπάρχει υποτροπή όγκου στην περίπτωση 1. Κύτταρο -Η δοκιμή χωρίς DNA για κακοήθεια έχει περιγραφεί ως δυνητικά χρήσιμη για τον προσδιορισμό της υποτροπής του καρκίνου. Ωστόσο, παραμένει ένα εξελισσόμενο, πειραματικό διαγνωστικό εργαλείο.16

Εστιάζοντας στην προσέγγιση διαχείρισης σε κάθε περίπτωση, η περίπτωση 1 ήταν σαφώς όγκος που μεταδόθηκε με το πάγκρεας δότη, καθώς οι λήπτες της καρδιάς και του ήπατος είχαν μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος με παρόμοια ιστοπαθολογία. Σε αντίθεση με τις περιπτώσεις SPK, η διακοπή της ανοσοκαταστολής ή η αφαίρεση των μοσχευμάτων στις περιπτώσεις των ληπτών της καρδιάς και του ήπατος θα ήταν θανατηφόρα. Ως αποτέλεσμα, ο λήπτης της καρδιάς και του ήπατος τελικά πέθανε από μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Στην περίπτωσή μας, τονεφρόκαι το πάγκρεας θα μπορούσαν να αφαιρεθούν αμέσως λόγω των επιλογών για αιμοκάθαρση και ινσουλίνη, αντίστοιχα. Κατά τη στιγμή της παγκρεατεκτομής και της νεφρεκτομής με αλλομόσχευμα (6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση), ο όγκος είχε δώσει μετάσταση στη γειτονική σάλπιγγα. Αν και δεν υπήρχαν ενδείξεις όγκου στο εκφυτευμένονεφρό, μια σάρωση PET τη στιγμή της παγκρεατεκτομής και της νεφρεκτομής αποκάλυψε διάχυτη κομβική πρόσληψη εντός της αριστερής υπερκλείδας, του μεσοθωρακίου, του μεσεντέριου και της δεξιάς έξω λαγόνιας περιοχής. Παρά την τοπικά επιθετική φύση του όγκου με λεμφαγγειακή εισβολή, η διακοπή κάθε ανοσοκαταστολής είχε ως αποτέλεσμα την ομαλοποίηση της σάρωσης PET εντός 6 μηνών και καμία ένδειξη μεταστατικής νόσου. Σε αυτή την περίπτωση, η απλή αποκατάσταση της ανοσολογικής απόκρισης επέτρεψε την «απόρριψη» του όγκου που προέρχεται από τον δότη. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί πόσο από τον έλεγχο του όγκου σχετίζεται με την αποκατάσταση της ανοσο-μεσολαβούμενης επιτήρησης του όγκου, σταματώντας την ανοσοκαταστολή έναντι της αλλοάνοσης απόρριψης του HLA δότη που φέρει όγκο. Το γεγονός ότι η αλλοάνοση απόκριση πιθανότατα παρείχε ουσιαστική συμβολή στην εξάλειψη του όγκου αντανακλάται από τη δραματική αύξηση των αντισωμάτων anti-HLA σε ένα cPRA 100 τοις εκατό. Παρά τα αντιδραστικά αντισώματά της υψηλού πάνελ, έλαβε 0-αναντιστοιχία μεταμόσχευσης νεφρού περίπου 2 χρόνια μετά το εμφύτευμά της και συνεχίζει να τα πηγαίνει καλά χωρίς ενδείξεις υποτροπής του όγκου.

Η κακοήθεια στην περίπτωση 2 εμφανίστηκε στο μεταμοσχευμένο πάγκρεας ενός λήπτη SPK 10 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση. Μετά την επιβεβαίωση της δοτικής προέλευσης του όγκου, τόσο το πάγκρεας όσο καινεφρόεμφυτεύθηκαν και η ανοσοκαταστολή σταμάτησε. Όπως και η περίπτωση 1, η αφαίρεση και των δύο οργάνων επέτρεψε την πλήρη διακοπή της ανοσοκαταστολής και είχε ως αποτέλεσμα την επίλυση της συστηματικής λεμφαδενοπάθειας και του υπερμεταβολισμού στο σημείο της μεταμόσχευσης παγκρέατος που παρατηρήθηκε με διαδοχικές σαρώσεις PET. Η απόφαση να αφαιρεθεί το κανονικά λειτουργικόμεταμόσχευση νεφρούχωρίς ενδείξεις ασθένειας ήταν δύσκολο, αλλά επειδή ο όγκος προερχόταν από δότη, ανησυχούσαμε για την απόκρυφη ασθένεια. Θέλαμε επίσης να είμαστε έτοιμοι να χρησιμοποιήσουμε αναστολείς σημείων ελέγχου για να ενισχύσουμε την ανοσολογική απόκριση εάν η απόσυρση της ανοσοκαταστολής ήταν ανεπαρκής για την εκκαθάριση των καρκινικών κυττάρων. Στην περίπτωση 2, όπως και στην περίπτωση 1, η απόσυρση ανοσοκαταστολής συσχετίστηκε επίσης με αύξηση του ειδικού για τον δότη αντισώματος HLA και cPRA σχεδόν 100 τοις εκατό, υποδηλώνοντας ότι η αλλοάνοση απόκριση συνέβαλε στον έλεγχο του όγκου. Δεν έχει υπάρξει ένδειξη υποτροπής 2 χρόνια μετά τα μοσχεύματα και ο ασθενής είναι ενεργός για μεταμόσχευση νεφρού και παγκρέατος.

Η περίπτωση 3 είναι διαφορετική από τις άλλες στο ότι η κακοήθεια που προέρχεται από δότη εμφανίστηκε σε μη λειτουργικόνεφρόςy αλλομόσχευμα 13 χρόνια μετά το SPK και η μεταμόσχευση παγκρέατος λειτουργούσε κανονικά. Κατά τη στιγμή της νεφρεκτομής, δεν υπήρχαν ενδείξεις μεταστατικής νόσου, επομένως η ανοσοκαταστολή μειώθηκε αλλά δεν σταμάτησε με βάση τη συνεχιζόμενη εξαιρετική λειτουργία του παγκρέατος. Η μεταμοσχευτική παγκρεατεκτομή θα επέτρεπε τη διακοπή της ανοσοκαταστολής και θα ήταν σύμφωνη με τη βιβλιογραφία για μεταμοσχεύσεις μεμονωμένων οργάνων όπου η αφαίρεση μοσχεύματος και η διακοπή της ανοσοκαταστολής είναι οι τυπικές προσεγγίσεις. Ωστόσο, η θεραπεία των ασθενών με SPK παραμένει πιο περίπλοκη από τη θεραπεία των ασθενώννεφρόή μεταμοσχεύσεις PTA ως πάροχοι πρέπει να σταθμίσουν τους κινδύνους της αφαίρεσης ενός κανονικά λειτουργικού μοσχεύματος που μπορεί να είναι απαλλαγμένο από όγκο. Έτσι, αυτή η απόφαση περιλάμβανε αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους από την ομάδα μεταμοσχεύσεων και συζήτηση με τον ασθενή σχετικά με τις προτιμήσεις. Ο λήπτης τελικά δεν ήθελε να εγκαταλείψει την ανοσοκαταστολή και ένιωθε ότι τα οφέλη του παγκρέατος που λειτουργούσε υπερτερούσαν των κινδύνων υποτροπής της νόσου. Όταν έγινε εμφανής η μεταστατική νόσος (πνευμονική συλλογή, ηπατικές βλάβες), η ανοσοκαταστολή σταμάτησε. Συνέχισε να έχει φυσιολογική λειτουργία του παγκρέατος, αλλά ανέπτυξε έντονο πόνο στο σημείο της τοπικής υποτροπής και χρειάστηκε θωρακικό σωλήνα για την παροχέτευση της κακοήθους συλλογής. Σε αυτό το σημείο, ξεκίνησαν αναστολείς σημείων ελέγχου, αλλά λόγω της εύθραυστης κατάστασής της και της φυσιολογικής λειτουργίας της (τότε), το αλλομόσχευμα παγκρέατος δεν αφαιρέθηκε. Ωστόσο, μέσα σε εβδομάδες από την έναρξη των αναστολέων σημείων ελέγχου, οι αυξανόμενες ανάγκες της σε ινσουλίνη και ο έντονος πόνος στο αλλομόσχευμα παγκρέατος προκάλεσαν επείγουσα παγκρεατεκτομή μεταμόσχευσης. Η ισχύς της θεραπείας με αναστολέα του σημείου ελέγχου ήταν αξιοσημείωτη και η επιθετική απόρριψη που προκλήθηκε ήταν σχεδόν άμεση. Εκ των υστέρων, η παγκρεατεκτομή θα έπρεπε να είχε πραγματοποιηθεί πριν από την έναρξη του αναστολέα του σημείου ελέγχου, καθώς η αφαίρεση του εμφανώς φλεγμονώδους και αγγειακού αλλομοσχεύματος ήταν πρόκληση. Οι επιπλοκές της υψηλότερης απώλειας αίματος και της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης μετά την εμφύτευση μπορεί να είχαν αποφευχθεί. Επομένως, η αφαίρεση του παγκρέατος προτού μπορέσουν να προκαλέσουν οι αναστολείς του σημείου ελέγχου μαζικής φλεγμονώδους απόκρισης μπορεί να είναι ασφαλέστερη. Παρά τις αρνητικές πτυχές της απόρριψης που προκλήθηκε από τη θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου, η επιθετική ανοσολογική απόκριση συσχετίστηκε επίσης με την ταχεία βελτίωση της μεταστατικής της νόσου. Μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της ανοσοθεραπείας, οι πνευμονικές, ηπατικές και λεμφικές βλάβες έχουν βελτιωθεί σημαντικά με βάση απεικονιστικές μελέτες.

Επιλέξαμε να επανενεργοποιήσουμε τους ασθενείς και για τα δύονεφρόμόνος ή SPK στις περιπτώσεις 1 και 2 μετά από 2 χρόνια χωρίς καρκίνο. Αν και η απόφαση να προχωρήσουμε σε μεταμόσχευση για όλους τους πιθανούς λήπτες με ιστορικό θεραπευμένων καρκίνων εξαρτάται από τις εκτιμήσεις επιβίωσης χωρίς νόσο για κάθε κακοήθεια, αυτά τα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα για τα σενάρια που περιγράφονται εδώ. Είμαστε αισιόδοξοι ότι η ανοσολογική μνήμη για το HLA του δότη θα είναι σε θέση να διατηρήσει επαρκή έλεγχο του αρχικού όγκου που προέρχεται από δότη, αλλά θα είναι απαραίτητη η αυστηρή παρακολούθηση για να διασφαλιστεί ότι η επανέναρξη της ανοσοκαταστολής δεν έχει θέσει σε κίνδυνο τον ανοσο-μεσολαβούμενο έλεγχο του όγκου. Η συνεχιζόμενη παρουσία DSA θα υποδηλώνει συνεχιζόμενη αντινεοπλασματική δράση και θα μπορούσε να παρακολουθείται για μελλοντικούς σκοπούς μελέτης.
Συνοπτικά, το εύρημα κακοήθειας που προέρχεται από μεταστατικό δότη μετά από SPK θα πρέπει να προκαλέσει άμεση αφαίρεση του αλλομοσχεύματος με την πρωτογενή βλάβη, διακοπή της ανοσοκαταστολής και έντονη εξέταση για την αφαίρεση και του δεύτερου αλλομοσχεύματος. Εάν η φυσική επιτήρηση του ανοσοποιητικού που σχετίζεται με τη διακοπή της ανοσοκαταστολής αποτύχει να ελέγξει τη μεταστατική νόσο, η αναστολή σημείου ελέγχου μπορεί να αυξήσει τη φυσική ανοσοαπόκριση και να ελέγξει με επιτυχία την επιθετική μεταστατική νόσο. Αυτός ο αλγόριθμος είναι δυνατός μόνο γιανεφρόςy ή λήπτες SPK, καθώς αυτοί οι ασθενείς έχουν εναλλακτικές ιατρικές θεραπείες μετά την αφαίρεση αλλομοσχεύματος, σε αντίθεση με τους λήπτες καρδιάς, πνεύμονα ή ήπατος. Αυτή η στρατηγική συνάδει με μια ευρεία βιβλιογραφική ανασκόπηση, που δείχνει ότι η επιτυχής αντιμετώπιση κακοηθειών που προέρχονται από μεταστατικό δότη απαιτεί αφαίρεση αλλομοσχεύματος, διακοπή ανοσοκαταστολής και επικουρική θεραπεία που υπαγορεύεται από τον ιστό προέλευσης του όγκου που μπορεί να περιλαμβάνει περιστασιακή χρήση ανοσοθεραπείας για την ενίσχυση της ανοσοαπόκρισης.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Το περιεχόμενο είναι αποκλειστικά ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύει απαραίτητα τις επίσημες απόψεις των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας.

Από 'Κακοήθειες που προέρχονται από μεταστατικό δότη μετά από ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού: Τρεις αναφορές περιπτώσεων και στρατηγικές διαχείρισης»

μεDominic Amara, BA,1 et al

---© 2020 Οι Συγγραφείς. Δημοσίευση από την Wolters Kluwer Health, Inc. DOI 10.1097/txd.00000000000001090

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS. Ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος και νεφρού: τρέχουσες τάσεις και μελλοντικές κατευθύνσεις. Μεταμόσχευση οργάνων Curr Opin. 2015; 20:94–102.
2. Strauss DC, Thomas JM. Μετάδοση μελανώματος δότη με μεταμόσχευση οργάνων. Lancet Oncol. 2010; 11:790-796.
3. Xiao D, Craig JC, Chapman JR, et al. Μετάδοση καρκίνου από δότη στη μεταμόσχευση νεφρού: μια συστηματική ανασκόπηση. Am J Transplant. 2013, 13:2645–2652.
4. Eccher Α, Girolami I, Motter JD, et al. Καρκίνος που μεταδίδεται από δότη σεμεταμόσχευση νεφρούαποδέκτες: μια συστηματική ανασκόπηση. J Nephrol. 2020.
5. Boyle SM, Ali N, Olszanski AJ, et al. Μεταστατικό μελάνωμα και αναστολή σημείου ελέγχου που προέρχεται από δότη. Transplant Proc. 2017, 49:1551–1554.
6. Singh P, Pandey D, Rovin B, et al. Επιτυχής θεραπεία και πενταετής επιβίωση χωρίς νόσο σε μεταστατικό μελάνωμα που μεταδόθηκε από δότη με θεραπεία με ipilimumab. Cureus. 2019; 11: e4658.
7. Perosa Μ, Crescentini F, Antunes Ι, et al. Κακοήθεια προερχόμενη από δότη σε μόσχευμα παγκρέατος. Transpl Int. 2010; 23:e5–e6.
8. Nagaraju S, Grethlein SJ, Vaishnav S, et al. Αναφορά περίπτωσης: πρωτογενές de novo σάρκωμα σε μεταμοσχευμένο αλλομόσχευμα παγκρέατος. Transplant Proc. 2017, 49:2352–2354.
9. Roza AM, Johnson C, Juckett Μ, et al. Αδενοκαρκίνωμα που προκύπτει σε μεταμοσχευμένο πάγκρεας. Μεταφύτευση. 2001;72:1156-1157.
10. Meier RPH, Müller YD, Dietrich ΡΥ, et αϊ. Ανοσολογική κάθαρση μεταστατικού καρκινώματος νεφρικού αλλομοσχεύματος που σχετίζεται με τον ιό ΒΚ. Μεταφύτευση. 2020.
11. Schmitt C, Ciré K, Schattenkirchner S, et al. Τυποποίηση DNA υψηλής ευαισθησίας για την ανίχνευση όγκων που μεταδίδονται με μεταμόσχευση. Transpl Int. 1998, 11:382-386.
12. Robin AJ, Cohen ΕΡ, Chongkrairatanakul Τ, et αϊ. Η προσέγγιση ενός μόνο κέντρου για τη διάκριση της προέλευσης δότη έναντι ξενιστή της νεφρικής νεοπλασίας στον νεφρό αλλομοσχεύματος. Ann Diagn Pathol. 2016; 23:32–34.
13. Milton CA, Barbara J, Cooper J, et αϊ. Η μετάδοση κακοήθους μελανώματος προερχόμενου από δότη σε λήπτη νεφρικού αλλομοσχεύματος. Μεταμόσχευση Clin. 2006; 20:547-550.
14. Palanisamy A, Persad P, Koty PP, et al. Μυελοειδές σάρκωμα που προέρχεται από δότη σε δύομεταμόσχευση νεφρούλήπτες από έναν μόνο δότη. Case Rep Nephrol. 2015; 2015: 821346.
15. Kim JK, Carmody IC, Cohen AJ, et αϊ. Μετάδοση κακοήθους μελανώματος από δότη σε λήπτη ηπατικού μοσχεύματος: αναφορά περιστατικού και ανασκόπηση βιβλιογραφίας. Μεταμόσχευση Clin. 2009; 23:571-574.
16. Corcoran RB, Chabner BA. Εφαρμογή της ανάλυσης DNA χωρίς κύτταρα στη θεραπεία του καρκίνου. N Engl J Med. 2018; 379:1754–1765.