Μεταλλοθειονίνη και Τοξικολογία του Καδμίου—Ιστορική Ανασκόπηση και Σχόλιο Ⅱ
Dec 19, 2023
4. Η τοξικότητα του καδμίου και η διαμόρφωσή του από τις μεταλλοθειονίνες
Όπως αναφέρθηκε στην εισαγωγή, οι κλινικοί γιατροί παρατήρησαν για πρώτη φορά τις τοξικές επιδράσεις των ενώσεων του Cd. Το 1858, ο Sovet ανέφερε [1] ότι αναπνευστικά και γαστρεντερικά συμπτώματα εμφανίστηκαν σε άτομα που χρησιμοποιούσαν γυαλιστικό που περιέχει Cd. Μεταγενέστερες δημοσιεύσεις περιγράφουν τις τοξικές επιδράσεις στα νεφρά, το ήπαρ και τον σκελετό καθώς και την αναπαραγωγική τοξικότητα και τον καρκίνο σε ανθρώπους και ζώα (ανασκόπηση στο [3]). Το Cd δεσμεύεται σε MTs σε όλους τους ιστούς (Ενότητα2) καιανεπιθύμητες ενέργειες στους πνεύμονες, ο σκελετός, οτου ήπατος και των νεφρών καθώς και του καρκίνου [3,19] είναι πιθανό να τροποποιηθούν με σύνδεση με μεταλλοθειονεΐνες. Ωστόσο, οι μελέτες τέτοιων προστατευτικών επιδράσεων σε άλλους ιστούς εκτός του ήπατος και των νεφρών είναι λίγες.
4.1. Ηπατική Τοξικότητα του Καδμίου-Ρόλος Μεταλλοθειονεϊνών
Ο Piscator 1964 [5] έδειξε ότι το Cd ήταν συνδεδεμένο με το MT στο ήπαρ ζώων που εκτέθηκαν επανειλημμένα σε μικρές δόσεις Cd. Πρότεινε έναν προστατευτικό ρόλο για την MT για την τοξικότητα των ιστών. Όπως αναφέρθηκε στην Ενότητα 3.3, τα άλατα Cd που χορηγούνται σε πειραματόζωα σε μία μόνο μεγάλη δόση πηγαίνουν κυρίως στο ήπαρ όπου προκαλεί βλάβη. Οι Wisniewska-Knypl και Jablonska 1970 [53] και Nordberg et al., 1971 [8] έδειξαν ότι το Cd ήταν δεσμευμένο στο MT στο ήπαρ ζώων που εκτέθηκαν σε Cd και πρότειναν ότι η δέσμευση θα παρείχε προστασία έναντι της τοξικότητας. Μετά από μία μόνο μεγάλη δόση Cd, υπήρξε ηπατική τοξικότητα και η δέσμευση της ΜΤ στον ηπατικό ιστό δεν εμφανίστηκε παρά μόνο αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση [8]. Όταν τα ζώα υποβλήθηκαν σε προηγούμενη αγωγή με μικρές δόσεις καδμίου και στη συνέχεια δόθηκε μεγάλη δόση, δεν υπήρχε ηπατική τοξικότητα και το Cd δεσμεύτηκε στο MT [8]. Οι Goering και Klaassen 1984 [54] έδειξαν ότι η αντοχή στην ηπατοτοξικότητα οφειλόταν σε προσυντεθειμένη ΜΤ. Αυτές οι πρώιμες μελέτες του ρόλου της ΜΤ στην προστασία του ήπατος παρακολουθήθηκαν αργότερα και επεκτάθηκαν με λεπτομερείς βιοχημικές και μορφολογικές έρευνες, που αναθεωρήθηκαν από τους Sabolic et al., 2010 [43]. Ωστόσο, ενώ η ηπατική τοξικότητα εμφανίζεται σε πειραματόζωα στα οποία χορηγούνται συγκριτικά μεγάλες δόσεις Cd, δεν εντοπίζεται συχνά στους ανθρώπους, επειδή οι περισσότερες εκθέσεις γίνονται σε χαμηλότερες δόσεις για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. Η επόμενη ενότητα εστιάζει στην τοξικότητα των νεφρών από τοεπιδράσεις στα νεφράθεωρούνται από καιρό και εξακολουθούν να θεωρούνται κρίσιμες επιδράσεις σε μακροχρόνιες εκθέσεις σε Cd [19].
ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΑ ΝΕΦΡΑ
4.2. Νεφρική τοξικότητα του καδμίου-Ο ρόλος των μεταλλοθειονεϊνών και η περιεκτικότητά τους σε Cd/Zn
Μετά από μία μόνο υψηλή δόση Cd, εμφανίζονται τοξικές επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα και στο ήπαρ. Μία ή λίγες ημέρες μετά από μία εφάπαξ δόση σε ζώα, ένα αυξημένο ποσοστό Cd του ήπατος συνδέεται με μεταλλοθειονεΐνες, κυρίως MT-1 και MT-2 [8,55]. Όπως αναφέρθηκε στην Ενότητα 3.3, το συνδεδεμένο με ΜΤ Cd απελευθερώνεται από το ήπαρ στο πλάσμα του αίματος και στη συνέχεια διηθείται μέσω της σπειραματικής μεμβράνης στα νεφρά. Από το σπειραματικό διήθημα, το Cd-MT προσλαμβάνεται από τα εγγύς νεφρικά σωληνάρια (Εικόνα 2). Στα σωληνοειδή κύτταρα, το CdMT εισέρχεται στα λυσοσώματα [56] όπου τα ιόντα Cd απελευθερώνονται από το MT και φτάνουν σε άλλα υποκυτταρικά οργανίδια. Αργότερα ευρήματα αναθεωρήθηκαν από το Sabolic 2010 [43]. Τα απελευθερωμένα ιόντα Cd προκαλούν νεφρική σωληναριακή βλάβη εάν δεν υπάρχει προστατευτικό MT για τη δέσμευση του απελευθερωμένου Cd. Μια ενέσιμη δόση βλωμού CdMT σε ζώα χωρίς προηγούμενη έκθεση σε κάδμιο θα προκαλέσει βλάβη στα νεφρικά σωληνάρια σε συγκέντρωση σε ολόκληρο το νεφρό 9 ug/g υγρού βάρους. που αντιστοιχεί σε επίπεδο νεφρικού φλοιού 11 ug/g όπως φαίνεται το 1975 [57]. Απαιτούνται πολύ υψηλότερα επίπεδα ιστού για να προκληθεί νεφρική σωληναριακή βλάβη σε ζώα με μακροχρόνια έκθεση στο κάδμιο, για παράδειγμα, στις μελέτες των Nordberg et al., 1971 [8] και Nordberg και Piscator 1972 [58], σωληναριακή τοξικότητα στην νεφρός δεν εμφανίστηκε έως ότου η συγκέντρωση σε ολόκληρο το νεφρό έφτασε τα 130–170 μg/g. Οι Nordberg et al., 1975 [57] πρότειναν μια εξήγηση για τα διαφορετικά επίπεδα ιστών που σχετίζονται με την τοξικότητα. Μετά από μία μόνο ένεση CdMT, η γρήγορη μεταφορά και πρόσληψη του CdMT στα νεφρικά σωληνάρια προκαλεί ενδοκυτταρική απελευθέρωση σημαντικών ποσοτήτων ιόντων Cd, επειδή απελευθερώνονται από το MT όταν η πρωτεΐνη αποικοδομείται. Μια τέτοια απελευθέρωση προκαλεί νεφρική σωληναριακή τοξικότητα σε σχετικά χαμηλά επίπεδα Cd στον συνολικό ιστό. Αυτά τα επίπεδα (περίπου 10 μg/g ιστού) θα ήταν ελάχιστα επίπεδα στον φλοιό των νεφρών για σωληναριακή βλάβη από Cd. Σε μακροπρόθεσμες εκθέσεις. υψηλότερα επίπεδα ολικού Cd ιστού είναι ανεκτά επειδή υπάρχει χρόνος για να πραγματοποιηθεί τοπική σύνθεση ΜΤ, απομονώνοντας ιόντα Cd. Σε μακροχρόνιες εκθέσεις, σωληνοειδήςτραυματισμό των νεφρώνεμφανίζεται σε ακόμη υψηλότερα επίπεδα ιστού όταν επιτευχθεί το μέγιστο επίπεδο τοπικής σύνθεσης της ΜΤ. Τότε, η δράση δέσμευσης του ΜΤ θα είναι ανεπαρκής. Οι Nordberg et al., 1994 [59] έδειξαν επίσης την προστατευτική δράση του ιστούΜΤ στα νεφρά, απομονώνοντας το Cd από ευαίσθητες θέσεις δέσμευσης μεμβράνης στα νεφρικά σωληνάρια ζώων στα οποία έγινε ένεση CdMT. Άλλοι επιστήμονες στη συνέχεια επιβεβαίωσαν αυτά τα ευρήματα [41,42] σε ποντίκια MT null. Σε τέτοια ποντίκια η συσσώρευση Cd στους νεφρούς είναι περιορισμένη και επειδή δεν υπάρχει προστασία από ΜΤνεφρικού ιστού,νεφρική βλάβηεμφανίζεται σε χαμηλά επίπεδα ιστού (βλ. επίσης [60]).
Μελέτες των Elinder et al. (1987) [61] των εκτεθειμένων σε Cd ζώων (με άθικτη σύνθεση ΜΤ) απέδειξε ότι σε κλάσματα ΜΤ (MT-1 και MT{4}}) που απομονώθηκαν από τους νεφρούς με χρωματογραφία γέλης, το μοριακό πηλίκο Cd/Zn αυξάνεται με την αύξηση του επιπέδου της ΜΤ στον νεφρικό ιστό (Εικόνα 3). Το επίπεδο MT είναι ανάλογο με το επίπεδο του Cd ιστού και η αθροιστική έκθεση στο Cd. Η αλλαγή στο πηλίκο Cd/Zn συμβαίνει επειδή το Cd συνδέεται ισχυρότερα με τις ομάδες SH στο MT από το Zn. Το Cd αντικαθιστά έτσι τον Zn στην πρωτεΐνη. Όταν το πηλίκο Cd/Zn στο MT είναι χαμηλό, τα κύτταρα προστατεύονται από την τοξικότητα του Cd. Όταν το πηλίκο Cd/Zn αυξάνεται, υπάρχουν λιγότερες θέσεις Zn διαθέσιμες για αλληλεπίδραση με το Cd και η προστασία είναι λιγότερο αποτελεσματική. Σε 0,1 mmol MT, δηλ., 0,5 mmol Cd (55 mg Cd/kg) στον φλοιό των νεφρών, η προστασία είναι μειωμένη και αυξάνεται η ευαισθησία στη δυσλειτουργία των σωληνώσεων. Όταν το πηλίκο Cd/Zn είναι 6, δηλαδή, 6 από τις 7 θέσεις δέσμευσης μετάλλων στο MT καταλαμβάνονται από Cd, υπήρχε νεφρική δυσλειτουργία σε όλα τα ζώα (στα 0.4–0.5 mmol MT Εικόνα 3). Το MT με σχεδόν όλες τις θέσεις δέσμευσης που καταλαμβάνονται από Cd, δεν μπορεί να δεσμεύσει περισσότερο Cd και η λειτουργία απομόνωσης του MT έχει εξαντληθεί. Τα ευρήματα δείχνουν πώς η MT δρα στην κυτταρική προστασία έναντι του Cd. Αυτά τα ευρήματα εξηγούν γιατί υπάρχει προστασία μέχρι μια συγκεκριμένη κρίσιμη συγκέντρωση στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα. Όταν οι συνολικές κυτταρικές συγκεντρώσεις Cd αυξάνονται πάνω από αυτό το επίπεδο, εμφανίζονται τοξικές επιδράσεις λόγω της παρεμβολής του Cd με ένζυμα που εξαρτώνται από τον Zn και τις λειτουργίες της μεμβράνης [62,63]. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν το μοντέλο (Εικόνα 2) ότι το CdMT, μετά την πρόσληψη στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα και τη μεταφορά στα λυσοσώματα, απελευθερώνει Cd το οποίο παρεμβαίνει στην κυτταρική λειτουργία [56,59,64]. Ορισμένα στοιχεία [65] υποδηλώνουν ένα ρόλο του μεταφορέα ψευδαργύρου ZIP8 για την έκφραση της νεφρικής τοξικότητας του Cd. Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου σχηματίζονται όταν το Cd ασκεί τις τοξικές του επιδράσεις στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα [66], αλλά δεν γνωρίζουμε ακριβώς πώς διαφορετικά γεγονότα επηρεάζουν το αποτέλεσμα. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις σε ανθρώπους που εκτίθενται σε Cd για μεγάλες χρονικές περιόδους ότι αναπτύσσεται σωληναριακή πρωτεϊνουρία όταν η συγκέντρωση Cd στον φλοιό των νεφρών υπερβαίνει τα 80-200 mg/kg [3,19,67]. Αν και θα πρέπει να είναι δυνατή η χρήση πληροφοριών σχετικά με τις βιοχημικές οδούς για τη βελτίωση των ποσοτικών αξιολογήσεων κινδύνου, τέτοια εκλεπτυσμένα μοντέλα δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Το επεξηγηματικό μοντέλο στο Σχήμα 2 παραμένει έγκυρο ακόμα κι αν δεν περιγράφει τις λεπτομερείς μοριακές οδούς που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα (βλ. παραπάνω και κριτικές [11,43]). Επιπλέον, η κατάσταση του Zn είναι σημαντική επειδή πιθανώς επηρεάζει την πιθανότητα το Cd να αντικαταστήσει τον Zn στο MT και την πιθανότητα το Cd να παρεμβαίνει σε ευαίσθητους μοριακούς ενδοκυτταρικούς στόχους. Η σημασία της κατάστασης του Zn τεκμηριώθηκε σε ανθρώπους [68] που κατοικούν σε περιοχή της Κίνας μολυσμένη με κάδμιο. Σε συγκρίσιμες εκθέσεις σε Cd, τα άτομα με καλή κατάσταση ψευδαργύρου είχαν σημαντικά χαμηλότερο επιπολασμό δυσλειτουργίας των νεφρικών σωληναριών σε σύγκριση με εκείνα με χαμηλό Zn ορού και μαλλιών.
Σχήμα 3. Οι σχετικές συγκεντρώσεις (ποσοστό) Cd (γεμισμένοι κύκλοι), Zn (ανοιχτοί κύκλοι) και χαλκού (μαύρες κουκκίδες) σε κλάσματα ΜΤ σε σχέση με τη συνολική συγκέντρωση ΜΤ. Η ΜΤ απομονώθηκε από τα νεφρά κουνελιών με ποικίλη έκθεση στο Cd [61].
4.3. Μελέτες στους ανθρώπους για το κάδμιο και τη μεταλλοθειονίνη
4.3.1. Μεταλλοθειονεΐνη ούρων ως βιοδείκτης της νεφρικής δυσλειτουργίας
Όπως αναφέρθηκε στην Ενότητα 3.4, ένα μεγάλο ποσοστό Cd στα ούρα είναι δεσμευμένο στο MT [31,45,69]. Επειδή η δυσλειτουργία των νεφρικών σωληναρίων σημαίνει ανεπαρκή επαναρρόφηση όλων των πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους (συμπεριλαμβανομένου του ΜΤ) από τα πρωτογενή ούρα, θα υπάρξει αυξημένη απέκκριση αυτών των πρωτεϊνών στα ούρα. Οι συγγραφείς που έδειξαν ότι το Cd συνδέεται με το MT στα ούρα έδειξαν επίσης ότι τα άτομα που εκτέθηκαν σε Cd με σωληναριακή δυσλειτουργία εκκρίνουν περισσότερη MT στα ούρα από τα άτομα που δεν εκτέθηκαν σε Cd. Σε μια επιδημιολογική μελέτη, οι Shaikh et al., 1990 [70] συμπεριέλαβαν 3168 άνδρες και γυναίκες σε μια περιοχή μολυσμένη με κάδμιο της Ιαπωνίας και διαπίστωσαν αυξημένη απέκκριση μεταλλοθειονίνης μεταξύ εκείνων με νεφρική σωληναριακή δυσλειτουργία που προκαλείται από το Cd. Αυξημένη απέκκριση ΜΤ στα ούρα σε σχέση με την εμφάνιση νεφρικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με το Cd βρέθηκε επίσης σε εργαζόμενους που εκτέθηκαν σε κάδμιο [46] και σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 [47].
4.3.2. Έκφραση γονιδίου μεταλλοθειονίνης σε περιφερειακά λεμφοκύτταρα-Ένας βιοδείκτης ευαισθησίας ιστών στην τοξικότητα του καδμίου
Το προηγούμενο κείμενο εξέτασε στοιχεία που δείχνουν ότι η ΜΤ χρησιμεύει ως αποτελεσματικός ενδοκυτταρικός καθαριστής για το κάδμιο μειώνοντας την τοξικότητά του δεσμεύοντας το Cd σε έναν αριθμό ιστών (ανασκοπήσεις [60,71]). Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους που εκτέθηκαν σε Cd δείχνουν σύνθεση ΜΤ που προκαλείται από Cd στο ήπαρ και τους νεφρούς. Με έκθεση in vitro Cd λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος (PBLs), η επαγωγιμότητα του MT και του MTmRNA μετρήθηκε με RT PCR (δηλ. έκφραση γονιδίου MT (MT-GE) [72]. Οι Lu et al. [72] πραγματοποίησαν τέτοιες μετρήσεις και εξέτασαν την πιθανή χρήση τους ως βιοδείκτη γενικής αποτοξίνωσης ιστών από την MT. Προσέλαβαν εργαζόμενους που εκτέθηκαν σε Cd στην επαρχία Guangxi της Κίνας. Εκτός από τις μετρήσεις του MT-GE, οι μελέτες των εργασιών περιελάμβαναν το Cd ούρων ως βιοδείκτη έκθεσης και NAG στα ούρα (UNAG) ως βιοδείκτης επίδρασης Τα αποτελέσματα έδειξαν αυξημένο επίπεδο NAG στα ούρα (UNAG) σε σχέση με αυξημένα επίπεδα Cd στα ούρα. Οι εργαζόμενοι με υψηλά επίπεδα MTmRNA στα PBLs είχαν χαμηλότερα επίπεδα NAG στα ούρα από εκείνους με χαμηλό Τα επίπεδα MTmRNA σε PBLs [72], όταν συγκρίνονται σε παρόμοια επίπεδα UCd. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι το επαγόμενο επίπεδο του MTmRNA στα PBLs αντανακλά το επίπεδο έκφρασης MT τόσο στα PBLs όσο και στον φλοιό των νεφρών. να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης της ευαισθησίας των ιστών στην τοξικότητα του καδμίου.
Μια άλλη μελέτη περιελάμβανε μια ομάδα από τον γενικό πληθυσμό [73]. Οι μελέτες των αγροτών σε μια περιοχή μολυσμένη με Cd στην Κίνα περιελάμβαναν μετρήσεις του MT-GE σε PBLs σε συγκρίσιμα επίπεδα UCd, εκείνοι με υψηλό MT-GE απέκριναν λιγότερο NAG στα ούρα από εκείνους με χαμηλό MT-GE (διαφορά στατιστικά σημαντική σε UCd > 1 0μg/g Crea p < 0,001).
Οι αναφερόμενες μελέτες σε εργαζόμενους και αγρότες που εκτέθηκαν σε Cd δείχνουν ότι το MT-GE σε PBLs μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης ευαισθησίας στην τοξικότητα του Cd. Ωστόσο, η in vitro επεξεργασία με Cd φρέσκων PBLs είναι μια απαιτητική απαίτηση στις μελέτες πεδίου. Υπάρχει ανάγκη να αναπτυχθούν μέθοδοι καταλληλότερες για μελέτες πεδίου και αυτές οι μέθοδοι θα πρέπει να τυποποιηθούν προκειμένου τα αποτελέσματα να είναι συγκρίσιμα μεταξύ των εργαστηρίων [74]. Αν και έχουν μελετηθεί επαγγελματικά εκτεθειμένες ομάδες [75] δεν είναι ακόμη διαθέσιμες μεγάλες μελέτες πληθυσμού.
4.3.3. Αυτοαντισώματα κατά της ΜΤ στο πλάσμα αίματος-Ένας βιοδείκτης ευαισθησίας στη νεφροτοξικότητα του καδμίου
Οι Jin et al. [76] βρήκε υψηλή συχνότητα αυξημένων επιπέδων αντισωμάτων κατά της ΜΤ σε ορούς ασθενών με αλλεργία σε μέταλλα. Αυτό το εύρημα κίνησε το ενδιαφέρον μας για την πιθανότητα τέτοια αντισώματα να παρεμβαίνουν στην προστασία της ΜΤ στους ιστούς των ζώων και των ανθρώπων. Αυτό ήταν το γενικό υπόβαθρο για τις ακόλουθες μελέτες: Οι Chen et al., 2006 [46] μέτρησαν τα αυτοαντισώματα έναντι του MT (MTab) στο πλάσμα του αίματος με ELISA. Σε εργαζόμενους σε μεταλλουργείο και σε μάρτυρες στην επαρχία Χουνάν της Κίνας μετρήσαμε το MTab στο πλάσμα αίματος, το UCd, το UNAG και το UB2M (βήτα-2-μικροσφαιρίνη ούρων). Υπήρχαν αυξημένα επίπεδα MTab σε σχέση με αυξημένο UNAG ή UB2M. Σε συγκρίσιμα επίπεδα UCd, υπήρχε μια αναλογία πιθανοτήτων 4,2 (CI 1,2–14) για σωληναριακή δυσλειτουργία για άτομα με αυξημένα επίπεδα MTab σε σχέση με εκείνα με χαμηλά επίπεδα MTab.
Πειράματα σε ζώα και επιδημιολογικές μελέτες παρέχουν στοιχεία ότι ο διαβήτης προκαλεί αυξημένη ευαισθησία στην ανάπτυξη νεφρικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με το Cd [77,78] που ανασκοπήθηκε στο [3]. Οι Chen et al. [47] πραγματοποίησε μια μελέτη σχετικά με το ρόλο του MTab για την ανάπτυξη νεφρικής σωληναριακής δυσλειτουργίας μεταξύ των διαβητικών στη Σαγκάη της Κίνας, με διαβήτη τύπου 2. Οι μετρήσεις περιελάμβαναν MTab στο πλάσμα αίματος, UCd, UNAG, UALB (λευκωματίνη ούρων), UB2M και μια σειρά από μεταβλητές υποβάθρου. Το UCd ήταν 0.05–4,17, GM 0,38 ug/g crea. Υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις του UNAG και του UB2M σε σχέση με το UCd και μια στατιστικά σημαντικά υψηλότερη αναλογία πιθανοτήτων για δυσλειτουργία των σωληνώσεων μεταξύ εκείνων με υψηλό MTab έναντι χαμηλής MTab.
Συνοπτικά, οι μελέτες έδειξαν ότι μεταξύ των εργαζομένων και των διαβητικών, τα αυξημένα επίπεδα MTab συσχετίστηκαν με υψηλότερο επιπολασμό δυσλειτουργίας των σωληναριακών νεφρών σε σύγκριση με εκείνους με χαμηλότερα επίπεδα MTab. Το MTab στο πλάσμα αίματος είναι επομένως ένας βιοδείκτης ευαισθησίας στην ανάπτυξη σχετιζόμενης με το Cd σωληναριακή δυσλειτουργία. Δεν γνωρίζουμε τον λεπτομερή μηχανισμό πίσω από αυτό το φαινόμενο, αλλά είναι πιθανό να αντικατοπτρίζει μια παρεμβολή στην προστασία των ιστών από την MT.
5. Συμπερασματικές παρατηρήσεις
Οι δυσμενείς επιπτώσεις του Cd στην υγεία στους ανθρώπους αναφέρθηκαν για πρώτη φορά πριν από 160 χρόνια και η μεταλλοθειονεΐνη (MT) που δεσμεύει το Cd, ανακαλύφθηκε πριν από περισσότερα από 60 χρόνια. Η παρούσα ανασκόπηση συνόψισε τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με το ρόλο των ΜΤ στην τοξικολογία του καδμίου, όπως εφαρμόζεται στην αξιολόγηση κινδύνου. Επικεντρώθηκε στα δικά μας ευρήματα από τη δεκαετία του 1970 και μετά και έδωσε σχόλια σε άλλα ευρήματα σε σχέση με τη συνάφεια και τη δυνατότητα εφαρμογής στην αξιολόγηση κινδύνου. Παρουσιάστηκαν στοιχεία που υποστηρίζουν το σχήμα (Εικόνα 2) που εξηγεί την κινητική του Cd και τις αλληλεπιδράσεις με τους νεφρικούς στόχους όταν προκαλείται σωληναριακή βλάβη στους νεφρούς. Βιοδείκτες όπως η έκφραση του γονιδίου ΜΤ σε λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος και τα ΜΤ-αντισώματα στο πλάσμα του αίματος αναπτύχθηκαν τα τελευταία είκοσι χρόνια (Ενότητα 4) για να χρησιμοποιηθούν στη βελτίωση των επιδημιολογικών μελετών και για να βοηθήσουν στην αξιολόγηση του κινδύνου. Ωστόσο, από όσο γνωρίζουμε, η χρήση αυτών των βιοδεικτών επί του παρόντος είναι πολύ περιορισμένη. Σημειώνουμε ότι το επεξηγηματικό μας σχήμα για την τοξικοκινητική και την τοξικοδυναμική του καδμίου στους νεφρούς (Εικόνα 2) εξακολουθεί να είναι γενικά αποδεκτό και αυτό το τοξικοκινητικό και τοξικοδυναμικό μοντέλο χρησιμοποιείται με επιτυχία για ποσοτικούς υπολογισμούς των κινδύνων νεφρικής δυσλειτουργίας σε σχέση με την έκθεση σε Cd. Τέτοιοι υπολογισμοί παρέχουν μια πολύτιμη προοπτική για τα ευρήματα σε επιδημιολογικές μελέτες (Ενότητα 3.5). Φαίνεται ότι υπάρχουν ευκαιρίες για χρήση περισσότερων από τα διαθέσιμα στοιχεία στις εκτιμήσεις κινδύνου, για παράδειγμα, για τη χρήση βιοδεικτών που σχετίζονται με το MT και για να ληφθεί υπόψη η επίδραση της κατάστασης του Zn (Ενότητα 4.1). Ακόμη και χωρίς τέτοιες βελτιώσεις στις αξιολογήσεις κινδύνου, είναι προφανές ότι τα πολύ χαμηλά επίπεδα έκθεσης στο Cd προκαλούν δυσμενείς επιπτώσεις στους νεφρούς και σε άλλα όργανα στον άνθρωπο. Εν μέρει με βάση τα στοιχεία που συνοψίζονται στην παρούσα ανασκόπηση, αναγνωρίζεται ότι οι παρούσες επαγγελματικές οριακές τιμές για το Cd σε χώρες υψηλού και μεσαίου εισοδήματος είναι συχνά υψηλότερες από τις επιθυμητές. Δράσεις για χαμηλότερες τιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για παράδειγμα στην ΕΕ. Σε ορισμένες χώρες χαμηλού και χαμηλότερου-μεσαίου εισοδήματος με συνεχιζόμενη βιοτεχνική εξόρυξη μικρής κλίμακας, υπάρχουν υπερβολικές εκθέσεις στο Cd και άλλα μέταλλα και υπάρχει επείγουσα ανάγκη για βελτιωμένες συνθήκες. Αυτό είναι πολύ σημαντικό επί του παρόντος, όταν υπάρχει μια αυξανόμενη παγκόσμια ζήτηση για μέταλλα για την καταπολέμηση της κλιματικής αλλαγής. Ελπίζουμε ότι η εφαρμογή της γνώσης που συνοψίζεται σε αυτήν την ανασκόπηση θα βοηθήσει στη βελτίωση των εκτιμήσεων κινδύνου και των συνθηκών για ομάδες πληθυσμού που εκτίθενται στο κάδμιο σε διάφορες χώρες.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Sovet, U. Δηλητηρίαση που προκαλείται από σκόνη που χρησιμοποιείται στον καθαρισμό του αργύρου. Πατήστε. Med. 1858, 9, 69–70. (Στα γαλλικά)
2. Landrigan, Ρ.; Bose-O'Reilly, S.; Elbel, J.; Nordberg, G.; Lucchini, R.; Bartram, C.; Grandjean, Ρ.; Mergler, D.; Moyo, D.; Nemery, Β.; et al. Μείωση ασθενειών και θανάτων από βιοτεχνική και μικρής κλίμακας εξόρυξη (ASM) - Η επείγουσα ανάγκη για υπεύθυνη εξόρυξη στο πλαίσιο της αυξανόμενης παγκόσμιας ζήτησης για ορυκτά και μέταλλα για τον μετριασμό της κλιματικής αλλαγής. Περιβάλλω. Υγεία 2022, υπό έκδοση.
3. Nordberg, GF; Akesson, Α.; Nogawa, Κ.; Nordberg, M. Κεφάλαιο 7 Τόμος II Κάδμιο. In Handbook on the Toxicology of Metals, 5η έκδ.; Nordberg, GF, Costa, Μ., Eds.; Elsevier: Άμστερνταμ, Ολλανδία; Academic Press: Λονδίνο, ΗΒ, 2022; σελ. 141–196.
4. Margoshes, Μ.; Vallee, BL Μια πρωτεΐνη καδμίου από τον φλοιό των νεφρών των ιπποειδών. Μαρμελάδα. Chem. Soc. 1957, 79, 4813–4814. [CrossRef]
5. Piscator, M. Σχετικά με το κάδμιο σε φυσιολογικούς ανθρώπινους νεφρούς μαζί με μια αναφορά για την απομόνωση της μεταλλοθειονεΐνης από το συκώτι κουνελιών που εκτέθηκαν σε κάδμιο. Nord. Hyg. Tidskr. 1964, 45, 7
6. (Στα σουηδικά) 6. Nordberg, GF; Piscator, Μ.; Lind, Β. Κατανομή του καδμίου μεταξύ των πρωτεϊνικών κλασμάτων του ήπατος ποντικού. Acta Pharmacol. Toxicol. 1971, 29, 456-470. [CrossRef]
7. Nordberg, GF; Nordberg, Μ.; Piscator, Μ.; Vesterberg, Ο. Διαχωρισμός δύο μορφών μεταλλοθειονίνης κουνελιού με ισοηλεκτρική εστίαση. Biochem. J. 1972, 126, 491–498. [CrossRef]
8. Nordberg, GF; Piscator, Μ.; Nordberg, M. On the Distribution of Cadmium in Blood. Acta Pharmacol. Toxicol. 1971, 30, 289–295. [CrossRef]
9. Nordberg, Μ.; Nordberg, GF Κατανομή του δεσμευμένου με μεταλλοθειονίνη καδμίου και χλωριούχου καδμίου σε ποντίκια. Περιβάλλω. Προοπτική Υγείας. 1975, 12, 103–108. [CrossRef]
10. Kr˛e ˙zel, A.; Maret, W. The Bioiorganic Chemistry of Mammalian Metallothioneins. Chem. Rev. 2021, 121, 14594–14648. [CrossRef]
11. Thévenod, F.; Wolff, NA Μεταφορά σιδήρου στο νεφρό: Επιπτώσεις για τη φυσιολογία και τη νεφροτοξικότητα του καδμίου. Metallomics 2016, 8, 17–42. [CrossRef]
Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
