Μεταβολικές παρεμβάσεις στην ανοσία του όγκου: εστίαση σε αναστολείς διπλής οδού

Απλή περίληψη:

Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός είναι μία από τις σημαντικότερες μεταβολικές μεταβολές των κυττάρων του όγκου και του ανοσοποιητικού συστήματος. Επιπλέον, οδοί σηματοδότησης που σχετίζονται με το μεταβολισμό, όπως οι κινάσες φωσφοϊνοσιτίδος (PI3Ks), ο στόχος των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR), μπορούν να προκαλέσουν ανάπτυξη, πολλαπλασιασμό και αγγειογένεση των καρκινικών κυττάρων. Επομένως, η αναστολή αυτών των μεταβολικών οδών μπορεί να θεωρηθεί μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική σε ανθρώπινες κακοήθειες. Από την άλλη πλευρά, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, η φαρμακολογική αναστολή των μεταβολικών οδών χρησιμοποιώντας αναστολείς διπλής οδού μπορεί να αναστείλει σημαντικά την ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου, περισσότερο από την καταστολή κάθε οδού ξεχωριστά. Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να συνοψίσει τις τελευταίες μεταβολικές παρεμβάσεις από αναστολείς διπλής οδού και να συζητήσει τα επιτεύγματα και τους περιορισμούς αυτής της θεραπευτικής τακτικής.

Οφέλη από σωληνοειδές σωληνίσκο-αντικαρκινικό

Αφηρημένη:

Ο μεταβολισμός των όγκων και των κυττάρων του ανοσοποιητικού στο μικροπεριβάλλον του όγκου (TME) μπορεί να επηρεάσει την τύχη του καρκίνου και τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός μπορεί να συμβεί μετά την ενεργοποίηση οδών σηματοδότησης που σχετίζονται με το μεταβολισμό, όπως οι 3-κινάσες φωσφοϊνοσιτίδος (PI3Ks) και ο στόχος των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR). Επιπλέον, διάφοροι ανοσοκατασταλτικοί μεταβολίτες που προέρχονται από όγκο μετά τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό επηρεάζουν επίσης τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις. Τα στοιχεία δείχνουν ότι η παρέμβαση στις μεταβολικές οδούς των όγκων ή των κυττάρων του ανοσοποιητικού μπορεί να είναι μια ελκυστική και νέα θεραπευτική επιλογή για τον καρκίνο. Για παράδειγμα, η χορήγηση αναστολέων διαφόρων οδών σηματοδότησης, όπως οι κινάσες φωσφοϊνοσιτίδος (PI3Ks), μπορεί να βελτιώσει τις αντινεοπλασματικές αποκρίσεις που προκαλούνται από Τ κύτταρα. Ωστόσο, οι αναστολείς διπλής οδού μπορούν να καταστέλλουν σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου περισσότερο από ό,τι αναστέλλουν κάθε οδό ξεχωριστά. Αυτή η ανασκόπηση συζητά τις τελευταίες μεταβολικές παρεμβάσεις από αναστολείς διπλής οδού καθώς και τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης.

Λέξεις-κλειδιά:

μεταβολική παρέμβαση? διπλός αναστολέας? μεταβολικός επαναπρογραμματισμός? θεραπεία καρκίνου

1. Εισαγωγή

Οι μεταβολικές διεργασίες μετατρέπουν τα θρεπτικά συστατικά σε μόρια που ονομάζονται μεταβολίτες μέσω ενός πολύπλοκου δικτύου βιοχημικών αντιδράσεων, που παράγουν ενέργεια, ισοδύναμα οξειδοαναγωγής και μακρομόρια, όπως RNA, DNA, πρωτεΐνες και λιπίδια απαραίτητα για τις λειτουργίες και την επιβίωση των κυττάρων [1,2]. Η κυτοσολική γλυκόλυση υπό αναερόβιες συνθήκες και η μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση υπό αερόβιες συνθήκες είναι πηγές ενέργειας για τα φυσιολογικά κύτταρα, αντίστοιχα [3]. Αντίθετα, σύμφωνα με το «φαινόμενο Warburg», τα καρκινικά κύτταρα επιθυμούν να λάβουν ενέργεια μέσω κυτταροζολικής γλυκόλυσης παρά οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, ακόμη και υπό αερόβιες συνθήκες [4,5]. Μετά την ενεργοποίηση της γλυκόλυσης, τα γλυκολυτικά καρκινικά κύτταρα παράγουν γαλακτικό, το οποίο θεωρείται ενεργητικό καύσιμο για οξειδωτικά καρκινικά κύτταρα. Οι μεταφορείς μονοκαρβοξυλικών (MCTs) καταλύουν τη συνδεδεμένη με πρωτόνια μεταφορά γαλακτικού και άλλων μονοκαρβοξυλικών μέσω των κυτταρικών μεμβρανών [6] (Εικόνα 1). Η αιτιολόγηση αυτής της τάσης των καρκινικών κυττάρων είναι ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός τους και η ανάγκη για γρήγορη παροχή ATP που είναι προσβάσιμη μόνο μέσω γλυκόλυσης [7,8]. Από την άλλη πλευρά, διάφορα κύρια μονοπάτια μεταβολισμού μπορεί να απορυθμιστούν στα καρκινικά κύτταρα [1]. Σύμφωνα με τις διαθέσιμες γνώσεις, οι ανοσολογικές αποκρίσεις σχετίζονται με σημαντικές αλλαγές στον μεταβολισμό των ιστών, όπως η εξάντληση θρεπτικών ουσιών, η κατανάλωση οξυγόνου και η παραγωγή ενεργού οξυγόνου και ενδιάμεσων αζώτου [9-11].

Εικόνα 1. Το φαινόμενο Warburg. Τα περισσότερα κύτταρα όγκου παράγουν ενέργεια, κυρίως μέσω της γλυκόλυσης στο κυτταρόπλασμα, παράγοντας γαλακτικό οξύ ακόμη και παρουσία οξυγόνου. Τα MCT καταλύουν τη μεταφορά του παραγόμενου γαλακτικού που συνδέεται με πρωτόνια μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Από την άλλη πλευρά, τα φυσιολογικά κύτταρα χρησιμοποιούν οξειδωτική φωσφορυλίωση στα μιτοχόνδρια για να παράγουν ενέργεια υπό αερόβιες συνθήκες

Επιπλέον, στο TME, πολυάριθμοι μεταβολίτες μπορούν να επηρεάσουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και τη λειτουργία τελεστή [12]. Ωστόσο, στο TME, υπάρχει πάντα έντονος ανταγωνισμός μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού και των καρκινικών κυττάρων για την κατανάλωση θρεπτικών συστατικών και τα καρκινικά κύτταρα συνήθως κερδίζουν αυτόν τον ανταγωνισμό λόγω της πολλαπλασιαστικής τους δύναμης και των επιθετικών χαρακτηριστικών τους [13]. Αντίστοιχα, οι μεταβολικές παρεμβάσεις μπορεί να είναι μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία κακοηθειών. Έχει αποκαλυφθεί ότι διάφορα μονοπάτια σηματοδότησης, όπως ενεργοποιημένη από μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση (MAPK), ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK), στόχος θηλαστικών ραπαμυκίνης (mTOR), επαγόμενος από υποξία παράγοντας 1-άλφα (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras και υποδοχέας ινσουλίνης εμπλέκονται στον κυτταρικό μεταβολισμό. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτές οι οδοί και η διασταυρούμενη ρύθμιση θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ανάπτυξη του όγκου και την ανοσία που προκαλείται από Τ κύτταρα [14,15]. Από αυτή την άποψη, αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η φαρμακολογική παρέμβαση χρησιμοποιώντας διάφορους αναστολείς αυτών των οδών θα μπορούσε να καθορίσει τη μεταβολική ικανότητα των Τ κυττάρων και την επιμονή αυτών των κυττάρων του ανοσοποιητικού [16]. Για παράδειγμα, ανάλογα του σιρόλιμους, όπως οι αναστολείς mTOR, μελετώνται τώρα σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, επειδή η δυσλειτουργία σηματοδότησης του mTOR προκαλεί κυτταρικό πολλαπλασιασμό και έχει συσχετιστεί με διάφορες κακοήθειες στον άνθρωπο [17]. Ωστόσο, παρά τα οφέλη αυτής της θεραπευτικής μεθόδου, η χρήση αυτών των αναστολέων θα μπορούσε να έχει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως νεφροτοξικότητα και αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων που απαιτούν συνειδητή παρακολούθηση της θεραπείας [18]. Το PI3K είναι ένας ουσιαστικός μεσολαβητής της ανάπτυξης, του πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων επειδή το υπερενεργοποιημένο PI3K άλφα (PI3KA) μετά από μεταλλάξεις όγκου είναι κρίσιμο για τα κατάντη σήματα του υποδοχέα τυροσίνης. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χορήγηση εκλεκτικών αναστολέων PI3KA μπορεί να είναι ελκυστικοί θεραπευτικοί παράγοντες στη θεραπεία του καρκίνου. Το mTOR είναι μια PI3K κατάντη κινάση που είναι καθοριστική στην κυτταρική ανάπτυξη και μεταβολισμό. Ως εκ τούτου, η αναστολή του mTOR είναι ευεργετική σε κλινικές συνθήκες για διάφορους τύπους καρκίνου [19].

Επιπλέον, οι αναστολείς διπλής οδού θα μπορούσαν να είναι πιο αποτελεσματικοί από τον ξεχωριστό έλεγχο των μεταβολικών οδών. Η ταυτόχρονη αναστολή της γλυκόλυσης και της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, καθώς και των PI3K/AKT/mTOR και άλλων οδών και εμπλεκόμενων μορίων με διπλούς αναστολείς, έδειξε ότι αυτή η στρατηγική είναι αποτελεσματική στις περισσότερες περιπτώσεις και βοηθά στην πρόληψη της ανάπτυξης και ανάπτυξης του όγκου [20-23 ]. Ωστόσο, αυτή η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να είναι διαφορετική σε διαφορετικούς καρκίνους. Αυτή η ανασκόπηση συνόψισε τον μεταβολισμό των κυττάρων του όγκου και του ανοσοποιητικού και την επίδρασή τους μεταξύ τους. Επιπλέον, συζητούνται κρίσιμα μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των όγκων και των ανοσοκυττάρων, σχετικές θεραπευτικές παρεμβάσεις με διπλούς αναστολείς αλλά όχι διπλή αναστολή μεταβολικών οδών με συνδυαστικά σχήματα, και τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα αυτών των διπλών αναστολέων.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

2. Μεταβολισμός Όγκων και Ανοσιακών Κυττάρων

2.1. Ογκικά κύτταρα

Λόγω του υψηλού ρυθμού πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, ανεξάρτητα από το εάν η κατάσταση είναι αερόβια ή αναερόβια, η κυτταροπλασματική γλυκόλυση είναι η προτιμώμενη μέθοδος παροχής ATP στην ανάπτυξή τους [24]. Οι ερευνητές έχουν αποδείξει ότι τα καρκινικά κύτταρα παράγουν πυροσταφυλικό υπό υποξικές συνθήκες μέσω της οδού γλυκόλυσης, παράγοντας γαλακτικό οξύ από πυροσταφυλική κινάση τύπου M2 αντί να εισέλθει στη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση και στο σχηματισμό ακετυλ CoA [25]. Τα καρκινικά κύτταρα δημιουργούν επίσης βιολογικά μακρομόρια για να αναπαραχθούν χρησιμοποιώντας τον μεταβολισμό της σερίνης και την οδό φωσφορικής πεντόζης (PPP) [26,27]. Οι περιβαλλοντικές συνθήκες και η συγκέντρωση των θρεπτικών ουσιών για τα καρκινικά κύτταρα καθορίζουν ποια διαδρομή και ποια μακρομόρια χρησιμοποιούν για να βρουν τις βέλτιστες συνθήκες για την ανάπτυξη και την ανάπτυξή τους. Ως εκ τούτου, εκτός από την αποσύνθεση της γλυκόζης, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν άλλα μακρομόρια, όπως αμινοξέα, λιπίδια και λιπαρά οξέα, για την παραγωγή ενέργειας και την ανάπτυξη [28-30].

Είναι ενδιαφέρον ότι όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης ή της γλουταμίνης είναι χαμηλή (στέρηση θρεπτικών ουσιών), τα καρκινικά κύτταρα διεγείρουν το c-Myc για να προάγουν την επιβίωσή τους μέσω της ρύθμισης της έκφρασης του μεταβολικού ενζύμου στο μονοπάτι σύνθεσης σερίνης, συμπεριλαμβανομένης της φωσφογλυκερικής αφυδρογονάσης (PHGDH), της αμινοτρανσφεράσης φωσφοσερίνης PSAT11 ( ), φωσφοσερινοφωσφατάση (PSPH), ενεργοποιώντας την de novo σύνθεση σερίνης και διατηρώντας την οξειδοαναγωγική ομοιόσταση [31]. Επιπλέον, υπό συνθήκες έλλειψης θρεπτικών συστατικών, τα καρκινικά κύτταρα είναι σε θέση να χρησιμοποιούν ακετοξικό για να παράγουν ακετυλο-CoA και λιπαρά οξέα, τα οποία εγγυώνται την επιβίωσή τους [32-34]. Η αποσύνθεση του σώματος κετόνης από καρκινικά κύτταρα δημιουργεί επίσης μεταβολίτες που μπορούν να εισέλθουν στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), παρέχοντας ATP για την επιβίωσή τους [30]. Η διακοπή του κυτταρικού κύκλου, η αυτοφαγία, η ανοϊκή και η ένωση είναι τέσσερις μορφές επιβίωσης ανεξάρτητης από την αγκύρωση [35]. Πρόσφατα μια έρευνα ανέφερε ότι τα καρκινικά κύτταρα δίνουν προτεραιότητα στον ενεργειακό μεταβολισμό του TCA που προέρχεται από γλουταμίνη έναντι της γλυκόλυσης για να υποστηρίξει το ATP και να καταστέλλει το αυξημένο οξειδωτικό στρες αλληλεπιδρώντας με την κυστεΐνη, διατηρώντας μια επιβίωση ανεξάρτητη από το αγκυροβόλιο [36]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ανάλογα με τις διαφορετικές συνθήκες που διέπουν το TME, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να παρέχουν έξυπνα την απαιτούμενη ενέργεια μέσω μεταβολικού επαναπρογραμματισμού και χρησιμοποιώντας διαφορετικές οδούς για να παρατείνουν την επιβίωσή τους.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Κύτταρα του ανοσοποιητικού

Γενικά, η κατανάλωση ενέργειας στα κύτταρα του ανοσοποιητικού είναι διαφορετική σε ενεργές και ανενεργές καταστάσεις. Επιπλέον, όπως τα καρκινικά κύτταρα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος χρησιμοποιούν επίσης τις μεταβολικές οδούς που αναφέρθηκαν στην προηγούμενη ενότητα [37]. Διαφορετικά μεταβολικά πρότυπα μπορούν να επηρεάσουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι τα μακροφάγα Μ1, τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα και τα εκφραζόμενα δενδριτικά κύτταρα (DCs) με επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) χρησιμοποιούν κυρίως γλυκόλυση για την παροχή ενέργειας [38]. Σε κατάσταση ηρεμίας, τα DC προτιμούν να χρησιμοποιούν οξειδωτική φωσφορυλίωση για την παροχή ενέργειας, αλλά η ενεργοποίηση αυτών των κυττάρων σχετίζεται με αυξημένη γλυκόλυση και αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων, επηρεάζοντας τη λειτουργία τους [39,40]. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα χρησιμοποιούν φωσφορική πεντόζη και οδούς αερόβιας γλυκόλυσης και η γλυκόλυση εμπλέκεται στη ρύθμιση αρκετών λειτουργιών ουδετερόφιλων, όπως η χημειοταξία και η αναπνευστική έκρηξη [41].

Τα Τ κύτταρα διαδραματίζουν μοναδικό ρόλο στην αντικαρκινική άμυνα μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και σύμφωνα με τα διάφορα σήματα μικροπεριβάλλοντος, οι φαινότυποι τους διαφέρουν μεταβολικά από άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Στοιχεία έδειξαν ότι το μεταβολικό μοτίβο των αδικοχαμένων και των μνημονικών Τ κυττάρων βρίσκεται σε λειτουργία βασικής πρόσληψης θρεπτικών συστατικών, ο ρυθμός γλυκόλυσης είναι μειωμένος, ο πολλαπλασιασμός είναι σε ελάχιστη κατάσταση και η παροχή ATP εξαρτάται κυρίως από την οξειδωτική φωσφορυλίωση [42]. Σε παθολογικές καταστάσεις όπως ο καρκίνος, τα αφελή Τ κύτταρα πρέπει να διαφοροποιηθούν σε τελεστικά Τ κύτταρα για να αμυνθούν έναντι των καρκινικών κυττάρων, τα οποία απαιτούν μεταβολικές αλλαγές και αυξημένο πολλαπλασιασμό. Αυτές οι μεταβολικές αλλαγές εντείνουν την απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών και τον ρυθμό γλυκόλυσης και αυξάνουν τη σύνθεση βασικών μακρομορίων, όπως τα νουκλεοτίδια, οι πρωτεΐνες και τα λιπίδια. Ταυτόχρονα με αυτές τις μεταβολικές αλλαγές, η κατανάλωση μιτοχονδριακού οξυγόνου συμπυκνώνεται, προκαλώντας πολλαπλασιασμό Τ κυττάρων τελεστή [2].

Αντίθετα, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) και τα μακροφάγα Μ2 χρησιμοποιούν κυρίως οξειδωτική φωσφορυλίωση από οξείδωση λιπαρών οξέων (FAO) για να παρέχουν την ενέργεια που χρειάζονται [43]. Τα Β κύτταρα είναι άλλα ανοσοκύτταρα που εμπλέκονται στην ανοσία του βραχιονίου. Έχει αναφερθεί ότι τα ενεργοποιημένα Β κύτταρα προτιμούν να χρησιμοποιούν γλυκόλυση. Ωστόσο, μετά την ενεργοποίηση των Β κυττάρων από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) ή άλλα αντιγόνα, ο μεταβολισμός και η γλυκόλυση των μιτοχονδρίων ενισχύονται σε αυτά τα κύτταρα [44,45]. Πρόσφατα, αποκαλύφθηκε ότι η ανοδική ρύθμιση του ογκογονιδίου c-Myc και η αυξημένη γλυκόλυση είναι κρίσιμες για τη δημιουργία λειτουργικών ρυθμιστικών Β κυττάρων (Bregs) [46].

2.3. Διατροφικός ανταγωνισμός μεταξύ καρκινικών κυττάρων και κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος

Μια σημαντική πρόκληση για τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις είναι ο ανταγωνισμός μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των κυττάρων του ανοσοποιητικού για την πρόσληψη γλυκόζης, αμινοξέων, λιπαρών οξέων, αυξητικών παραγόντων και άλλων μεταβολιτών στο TME. Η έκφραση σχετικών μεταφορέων στην επιφάνεια αυτών των κυττάρων μπορεί επίσης να επηρεάσει την τύχη των όγκων και την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος [13]. Το πιο κρίσιμο θρεπτικό συστατικό που καταναλώνεται και απορροφάται από τα καρκινικά κύτταρα είναι η γλυκόζη, η οποία επίσης χρησιμεύει ως βασική ενεργειακή ουσία για τη διαφοροποίηση, την ενεργοποίηση και τη λειτουργία διηθημένων ανοσοκυττάρων στο TME, όπως τα λεμφοκύτταρα που διεισδύουν στον όγκο (TILs) [47-49 ]. Η ανταγωνιστική πρόσληψη γλυκόζης από καρκινικά κύτταρα για την καταστολή της λειτουργίας των TILs είναι ένας από τους μηχανισμούς διαφυγής του όγκου και ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς του καρκίνου [50]. Επιπλέον, οι αυξημένες γλυκολυτικές δραστηριότητες των καρκινικών κυττάρων και οι παραγόμενοι μεταβολίτες, όπως το γαλακτικό, μπορούν να καταστείλουν την κατανάλωση γλυκόζης από τα TIL, την εξάντλησή τους και τη βλάβη στις λειτουργίες τους [51,52]. Επιπλέον, η ετερογένεια του όγκου, η υψηλή οξύτητα, η υποξία και οι υψηλές συγκεντρώσεις γαλακτικού και ROS στο TME διεγείρουν τη διαφυγή του ανοσοποιητικού και την ανάπτυξη καρκίνου [52]. Κατά συνέπεια, η στόχευση διαφόρων εμπλεκόμενων μεταβολικών οδών που επηρεάζουν τις αντινεοπλασματικές αποκρίσεις με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων θα μπορούσε να είναι μια πιθανή προσέγγιση για να ξεπεραστούν οι καταστροφικές επιδράσεις του μεταβολικού ανταγωνισμού μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού και του όγκου [53] (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Μεταβολικός ανταγωνισμός μεταξύ καρκινικών κυττάρων και ανοσοκυττάρων στο TME. Υπάρχει ένας ανταγωνισμός μεταξύ των κυττάρων όγκου και των κυττάρων του ανοσοποιητικού για την πρόσληψη γλυκόζης, αμινοξέων, λιπαρών οξέων, αυξητικών παραγόντων και άλλων μεταβολιτών στο TME. Η πιο κρίσιμη θρεπτική ουσία που καταναλώνεται και απορροφάται από τα καρκινικά κύτταρα είναι η γλυκόζη, η οποία χρησιμεύει επίσης ως βασική ενεργειακή ουσία για τη διαφοροποίηση, την ενεργοποίηση και τη λειτουργία διεισδυμένων ανοσοκυττάρων στο TME, όπως τα TILs. Ανταγωνιστική πρόσληψη γλυκόζης από καρκινικά κύτταρα για την καταστολή της λειτουργίας των TILs. Οι αυξημένες γλυκολυτικές δραστηριότητες των καρκινικών κυττάρων και οι παραγόμενοι μεταβολίτες, όπως το γαλακτικό, μπορούν να καταστείλουν την κατανάλωση γλυκόζης από τα TIL και την εξάντλησή τους

3. Οι Σημαντικότερες Μεταβολικές Οδοί στον Καρκίνο και Θεραπευτικές Παρεμβάσεις

3.1. Διαδρομή PI3K/AKT/mTOR

Το PI3K είναι γνωστό ως ομάδα λιπιδικών κινασών που σχετίζονται με τη μεμβράνη του πλάσματος. Αυτές οι κινάσες περιλαμβάνουν υπομονάδες p55 (ρυθμιστική), p110 (καταλυτική) και p85 (ρυθμιστική) [54]. Το PI3K κατηγοριοποιείται σε κατηγορίες PI3KI, PI3KII και PI3KIII με βάση διάφορες δομές και υποστρώματα [55]. Η ρυθμιστική υπομονάδα p85 μπορεί να δεσμεύει και να ενσωματώνει σήματα από πρωτεϊνική κινάση C (PKC), υποδοχείς συνδεδεμένους με κινάση τυροσίνης, ορμονικούς υποδοχείς, πρωτεΐνη φωσφατάση τυροσίνης 1 (SHP1) που περιέχει περιοχή Src ομολογίας 2 (SHP1), Src, μεταλλαγμένο Ras, Rac και Rho, ενεργοποιώντας την καταλυτική υπομονάδα p110 και άλλα κατάντη μόρια [56]. Η σταθεροποίηση της υπομονάδας p110 εξαρτάται από τον διμερισμό της με την υπομονάδα p85. Ως εξωκυτταρικά ερεθίσματα, οι ορμόνες, οι κυτοκίνες και οι αυξητικοί παράγοντες ενεργοποιούν το PI3K σε φυσιολογικές και φυσιολογικές συνθήκες [57]. Το ενεργοποιημένο PI3K διεγείρει τη φωσφορυλίωση της φωσφατιδυλινοσιτόλης 4,5-διφωσφορικής για την παραγωγή φωσφατιδυλινοσιτόλης 3,4,5-τριφωσφορικής (PIP3), διεγείροντας τις κατάντη κινάσες, όπως η ΑΚΤ και η εξαρτώμενη από πρωτεΐνες {{300} -1 (PDK1) και επαγωγή κυτταρικής ανάπτυξης και οδών κυτταρικής επιβίωσης [58,59]. Έχει αποκαλυφθεί ότι η φωσφατάση και το ομόλογο τενσίνης (PTEN) ρυθμίζουν την οδό PI3K μέσω αποφωσφορυλίωσης της PIP3 σε PIP2, αναστέλλοντας την ενεργοποίηση της κινάσης κατάντη [56].

Ένας από τους κορυφαίους μεταγενέστερους τελεστές σηματοδότησης PI3K είναι το mTOR, μια πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης που ρυθμίζει την κυτταρική ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και το μεταβολισμό [60,61]. Με βάση τη διαθέσιμη γνώση, το σύμπλεγμα mTOR 1 (mTORC1) και το σύμπλοκο mTOR 2 (mTORC2) είναι δύο δομές του mTOR. Αυτά τα συμπλέγματα έχουν διαφορετικές λειτουργίες. Για παράδειγμα, το mTORC1 επάγει τον κυτταρικό αναβολισμό προάγοντας τη σύνθεση νουκλεϊκού οξέος και πρωτεΐνης, ενώ αποτρέπει τις διαδικασίες που προκαλούνται από τον κυτταρικό καταβολισμό, όπως η αυτοφαγία. Από την άλλη πλευρά, το mTORC2 επάγει την πρόσληψη γλουταμίνης μέσω της ενεργοποίησης των κινασών AGC, με αποτέλεσμα τη ρύθμιση των μεταφορέων της κυτταρικής επιφάνειας γλουταμίνης [60]. Επιπλέον, το mTORC1 επάγει τη σύνθεση γλουταμίνης ρυθμίζοντας θετικά τη γλουταμική αφυδρογονάση (GDH) και καταστέλλοντας τη sirtuin 4 (SIRT4), η οποία είναι υπεύθυνη για την αναστολή της GDH [62,63]. Δεδομένου ότι η αερόβια γλυκόλυση είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα των καρκινικών κυττάρων, το άζωτο και ο άνθρακας παρέχονται από τη γλουταμίνη για να διευκολύνουν τις αναβολικές διεργασίες και την κυτταρική ανάπτυξη [64]. Στα καρκινικά κύτταρα, έχει αποδειχθεί ότι η οδός mTOR είναι υπεύθυνη για τη διέγερση της ογκογένεσης, την πρόκληση της έκφρασης ανασταλτικών μορίων, όπως ο προγραμματισμένος συνδέτης κυτταρικού θανάτου-1 (PDL-1) και την καταστολή των αντικαρκινικών ανοσολογικών αποκρίσεων [65].

Σε ορισμένες κακοήθειες του ανθρώπου, αναφέρονται μεταλλάξεις του γονιδίου mTOR επειδή αυτές οι κακοήθειες μπορούν να ενεργοποιήσουν το mTOR ιδιοσυστατικά. Σύμφωνα με τα σύνολα δεδομένων αλληλουχίας του γονιδιώματος του όγκου, έχουν εντοπιστεί τριάντα τρεις μεταλλάξεις mTOR που εμπλέκονται στον καρκίνο. Οι μεταλλάξεις που ανακαλύφθηκαν κατηγοριοποιούνται σε έξι διακριτές περιοχές στο C-τερματικό μισό του mTOR. Είναι υπεύθυνοι για την παρεμπόδιση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ mTOR και πρωτεΐνης αλληλεπίδρασης mTOR (DEPTOR) που περιέχει περιοχή DEP (ενδογενής αναστολέας mTOR), υπερενεργοποιώντας την οδό mTOR [66]. Άλλες μεταλλάξεις σχετίζονται επίσης με τα ειδικά συστατικά mTORC1 και mTORC2-και τα ανοδικά στοιχεία, συμπεριλαμβανομένων των ογκογονιδίων και των ογκοκατασταλτών [67,68]. Επιπλέον, αρκετές μεταλλάξεις που προκαλούνται από καρκίνο αναφέρονται στο μονοπάτι PI3K, το ανάντη των mTORC1 και mTORC2 [69]. Για παράδειγμα, μεταλλάξεις στο PIK3CA, το οποίο κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα p110 PI3K, έχουν αναφερθεί σε αρκετές κακοήθειες του ανθρώπου, όπως καρκίνους του προστάτη, του μαστού, του ενδομητρίου, του παχέος εντέρου και του ανώτερου αεροπεπτικού συστήματος [70].

Όπως συζητήθηκε, τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν μεταβολικό επαναπρογραμματισμό για να διευκολυνθεί ο πολλαπλασιασμός, η ανάπτυξη, οι βιολογικές λειτουργίες και η επιβίωσή τους. Σε αυτό το πλαίσιο, το mTOR παίζει ρυθμιστικό ρόλο στον κυτταρικό μεταβολισμό μέσω της προς τα πάνω ρύθμισης της έκφρασης της ριβοσωματικής πρωτεΐνης S6 κινάσης βήτα-1 (S6K1) και του ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης μετάφρασης 4E (eIF4E) πρωτεΐνης δέσμευσης 1 (4E-BP1) [71 ]. Επιπλέον, ο πολλαπλασιασμός και η ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων υποστηρίζεται από τον μεταβολισμό της γλυκόζης που ενισχύει το mTOR, ρυθμίζοντας προς τα πάνω τον μεταφορέα 1 (GlUT1), HIF1- και c-MYC, με αποτέλεσμα την ενίσχυση των γλυκολυτικών ενζύμων, όπως η ενολάση (ENO), φωσφοφρουκτοκινάση (PFK) και φωσφογλυκοϊσομεράση (PGI) [72-74]. Η σηματοδότηση των mTORC1 και mTORC2 επάγει την πρόσληψη λιπαρών οξέων και τη λιπογένεση για να υποστηρίξει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων [74]. Αυτά τα σύμπλοκα επάγουν την πρωτεΐνη 1 που δεσμεύει το στοιχείο της στερόλης (SREBP-1) και τον υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR), οι οποίοι εμπλέκονται στην προώθηση της έκφρασης ενζύμων που σχετίζονται με την ομοιόσταση των λιπιδίων και της χοληστερόλης, όπως ο μεταφορέας λιπαρών οξέων CD36, ακετυλο-CoA καρβοξυλάση 1 (ACC1), κιτρική λυάση ATP (ACLY) και συνθάση λιπαρών οξέων (FASN) [75-77]. Έχει αποκαλυφθεί ότι η αναστολή του μη ευαίσθητου στη ραπαμυκίνη συνοδού του θηλαστικού στόχου της ραπαμυκίνης (RICTOR) ως συστατικού mTORC2, καθώς και η αναστολή των mTORC1, mTORC2 και PI3K, θα μπορούσε να διακόψει αξιοσημείωτα την εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος και τελικά να παρατείνει την επιβίωση. -στάδιο του όγκου [78]. Επιπλέον, η υπερέκφραση του RICTOR σχετίζεται με λεμφαδένες μετάσταση, εξέλιξη του όγκου και κακή πρόγνωση [79]. Η χρήση αναστολέων κινάσης ή η χρήση RICTOR knockdown είναι άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις στη στοχευμένη θεραπεία καρκίνου με mTORC{{41}, που οδηγεί σε καταστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων, της μετανάστευσης και της μετάστασης [80,81]. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC), η ανεπάρκεια RICTOR θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά το επίπεδο pAktSer473 και να μειώσει τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των κυττάρων CRC [82]. Η υπερενεργοποίηση της ΑΚΤ είναι μια άλλη συνέπεια της ανοδικής ρύθμισης του RICTOR, της εξέλιξης των καρκινικών κυττάρων και της μείωσης της συνολικής επιβίωσης. Στον θετικό καρκίνο του μαστού στον ανθρώπινο επιδερμικό αυξητικό παράγοντα 2 (EGFR2), η αποτελεσματικότητα των αναστολέων κινάσης τυροσίνης HER2/EGFR, όπως η λαπατινίμπη, αυξάνεται μετά την καταστροφή του RICTOR ή τη χρήση αναστολέων κινάσης [68].

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

Σύμφωνα με τα διαθέσιμα στοιχεία, ρυθμίζει τα συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού των ανοσοκυττάρων, της διαφοροποίησης, της ενεργοποίησης, της λειτουργίας τελεστή και της ομοιόστασης στην έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία [83]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του PI3K/AKT/mTORC1 είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη τελεστών μεταβολικού επαναπρογραμματισμού CD4+ και CD{4}} Τ κυττάρων [84,85]. Μετά την αλληλεπίδραση του υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR) και των παρουσιαζόμενων αντιγόνων, σήματα κατάντη που αποστέλλονται από το TCR, συν-διεγερτικά μόρια σε ανοσολογικές συνάψεις, καθώς και σήματα με τη μεσολάβηση κυτοκίνης που λαμβάνονται από mTORC1 και mTORC2 και τα σύμπλοκά τους ρυθμίζουν τις οδούς του ανοσοποιητικού υποδοχέα , μεταγραφικοί παράγοντες, μετανάστευση και μεταβολικός επαναπρογραμματισμός. Επιπλέον, τα σήματα mTOR εμπλέκονται στον προσδιορισμό της μοίρας των Τ κυττάρων και του φαινοτύπου που θα σχηματιστεί σε αυτά και θα κατευθυνθούν προς τη μνήμη, τα ρυθμιστικά ή τα τελεστικά Τ κύτταρα [85]. Από την άποψη αυτή, μια έρευνα έδειξε ότι τα Τ κύτταρα με ανεπάρκεια Rheb δεν μπορούσαν να διαφοροποιηθούν σε Τ helper 1 (Th1) και Th17 και να δημιουργήσουν σχετικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Αντίθετα, αυτά τα Τ κύτταρα τείνουν να διαφοροποιούνται σε Th2 [86]. Είναι ενδιαφέρον ότι η στόχευση σημάτων mTORC2 μέσω της καταστροφής του RICTOR στα Τ κύτταρα αποτρέπει τη διαφοροποίησή τους σε Th2 και ενισχύει τη διαφοροποίηση σε κύτταρα Th1 και Th17. Επιπλέον, η δημιουργία Tregs εξαρτάται από την επιλεκτική διαγραφή των σημάτων mTORC1 και mTORC2 ανεξάρτητα από την ύπαρξη του εξωγενούς μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF- ) [86]. Επομένως, η ραπαμυκίνη, ως αναστολέας mTOR, μπορεί να καταστείλει την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων [87]. Μια πειραματική μελέτη έδειξε ότι ο μεταβολικός χειρισμός των παρελθοντικών Τ κυττάρων και των TIL κατά τη διάρκεια της επέκτασής τους in vitro χρησιμοποιώντας αναστολέα Akt VIII θα μπορούσε να προκαλέσει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων σε Τ κύτταρα μνήμης με κατάλληλη αντινεοπλασματική δράση μετά από επανέγχυση αυτών των Τ κυττάρων σε ανοσοανεπαρκή ποντίκια με πολλαπλά μυέλωμα [88].

Οι μεταβολικές παρεμβάσεις με τη χρήση φαρμακευτικών παραγόντων μπορούν να επηρεάσουν τη μεταβολική ικανότητα και την επιμονή των Τ κυττάρων [16]. Μια έρευνα σε CD{1}}ειδικούς χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου (CAR)-Τ κύτταρα έδειξε ότι η θεραπεία αυτών των τροποποιημένων κυττάρων με LY294002, έναν αναστολέα PI3K, in vitro οδήγησε σε λιγότερη διαφοροποίηση αυτών των κυττάρων σε βραχύτερες τελεστικές μορφές με ενισχυμένο κατά του όγκου δραστηριότητα και επιμονή σε ποντίκια. Η αναστολή του PI3K/AKT/mTOR συσχετίστηκε επίσης με την αύξηση της γλυκολυτικής ροής μετά την ενεργοποίηση των κυττάρων CAR-T [89]. Σε αυτά τα κύτταρα CAR-T, η χρήση διαφόρων συν-διεγερτικών περιοχών όπως το CD28 ή το 4-1BB θα μπορούσε να επηρεάσει τον μεταβολισμό και την επιμονή των Τ κυττάρων. Για παράδειγμα, το 4-1BB θα μπορούσε να προκαλέσει μιτοχονδριακή βιογένεση, οξειδωτική φωσφορυλίωση και διαφοροποίηση σε Τ κύτταρα μνήμης, μαζί με περισσότερη in vivo επιμονή των Τ κυττάρων, ενώ η χρήση CD28 συσχετίστηκε με αυξημένη γλυκόλυση και διαφοροποίηση τελεστή των Τ κυττάρων [90 ]. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι οι μεταβολικές παρεμβάσεις θα μπορούσαν να σχετίζονται με τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της κυτταρικής θεραπείας στον καρκίνο. Ωστόσο, λόγω της μεταβολικής αλλοίωσης των Τ κυττάρων, είναι δυνατή η αλλαγή της λειτουργίας και του φαινοτύπου και αυτού του είδους η παρέμβαση χρειάζεται περισσότερες μελέτες.

3.2. Διαδρομή AMPK

Το AMPK θεωρείται ένα κρίσιμο μόριο για τη ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας των κυττάρων παρακολουθώντας τα επίπεδα AMP, ADP και ATP. Το AMPK περιλαμβάνει τρεις υπομονάδες: υπομονάδες (καταλυτικές) και και (ρυθμιστικές) υπομονάδες και αρκετές ισόμορφες ειδικές για ιστούς/οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Τα ενδοκυτταρικά ιόντα ασβεστίου μέσω της εξαρτώμενης από ασβέστιο/καλμοδουλίνη πρωτεϊνικής κινάσης κινάσης 2 (CAMKK2) και νουκλεοτιδίων αδενίνης μπορούν να ενεργοποιήσουν την οδό AMPK [92]. Σε συνθήκες στρες, συμπεριλαμβανομένης της υποξίας, των χαμηλών συγκεντρώσεων γλυκόζης και της ισχαιμίας που σχετίζεται με την εξάντληση του ATP, η οδός AMPK ενεργοποιείται επίσης. Αυτή η ενεργοποίηση ρυθμίζεται από κυτταρικό AMP/ADP/ATP που συνδέεται ανταγωνιστικά με την υπομονάδα. Αυτά τα περιστατικά μπορούν να διεγείρουν τη φωσφορυλίωση Thr172 στην υπομονάδα μέσω της ογκοκατασταλτικής ηπατικής κινάσης Β1 (LKB1) ή να καταστέλλουν τη φωσφορυλίωση Thr172 μέσω της υπομονάδας αποφωσφορυλίωσης από φωσφατάσες [93,94]. Η AMPK μπορεί επίσης να κατασταλεί από τη φρουκτόζη 1,6-διφωσφορικό (FBP), έναν μεταβολίτη της γλυκόζης [91]. Η ενεργοποίηση του AMPK μπορεί να προκαλέσει αυτοφαγία και οξείδωση λιπαρών οξέων για την παροχή και επαναφόρτωση του ενδοκυτταρικού ATP [95]. Δεδομένου ότι η γλυκονεογένεση, η σύνθεση πρωτεϊνών και λιπιδίων καταναλώνουν ATP, η AMPK ρυθμίζει αρνητικά τις βιοσυνθετικές διαδικασίες για τη διατήρηση του ATP και τον έλεγχο του ενεργειακού μεταβολισμού, ενεργοποιώντας τα κύτταρα του ανοσοποιητικού [96]. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η οδός AMPK ελέγχει την ισορροπία μεταξύ των ανοσολογικών αποκρίσεων και του ενεργειακού μεταβολισμού [2]. Από την άλλη πλευρά, η ενεργοποίηση της AMPK αναστέλλει διάφορες οδούς σηματοδότησης του ανοσοποιητικού που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση ανοσοκατασταλτικών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή (MDSCs) [96]. Κατά συνέπεια, η οδός AMPK, ως μεταβολικός ρυθμιστής, μπορεί να διαδραματίσει αντικαρκινικό ρόλο στον καρκίνο. Αντίθετα, άλλες μελέτες έδειξαν ότι η ενεργοποίηση της AMPK θα μπορούσε να συσχετιστεί με την καταστολή των προφλεγμονωδών μονοπατιών, όπως το NFκB, και τη διαφοροποίηση των μακροφάγων από το M1 στον M2 φαινότυπο, ενισχύοντας την έκφραση αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL -10 [97,98]. Η ενεργοποίηση της οδού AMPK μέσω του ελέγχου του ενεργειακού μεταβολισμού εμπλέκεται στη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων, επηρεάζοντας τη λειτουργία αυτών των κυττάρων του ανοσοποιητικού [2].

3.3. Μονοπάτι αδενοσίνης

Μετά από τραυματισμό ιστού ή υποξικό TME, τα επίπεδα νουκλεοσιδικής αδενοσίνης ενισχύονται σημαντικά και συνδέονται με τον υποδοχέα αδενοσίνης 2Α (A2AR) στις κυτταρικές επιφάνειες, αναστέλλοντας τις κυτταροτοξικές αντικαρκινικές αποκρίσεις κυττάρων Τ/φυσικών κυττάρων φονέων (NK). Τα CD73 και CD39 ρυθμίζουν την παραγωγή αδενοσίνης μέσω του καταβολισμού του ATP. Το CD39 μετατρέπει το ATP σε AMP και το CD73 μετατρέπει το AMP σε αδενοσίνη [99]. Τα ανοσοκατασταλτικά κύτταρα όπως το Tregs μπορούν να εκφράζουν CD39 και η ενεργοποίηση της οδού A2AR σε αυτά τα ανοσοκύτταρα οδηγεί σε μείωση της ρύθμισης των φλεγμονωδών μεσολαβητών και αύξηση των αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως η IL{11}}, με αποτέλεσμα την αποφωσφορυλίωση του μετατροπέα σήματος και του ενεργοποιητή της μεταγραφής 5 (STAT5), αναστέλλοντας το μονοπάτι NFκB και μειώνοντας τα σήματα που προκαλούνται από την IL-2R στα Τ κύτταρα. Οι Tregs παράγουν αδενοσίνη μέσω της συνέκφρασης των CD39/CD73, ενεργοποιώντας την οδό αδενοσίνης και υπερεκφράζοντας τον υποδοχέα προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2), τους υποδοχείς EP2 (EP2R) στην επιφάνεια των αποκρινόμενων Τ κυττάρων. Επιπλέον, η δραστηριότητα της αδενυλικής κυκλάσης αυξήθηκε μετά την ενεργοποίηση της οδού αδενοσίνης, οδηγώντας σε αυξημένη cAMP και προάγοντας ανοσοκατασταλτικές αποκρίσεις [100].

4. Αναστολείς Διπλής Διαδρομής

Μέχρι στιγμής, έχουν πραγματοποιηθεί πολυάριθμες μελέτες για αναστολείς της μεταβολικής οδού στη θεραπεία του καρκίνου και έχουν επιτευχθεί σχετικά ικανοποιητικά αποτελέσματα. Ωστόσο, υπάρχει επίσης μια θεωρία ότι η χρήση αναστολέων διπλής οδού αυξάνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας του καρκίνου. Αυτή η ενότητα συζητά τις ιδιότητες αυτών των διπλών αναστολέων και τις συνέπειες της χρήσης τους στη θεραπεία του καρκίνου (Πίνακας 1). Η χημική δομή και ο μοριακός τύπος των διπλών αναστολέων παρουσιάζονται επίσης στον Πίνακα 2.

Πίνακας 1. Κατάλογος των πιο σημαντικών αναστολέων διπλής οδού

Πίνακας 1. Συνέχεια.

Πίνακας 1. Συνέχεια.

Πίνακας 2. Χημική δομή αναστολέων διπλής οδού

Πίνακας 2. Συνέχεια

Πίνακας 2. Συνέχεια

4.1. Διπλοί αναστολείς PI3K/AKT/mTOR

Το PI3K και το mTOR ανήκουν στην οικογένεια των κινασών που σχετίζονται με τη φωσφατιδυλινοσιτόλη (PIKKs). Σύμφωνα με τις δομικές και λειτουργικές ομοιότητες του PI3K και του mTOR, καθώς και τις μελέτες για τους αναστολείς mTOR, οι ερευνητές συνέθεσαν αναστολείς με διπλές λειτουργίες, καταστέλλοντας τόσο το PI3K όσο και το mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Το Dactolisib (BEZ235) είναι μια ιμιδαζοκινολίνη που στοχεύει το PI3K και το mTOR, με ισχυρή αντικαρκινική δράση. Το Dactolisib καταστέλλει την κινάση PI3K και την κινάση mTOR στο μονοπάτι της κινάσης PI3K/AKT/mTOR, προκαλώντας απόπτωση των καρκινικών κυττάρων και αναστέλλοντας την ανάπτυξη σε καρκινικά κύτταρα υψηλής έκφρασης PI3K/mTOR. Εκτός από το να προκαλεί την ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, η οδός PI3K/mTOR παίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στο να κάνει τον όγκο ανθεκτικό σε συμβατικές θεραπείες, όπως η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία [101].

Διερευνήθηκε σε κύτταρα μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) με διάφορες καταστάσεις EGFR εάν η συν-αναστολή των PI3K και mTOR θα βελτίωνε τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Αυτή η μελέτη ανέφερε ότι το BEZ235 κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου in vitro και in vivo μέσω της προώθησης της διακοπής του κυτταρικού κύκλου στη φάση G1 και της μείωσης της έκφρασης της κυκλίνης D1/D3. Επιπλέον, το BEZ235 προήγαγε συνεργιστικά την απόπτωση που προκαλείται από σισπλατίνη σε κύτταρα NSCLC ενισχύοντας ή επιμένοντας τη βλάβη του DNA. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η διπλή αναστολή PI3K/mTOR από το BEZ235 μπορεί να είναι ένας πιθανός αντικαρκινικός παράγοντας που επάγει την αποτελεσματικότητα της στοχευμένης θεραπείας ή της χημειοθεραπείας [102].

Μια έρευνα σε κύτταρα λεμφώματος κυττάρων μανδύα (MCL) έδειξε ότι σε σύγκριση με το everolimus (αναστολέας mTOR) ή το NVP-BKM120 (αναστολέας PI3K), το BEZ235 θα μπορούσε να είναι πιο ισχυρό στην καταστολή της οδού PI3K/Akt/mTOR. Επιπλέον, το BEZ235 μπορεί να αναστείλει την αγγειογένεση, τη μετανάστευση και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, έχει αποκαλυφθεί ότι η ιντερλευκίνη-4 (IL-4) και η IL-6/μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της οδού μεταγραφής 3 (STAT3) εμπλέκονται στη χημειοανθεκτικότητα. Όσον αφορά τον ρόλο της IL-6 στην πρόκληση χημειοαντίστασης, έχει αποκαλυφθεί ότι η διαμεσολαβούμενη από την IL-6-επέκταση βλαστοκυττάρων και επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT) θα μπορούσε να εμπλέκεται σε αυτό το εμπόδιο. Μηχανιστικά, η IL-6 επάγει τη ρύθμιση προς τα πάνω των πολυανθεκτικών σχετιζόμενων μεσολαβητών, όπως το MDR1 και η τρανσφεράση γλουταθειόνης pi (GSTpi). Επιπλέον, η IL{17}} προστατεύει τα κύτταρα όγκου από την πακλιταξέλη και τις κυτταροτοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τη σισπλατίνη μειώνοντας την κασπάση3 (Cas3) και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τις αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες, όπως οι συνδεδεμένοι με Χ αναστολείς της απόπτωσης (XIAP), το Β-κυτταρικό λέμφωμα 2 (Bcl -2), και λέμφωμα Β-κυττάρων-εξαιρετικά μεγάλο (Bcl-xL) σε ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα. Περαιτέρω, η IL-6 μπορεί να προκαλέσει ενεργοποίηση της οδού PI3K/AKT σε ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα [144]. Δεν υπάρχει σαφής ένδειξη του ακριβούς μηχανισμού με τον οποίο η IL-4 συμβάλλει στη χημειοανθεκτικότητα σε όγκους. Ωστόσο, τα στοιχεία δείχνουν ότι παρόμοια με την IL-6, η IL-4 μπορεί να ρυθμίσει βασικούς αντιαποπτωτικούς παράγοντες που μπορεί να έχουν λειτουργικές επιδράσεις στη χημειοανθεκτικότητα [145].

Σε αντίθεση με το Everolimus και το NVP-BKM120, το BEZ235 μπορεί να αναστείλει τα σήματα αυτών των κυτοκινών, βελτιώνοντας την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας [103]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι αναστολείς διπλής οδού μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικοί από την αναστολή μιας οδού, αναστέλλοντας την οδό PI3K/Akt/mTOR σε πολλαπλά επίπεδα. Ο συνδυασμός BEZ235 με δεξαμεθαζόνη στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) έδειξε ότι μαζί με την αναστολή της οδού PI3K/AKT/mTOR, τα αντιλευχαιμικά αποτελέσματα της δεξαμεθαζόνης βελτιώθηκαν in vitro και in vivo. Το AKT1 είναι υπεύθυνο για την καταστολή της επαγόμενης από τη δεξαμεθαζόνη απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων. Επομένως, το BEZ235, αναστέλλοντας το AKT και μειώνοντας τη λευχαιμία των μυελοειδών κυττάρων-1 (MCL-1), μπορεί να προκαλέσει αποπτωτικές οδούς με τη μεσολάβηση δεξαμεθαζόνης σε κακοήθη κύτταρα [104]. Μια κλινική δοκιμή κλιμάκωσης δόσης φάσης Ib έδειξε ότι ο συνδυασμός everolimus και BEZ235 (από το στόμα σε κλιμακούμενες δόσεις των 200, 400 και 800 mg/ημέρα συν everolimus στα 2,5 mg/ημέρα σε 28-ημέρες κύκλους) και αυτό το θεραπευτικό σχήμα ήταν σχετίζεται με χαμηλή αποτελεσματικότητα και ανοχή. Το αξιοσημείωτο χαρακτηριστικό της χορήγησης BEZ235 ήταν ότι η από του στόματος χορήγησή του δεν μπορούσε να είναι κατάλληλη επιλογή για θεραπεία λόγω χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας και γαστρεντερικής τοξικότητας. Αντίθετα, η συστηματική χορήγηση αυτού του αναστολέα μπορεί να έχει καλύτερη αποτελεσματικότητα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [146]. Μια άλλη φάση I/Ib, πολυκεντρική, ανοιχτή με τη χορήγηση διαφορετικών δόσεων BEZ235 σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού HER2+ έδειξε ότι η επίδραση αυτού του φαρμάκου παρατηρήθηκε εν μέρει μόνο στο 13% των ασθενών. Ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, της διάρροιας και του εμέτου, αναφέρθηκαν σε ασθενείς. Επιπλέον, το BEZ235 έδειξε μεγαλύτερη μεταβλητότητα και επίδραση σε δόσεις υψηλότερες από 100 mg, αν και υψηλές δόσεις συσχετίστηκαν με γαστρεντερική τοξικότητα [105].

Από την άλλη πλευρά, ασθενείς με προχωρημένους νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος (pNET) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με από του στόματος everolimus 10 mg μία φορά την ημέρα ή από του στόματος BEZ235 400 mg δύο φορές την ημέρα σε συνεχές δοσολογικό πρόγραμμα. Τα ευρήματα έδειξαν ότι η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με BEZ235- ήταν 8,2 μήνες έναντι 10,8 μηνών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με everolimus. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με BEZ235 ήταν διάρροια, στοματίτιδα και ναυτία. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το BEZ235 δεν μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό από το everolimus, τουλάχιστον όσον αφορά το PFS. Από την άλλη πλευρά, οι παρενέργειες αυτού του διπλού αναστολέα είναι περισσότερες από το everolimus. Ωστόσο, αυτή η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να αλλάξει σε καρκίνους και ασθενείς με διαφορετικές καταστάσεις [147].

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

4.1.2. Gedatolisib

Το gedatolisib (PKI{{0}}) είναι ένας διπλός αναστολέας που στοχεύει τις κινάσες PI3K και mTOR στο μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/mTOR, με πιθανή αντικαρκινική δραστηριότητα. Τα στοιχεία έδειξαν ότι μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του gedatolisib, αναστέλλει τόσο τις κινάσες mTOR όσο και PI3K, προκαλώντας απόπτωση και καταστέλλοντας την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν το PI3K/mTOR. Επιπλέον, το gedatolisib μπορεί να ενισχύσει τη ραδιοευαισθησία και τη χημειοευαισθησία αναστέλλοντας τις οδούς PI3K/AKT/mTOR για τη μείωση των μηχανισμών επιδιόρθωσης της βλάβης του DNA [106]. Πρόσφατα, μια έρευνα ανέφερε ότι ο συνδυασμός PKI-587 με το Cofetuzumab Pelidotin, ένα συζυγές αντισώματος-φαρμάκου με βάση την αουριστατίνη, στοχευμένο στην πρωτεϊνική κινάση 7 (PTK7) σε ασθενείς με μεταστατικό τριπλό αρνητικό καρκίνο του μαστού (TNBC) συσχετίστηκε με πολλά υποσχόμενη κλινική δραστηριότητα, διάμεσος PFS δύο μηνών και μέτρια τοξικότητα (ανορεξία, ναυτία, βλεννογονίτιδα και κόπωση) [107]. Το PKI-587 μπορεί να αυξήσει την ραδιοευαισθητοποίηση. Μια μελέτη έδειξε ότι η βλάβη του DNA αυξήθηκε σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) SK-Hep1, που συνδυάζουν ιονίζουσα ακτινοβολία με PKI-587 και η διακοπή του κυτταρικού κύκλου G0/G1, καθώς και η απόπτωση, προκλήθηκαν σε κύτταρα όγκου . Αντίστοιχα, η καταστολή των οδών αποκατάστασης βλαβών PI3K/AKT/mTOR και DNA από την PKI-587 μπορεί να διεγείρει τη ραδιοευαισθητοποίηση των HCC κυττάρων [108]. Η πρόγνωση σε ασθενείς με ΟΛΛ Τ-κυττάρων (T-ALL) είναι κακή. Οι αλλαγές στην οδό σηματοδότησης PI3K/mTOR ευθύνονται για την υποτροπή και την αποτυχία της θεραπείας, επειδή η οδός PI3K/mTOR υπερενεργοποιείται σε υποτροπιάζοντες ασθενείς με T-ALL. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η PKI-587 ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό της κυτταρικής σειράς T-ALL και τον σχηματισμό αποικιών μέσω επιλεκτικής καταστολής της οδού PI3K/mTOR χωρίς να διαταράξει την οδό της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης (MAPK) in vitro και in vivo. Επιπλέον, η PKI-587 μειώνει το φορτίο και την εξέλιξη του όγκου, επιμηκύνοντας τα ποσοστά επιβίωσης σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων ποντικών με ανοσοανεπάρκεια χωρίς να προκαλεί απώλεια βάρους στα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με τον αναστολέα [109]. Φαίνεται ότι η PKI-587 μπορεί να είναι μια κατάλληλη επιλογή για τη θεραπεία ανθρώπινων κακοηθειών. Ωστόσο, η συνδυαστική θεραπεία με χρήση PKI-587 μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας δημιουργώντας συνεργιστικές αποκρίσεις.

4.1.3. Voxtalisib

Το Voxtalisib (SAR245409) είναι ένας ισχυρός αναστολέας PI3Ks, mTORC1 και mTORC2 κατηγορίας Ι [148]. Έχει αναφερθεί ότι το voxtalisib θα μπορούσε να καταστείλει τη φωσφορυλίωση του PI3K και να ελέγξει την ενσωμάτωση του τελεστή mTOR στα καρκινικά κύτταρα [149]. Σε μια κλινική δοκιμή φάσης Ib σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις όγκους, χορηγήθηκαν 90 mg pimasertib (αναστολέας MEK1/2) και 70 mg voxtalisib και τα ευρήματα έδειξαν ότι αυτό το συνδυαστικό σχήμα δεν ήταν καλά ανεκτό και δεν είχε σημαντική επίδραση στην επιβίωση ασθενών με προχωρημένο συμπαγή όγκο. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτή τη μελέτη ήταν διάρροια, ναυτία και κόπωση [110]. Φαίνεται ότι η ανοχή του φαρμάκου των ασθενών εξαρτάται από τη δόση και το πρόγραμμα του voxtalisib. Μια κλινική δοκιμή φάσης Ι χορήγησε συνδυασμό voxtalisib με τεμοζολομίδη, με ή χωρίς ακτινοθεραπεία, σε ασθενείς με υψηλού βαθμού γλοίωμα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι μέγιστες ανεκτές δόσεις (MTD) για το voxtalisib σε συνδυασμό με τεμοζολομίδη ήταν 90 mg μία φορά την ημέρα και 40 mg δύο φορές την ημέρα. Οι πιο συχνά εμφανισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτή τη μελέτη ήταν ναυτία, κόπωση, θρομβοπενία, διάρροια και λεμφοπενία. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι το voxtalisib, σε συνδυασμό με τεμοζολομίδη με ή χωρίς ακτινοθεραπεία, θα μπορούσε να θεραπεύσει αποτελεσματικά γλοιώματα υψηλού βαθμού με αποδεκτή ασφάλεια [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Το Bimiralisib (PQR309) είναι γνωστό ως ανταγωνιστής παν-κατηγορίας I PI3K/mTOR που καταστέλλει έντονα τα PI3K και mTOR. Σύμφωνα με τα βιοχημικά πειράματα, το bimiralisib έχει μικρότερη επίδραση στο PI3K και δεν μπορεί να αναστείλει αξιοσημείωτα άλλες πρωτεϊνικές κινάσες [150]. Έχει αποκαλυφθεί ότι η οδός PI3K/mTOR εμπλέκεται σε αρκετούς τύπους λεμφώματος. Επομένως, η φαρμακολογική αναστολή αυτής της οδού μπορεί να ωφελήσει ασθενείς με λέμφωμα.

Ένα προκλινικό μοντέλο λεμφώματος έδειξε ότι το bimiralisib έδειξε δράση κατά του λεμφώματος in vitro μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα, όπως panobinostat, venetoclax, lenalidomide, ibrutinib, ARV-825, rituximab και marizomib. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι το bimiralisib θα μπορούσε να προκαλέσει την έκφραση των HRK, YPEL3 και TP63, ενώ η γονιδιακή έκφραση των HSPA8 και HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 και MIR155HG μειώθηκε μετά τη θεραπεία [112]. Μια δοκιμή κλιμάκωσης της δόσης, ανοιχτής επισήμανσης φάσης Ι αξιολόγησε τις αντικαρκινικές επιδράσεις και την ασφάλεια του bimiralisib (δόση 10 έως 150 mg) σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μερική ανταπόκριση ήταν ανιχνεύσιμη μετά από θεραπεία με bimiralisib σε ασθενή με μεταστατική κακοήθεια του θύμου αδένα.

Επιπλέον, ο όγκος της νόσου μειώθηκε στο ένα τέταρτο σε έναν ασθενή με καρκίνο του ρινικού κόλπου και ένας ασθενής με διαυγή καρκίνο του αδένα Bartholin παρουσίασε σταθερή ασθένεια για περισσότερες από δεκαέξι εβδομάδες. Η MTD και η συνιστώμενη δόση της φάσης 2 του bimiralisib θεωρήθηκε ότι είναι 80 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα. Η ανάλυση των βιοψιών όγκων αποκάλυψε ότι το bimiralisib ασκεί τα αντικαρκινικά του αποτελέσματα μειώνοντας τη φωσφοπρωτεΐνη της οδού PI3K. Επιπλέον, κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπεργλυκαιμία, κόπωση, ναυτία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, εξάνθημα, έμετος και ανορεξία, εντοπίστηκαν σε περίπου 30% των ασθενών [113]. Είναι ενδιαφέρον ότι το bimiralisib μπορεί να διασχίσει αποτελεσματικά τον εγκεφαλοαιματικό φραγμό (BBB) ​​σε σύγκριση με το BEZ235 και το voxtalisib [112,114]. Αυτό το χαρακτηριστικό του bimiralisib μπορεί να διευκολύνει την απελευθέρωσή του στον ιστό όγκου σε όγκους του εγκεφάλου και να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

4.1.5. Paxalisib

Το Paxalisib (GDC-0084) είναι γνωστό ως εκλεκτικός και ισχυρός από του στόματος διεισδυτικός στον εγκέφαλο διπλός αναστολέας του PI3K και της κινάσης mTOR. Το Paxalisib σχεδιάστηκε αποκλειστικά για τη θεραπεία όγκων του εγκεφάλου, όπως το προοδευτικό ή υποτροπιάζον γλοίωμα, επειδή μπορεί να διασχίσει αποτελεσματικά το BBB για να βελτιώσει τη χορήγηση φαρμάκου στον εγκέφαλο. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η παράλυση θα μπορούσε να αναστείλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [115-117]. Με βάση τη διαθέσιμη γνώση, η οδός PI3K/Akt/mTOR υπερενεργοποιείται λόγω των μεταλλάξεων PIK3CA σε έως και 70% των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Μια προκλινική μελέτη έδειξε ότι η παράλυση μείωσε σημαντικά τη βιωσιμότητα των κυττάρων και τη φωσφορυλίωση της AKT και της κινάσης p70 S6. Επιπλέον, η απόπτωση των μεταστατικών κυττάρων του εγκεφάλου του καρκίνου του μαστού μεταλλαγμένων PIK3CA αυξήθηκε μετά τη θεραπεία σε γραμμές με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [118]. Επομένως, η χρήση της παράλυσης μπορεί να είναι αποτελεσματική σε καρκίνους του εγκεφάλου και μεταστατικούς καρκίνους του εγκεφάλου. Ωστόσο, αυτός ο διπλός αναστολέας μπορεί να είναι αποτελεσματικός σε άλλες κακοήθειες, όπως το δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cSCC). Σε αυτό το πλαίσιο, μια έρευνα ανέφερε ότι η θεραπεία παράλυσης σε δόσεις nanomole κατέστειλε δυναμικά τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κυτταρικών γραμμών SCC-13, SCL-1 και A431 καθώς και των πρωτογενών ανθρώπινων κυττάρων cSCC μέσω επαγωγής απόπτωσης και διακοπή του κυτταρικού κύκλου στα κύτταρα cSCC. Είναι ενδιαφέρον ότι, εκτός από την πιο θανατηφόρα επίδρασή της στα καρκινικά κύτταρα από άλλους αναστολείς της οδού PI3K-Akt-mTOR, η παράλυση ήταν μη τοξική για τα φυσιολογικά κύτταρα του δέρματος, συμπεριλαμβανομένων των κερατινοκυττάρων και των ινοβλαστών [119]. Ο μηχανισμός δράσης της παράλυσης είναι η αναστολή της φωσφορυλίωσης των θεμελιωδών συστατικών της οδού PI3K-Akt-mTOR, όπως Akt, S6, p85 και S6K1. Επιπλέον, η παράλυση εμποδίζει την ενεργοποίηση των DNA-PKcs στα κύτταρα cSCC [119].

4.1.6. Ομιπαλισίμπη

Το Omipalisib (GSK2126458) είναι ένας από του στόματος διπλός αναστολέας PI3K/mTOR που καταστέλλει την ανάπτυξη και την εξέλιξη των καρκινικών κυττάρων [151]. Έχει αποκαλυφθεί ότι η θεραπεία με omipalisib θα μπορούσε να αποτρέψει τον σχηματισμό αποικιών καρκινικών βλαστικών κυττάρων και να προκαλέσει αυτοφαγικό κυτταρικό θάνατο, επειδή η κλωνογονικότητα εξαρτάται από τη σηματοδότηση του βασικού αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (bFGF) και του αυξητικού παράγοντα 1 (IGF{5}}) μέσω AKT. και οι οδοί ERK και το omipalisib σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ERK, όπως το MEK162, μπορούν να καταστείλουν το σχηματισμό αποικιών [121]. Η αντιπολλαπλασιαστική επίδραση του omipalisib σε κυτταρικές σειρές AML διερευνήθηκε και αποκαλύφθηκε ότι η omipalisib θα μπορούσε να προκαλέσει σημαντικά διακοπή του κυτταρικού κύκλου G0/G1 σε κυτταρικές σειρές OCI-AML3 HL60 και THP1. Όπως αναφέρθηκε, το omipalisib μειώνει τη φωσφορυλίωση των mTOR, AKT, 4E-BP1 και S6K. Επιπλέον, η ανάλυση εμπλουτισμού της μεταβολικής οδού έδειξε ότι οι μεταβολίτες που σχετίζονται με τους μεταβολισμούς των αμινοξέων μειώθηκαν σημαντικά κατά τη θεραπεία με omipalisib. Επιπλέον, μετά από θεραπεία των κυττάρων OCI-AML3 με omipalisib, η έκφραση πολλών βασικών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 και SHMT1/2, στην οδό σύνθεσης γλυκίνης και σερίνης, μειώθηκε σημαντικά σε αυτά τα κύτταρα. . Λόγω των ενεργειακών επιπέδων, η βιοσύνθεση και οι λειτουργίες των μιτοχονδρίων θα μπορούσαν πιθανώς να επηρεαστούν από το omipalisib [122]. Επιπλέον, μελέτες σε μοντέλα ποντικών έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση 0,2 ή 1 mg/kg omipalisib θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου χωρίς εμφανή μεταβολή στο σωματικό βάρος των ζώων που έλαβαν θεραπεία [123].

4.1.7. SF1126

Το SF1126 είναι ένα προφάρμακο LY294002 συζευγμένο με RGD με υψηλή διαλυτότητα και αντιαγγειογενετικές ιδιότητες που μπορεί να συνδεθεί με συγκεκριμένες ιντεγκρίνες στο TME [152]. Ως εκ τούτου, η χορήγηση του SF1126 ενισχύει την παροχή στο ΤΜΕ και στο αγγειακό σύστημα του όγκου. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι αυτή η ένωση μπορεί να αναστείλει τις οδούς PI3K/AKT/mTOR και πρωτεΐνης 4 (BRD4) που περιέχει βρωμοτομέα σε καρκινικά κύτταρα [124,125]. Μια μελέτη αντιμετώπισε κυτταρικές σειρές CRC καθώς και πρωτογενή ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου που απομονώθηκαν από ανθρώπινους όγκους με SF1126 και τα ευρήματα έδειξαν ότι αυτό το φάρμακο θα μπορούσε να αναστείλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και να προκαλέσει απόπτωση. Το SF1126 θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου σε καρκινικά κύτταρα [124]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι η θεραπεία με SF1126 ανακαλεί τη σταθεροποίηση του HIF-2 σε κυτταρικές σειρές RCC μεταλλαγμένες με VHL υπό φυσιολογικές και υποξικές συνθήκες. Επιπλέον, η υποδόρια χορήγηση του SF1126 σε ποντίκια που είχαν ξενομοσχευθεί με RCC ανέστειλε αξιοσημείωτα την αγγειογένεση, την ανάπτυξη του όγκου και την εξέλιξη. Το SF1126 θα μπορούσε επίσης να καταστείλει τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων που προκαλείται από την ιντεγκρίνη και να εμποδίσει τη μετατροπή της οικογένειας GTPase 1 (Rac1) που προκαλείται από την ιντεγκρίνη μικρής GTPase 1 (Rac1) στην ενεργό της κατάσταση [126].

4.1.8. PF-04691502

Το PF-04691502 είναι ένας άλλος διπλός αναστολέας PI3K/mTOR που μπορεί να καταστείλει την ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου μέσω της πρόκλησης απόπτωσης. Το PF-04691502 βελτιώνει επίσης τη ραδιοευαισθησία αρκετών ανθρώπινων κακοηθειών [127]. Έχει αναφερθεί ότι η PF-04691502 θα μπορούσε να αναστείλει την ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων της ουροδόχου κύστης. Επιπλέον, μπορεί να ενισχύσει την απόπτωση αυτών των καρκινικών κυττάρων μέσω της εγγενούς οδού. Το PF-04691502 μειώνει την έκφραση της οδού PI3K/Akt/mTOR και της μυελογενούς λευχαιμίας 1 (MCL-1) ​​στα καρκινικά κύτταρα της ουροδόχου κύστης. Όπως με αρκετούς από τους διπλούς αναστολείς που συζητήθηκαν, η PF-04691502 μπορεί επίσης να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας και να αυξήσει την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων στην ακτινοθεραπεία [128]. Οι γαστρεντεροπαγκρεατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι προχωρημένου σταδίου (GEP-NETs) σχετίζονται με κακή πρόγνωση παρά την ακτινοθεραπεία και τη χημειοθεραπεία. Η θεραπεία των κυτταρικών σειρών NET (QGP-1 και BON) με PF-04691502 μείωσε την έκφραση του pAKT για έως και 72 ώρες σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Παραδόξως, η ταυτόχρονη θεραπεία με PF-04691502 και ακτινοθεραπεία δεν ενίσχυσε την απόπτωση στα NET κύτταρα, ενώ η προσθήκη PF-04691502 48 h κατά την ακτινοθεραπεία προκάλεσε σημαντικά απόπτωση σε σύγκριση με την ακτινοθεραπεία ή τη θεραπεία PF-04691502 μόνο [129] . Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός ακτινοβολίας και PF-04691502 θα μπορούσε να είναι μια νέα και πιθανή θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία των NETs [153].

Σε ασθενείς με λεμφώματα Τ-κυττάρων (CTCLs) και σύνδρομο Sézary (SS), είναι αποδεδειγμένη η υπερενεργοποίηση της οδού PI3K/AKT/mTOR. Επομένως, ο αποκλεισμός αυτής της οδού σημαίνει μια πιθανή θεραπευτική επιλογή έναντι των δερματικών CTCLs [130]. Η θεραπεία με PF-04691502 κατέστειλε την ανάπτυξη των κυτταρικών γραμμών CTCL και προκάλεσε κύτταρα όγκου από ασθενείς με SS. Το PF-04691502 προκάλεσε τους αποπτωτικούς καταρράκτες και τη διακοπή των κυττάρων G1 στον κυτταρικό κύκλο των κυτταρικών σειρών CTCL, ενώ, σε ασθενείς με SS, η δράση του οφειλόταν κυρίως στην πρόκληση ισχυρής απόπτωσης. Σημειωτέον, το PF-04691502 μόνο ελαφρά επηρεάστηκε από υγιείς δότες έλαβε Τ κύτταρα.

Επιπλέον, το PF{{0}} κατέστειλε τη στρατολόγηση και τη μετανάστευση κυττάρων που σχετίζεται με το CXCL12- σε όλες τις ομάδες που μελετήθηκαν. Μετά τη θεραπεία, μαζί με την αυξημένη επιβίωση, αποκαλύφθηκε ότι ο όγκος του όγκου μειώθηκε από 936 mm3 στην ομάδα ελέγχου σε 400 mm3 στους ποντικούς που έλαβαν θεραπεία. Επιπλέον, το βάρος του όγκου μειώθηκε από 0,56 g στους μάρτυρες σε 0,2 g σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία [153].

4.1.9. Samotolisib

Το Samotolisib (LY3023414) είναι ένας από του στόματος διαθέσιμος αναστολέας διπλής κινάσης κατηγορίας Ι PI3K και mTOR [131]. Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι ο συνδυασμός του samotolisib με το prexasertib, έναν αναστολέα της κινάσης 1 σημείου ελέγχου (samotolisib 200 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα συν 105 mg/m2 prexasertib ενδοφλεβίως κάθε 14 ημέρες), θα μπορούσε να έχει αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα και προκαταρκτική αξία σε σοβαρά ασθενείς. Ωστόσο, ο κλινικός συνδυασμός συνοδεύτηκε από τοξικότητα, η οποία θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε μελλοντικές δοκιμές [131]. Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης Ib/II συνδύασε το samotolisib με enzalutamide (ένα μη στεροειδές αντιανδρογόνο φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη) σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στον ευνουχισμό. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι ο συνδυασμός του samotolisib με την enzalutamide ήταν καλά ανεκτός και βελτίωσε εμφανώς το PFS σε ασθενείς που μελετήθηκαν [132]. Τα στοιχεία έδειξαν ότι η κόπωση, η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη θεραπεία με samotolisib [133]. Στη δυσπλασία του πρωκτού και στον καρκίνο του πρωκτού, η αναστολή της οδού PI3K/AKT/mTOR είναι μια πρακτική προσέγγιση. Σε ποντίκια K14E6/E7 που έλαβαν τοπική θεραπεία με samotolisib, το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα ανεστάλη μετά από 15 εβδομάδες έναρξης της θεραπείας με τρόπο εξαρτώμενο από το φύλο (μόνο αρσενικά ποντίκια) [134].

4.1.10. PWT33597

Ο PWT33597 είναι ένας άλλος αναστολέας διπλής κινάσης που, με βάση βιοχημικές αναλύσεις, καταστέλλει τα PI3K άλφα και mTOR. Το προφίλ PWT33597 έδειξε μικρή ή καθόλου διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με πρωτεϊνικές κινάσες, συμπεριλαμβανομένων των κινασών τυροσίνης ή της σερίνης/θρεονίνης [19]. Η θεραπεία του μεταλλαγμένα ενεργοποιημένου PI3K άλφα σε κύτταρα όγκου HCT116 και NCI-H460 με PWT33597 έδειξε ότι αυτό το φάρμακο θα μπορούσε να αναστείλει τις πρωτεΐνες της οδού mTOR και το PI3K. Επιπλέον, το PWT33597 επέδειξε πολλά υποσχόμενες φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε πολλαπλά μοντέλα ξενομοσχευμάτων όγκου μέσω ενός διαρκούς αποθέματος σηματοδότησης οδού PI3K και mTOR [19]. Πολλά φάρμακα που αναστέλλουν το mTORC1 (rapalogs) έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του προχωρημένου νεφρικού καρκινώματος (RCC) [154]. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων περιορίζεται σε ένα συγκεκριμένο υποσύνολο ασθενών και δεν είναι διαρκής. Προτείνεται η χορήγηση του PWT33597 σε μοντέλα νεφρικών ξενομοσχευμάτων στα οποία τόσο οι αναστολές mTORC1 και mTORC2 όσο και η αναστολή PI3K μπορεί να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στοχεύοντας απευθείας πολλαπλούς κόμβους σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFRs). Το PWT33597 δοκιμάστηκε σε ξενομοσχεύματα VHL−/−, PTEN−/− σε σύγκριση με τη ραπαμυκίνη ως αναστολέα mTORC1 και το sorafenib, έναν αναστολέα VEGFR/RAF. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι παρά τις ιδιότητες αναστολής της ανάπτυξης του όγκου του sorafenib και της ραπαμυκίνης (64%), το PWT33597 είχε πολύ υψηλότερη ανασταλτική δράση της ανάπτυξης (93%). Το PWT33597 ήταν πιο αποτελεσματικό από την παράλυση (αναστολέας pan-PI3K) στην αναστολή της ανάπτυξης του όγκου, μειώνοντας σημαντικά το βάρος και το μέγεθος του όγκου. Επιπλέον, το PWT33597 αυξάνει τη διασπασμένη κασπάση 3 (ένας αποπτωτικός δείκτης) [135].

4.1.11. Apitolisib

Το Apitolisib (GDC-0980) είναι ένας νέος διπλός αναστολέας PI3K/mTOR. Η θεραπεία με apitolisib μείωσε έντονα τη φωσφορυλίωση του AKT και του mTOR και μείωσε την ανάπτυξη σε δύο κυτταρικές σειρές χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA), SNU1196 και SNU478. Το apitolisib βελτίωσε επίσης τα αποτελέσματα των χημειοθεραπευτικών παραγόντων, όπως η σισπλατίνη ή η γεμσιταβίνη, in vitro και ενίσχυσε τη διάσπαση του PARP. Επιπλέον, ο συνδυασμός της apitolisib με χημειοθεραπεία σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος ποντικού CCA μείωσε τον σχηματισμό αποικιών από τα κύτταρα SNU1196 και SNU478 και ανέστειλε την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων [136]. Τα μη ρυθμισμένα σήματα PI3K/AKT/mTOR είναι υπεύθυνα για την ογκογένεση μέσω της πρόκλησης ανάπτυξης όγκου, μετάστασης και αντίστασης σε αντικαρκινικές θεραπείες στο γλοιοβλάστωμα. Επομένως, αυτός ο άξονας θα μπορούσε να είναι ένας ελκυστικός θεραπευτικός στόχος για φαρμακολογικούς χειρισμούς. Οι κυτταρικές σειρές πολύμορφου γλοιοβλαστώματος (GBM) (A-172 και U-118-MG) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με απιτολισίμπη και η θεραπεία συσχετίστηκε με κυτταροτοξικότητα και απόπτωση που εξαρτάται από το χρόνο και τη δόση. Ο μηχανισμός δράσης του apitolisib είναι πιθανώς η προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης της ενδοπλασματικής κινάσης του δικτύου πρωτεϊνικής κινάσης (PERK), παρεμποδίζοντας την ανασταλτική της δράση στη σύνθεση πρωτεϊνών, εντείνοντας τη μετάφραση και επάγοντας απόπτωση [137]. Αντίθετα, μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙ ανέφερε ότι λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η υπεργλυκαιμία και το εξάνθημα, η απιτολισίμπη δεν μπορούσε να αντιμετωπίσει αποτελεσματικά το μεταστατικό RCC, σε σύγκριση με το everolimus [155]. Πιθανώς, η επίδραση αυτού του αναστολέα μπορεί να είναι διαφορετική σε διαφορετικούς καρκίνους.

4.2. Άλλοι πιθανοί διπλοί αναστολείς

Μια θεραπευτική προσέγγιση του καρκίνου είναι η διπλή αναστολή κρίσιμων μεταβολικών οδών, όπως η γλυκόλυση και η οξειδωτική φωσφορυλίωση, που σπάει τη μεταβολική πλαστικότητα των καρκινικών κυττάρων και περιορίζει την παρεχόμενη παροχή ενέργειας [156,157]. Από αυτή την άποψη, ένα τεχνητό ένζυμο με βάση το απταμερές σχεδιάστηκε και κατασκευάστηκε από γραφίτη νιτρίδιο άνθρακα (AptCCN) τροποποιημένο με απταμερές αργινίνης για να αναστέλλει τη γλυκόλυση και την οξειδωτική φωσφορυλίωση. Η προσαρμογή είναι σε θέση να συλλαμβάνει την ενδοκυτταρική αργινίνη και να μετατρέπει την αργινίνη σε μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) μέσω οξείδωσης υπό ακτινοβολία κόκκινου φωτός. Τα στοιχεία έδειξαν ότι η μείωση της αργινίνης και του στρες NO καταστέλλουν τη γλυκόλυση και την οξειδωτική φωσφορυλίωση, εμποδίζοντας την παροχή ενέργειας και προκαλώντας απόπτωση των καρκινικών κυττάρων [138]. Πολλά κύτταρα όγκου έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την έκφραση της φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης νικοτιναμίδης (NAMPT), η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσωση του NAD+. Κατά συνέπεια, η χρήση αναστολέων NAMPT θα μπορούσε να είναι μια ελκυστική επιλογή για τη θεραπεία του καρκίνου [158]. Το KPT-9274 είναι ένας διπλός NAMPT/p21-ενεργοποιημένος κινάσης 4 (PAK4)/αναστολέας που μειώνει την αναλογία NAD+/NADH στα καρκινικά κύτταρα, αναστέλλοντας την ανάπτυξη του όγκου σε μοντέλα ποντικών σαρκώματος και RCC [139,159]. Το KPT-9274 επάγει επίσης αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω της βελτίωσης της παρουσίασης αντιγόνου όγκου και της αύξησης των αποκρίσεων ιντερφερονών (IFN) και IFN- [139]. Ο GMX1778 είναι ένας άλλος αναστολέας NAMPT που χρησιμοποιήθηκε σε GMB ποντικού από μικροσωματίδια. Μια μελέτη σε μοντέλα GBM ανέφερε ότι ο συνδυασμός αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου με το GMX1778 αύξησε την επιβίωση των ζώων που έλαβαν θεραπεία [160]. Το GMX1778 αυξάνει την έκφραση του προγραμματισμένου συνδέτη κυτταρικού θανάτου-1 (PD-L1) μέσω της εξάντλησης NAD+ και διεγείρει τη στρατολόγηση τελεστών ανοσοκυττάρων, όπως τα CD4+ και τα CD8+ Τ κύτταρα. Η συχνότητα των Μ2-μακροφάγων ως ανοσοκατασταλτικών κυττάρων επίσης μειώθηκε μετά από θεραπεία με GMX1778.

Όπως συζητήθηκε, τα καρκινικά κύτταρα είναι ικανά για μεταβολική μεταβολή της γλυκόζης από οξειδωτική φωσφορυλίωση σε κυτταροπλασματική γλυκόλυση. Οι κινάσες της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (PDKs) και η γαλακτική αφυδρογονάση Α (LDHA) είναι κρίσιμα ένζυμα σε αυτό το περιστατικό. Επομένως, η αναστολή αυτών των ενζύμων μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση στη θεραπεία του καρκίνου. Μια έρευνα σχεδίασε δύο αναστολείς PDK/LDHA (20e και 20k) που θα μπορούσαν να μειώσουν το σχηματισμό γαλακτικού και να ενισχύσουν την κατανάλωση οξυγόνου στα κύτταρα A549. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι αυτοί οι αναστολείς μπορούν να ρυθμίσουν τις μεταβολικές οδούς της γλυκόζης στα καρκινικά κύτταρα [140]. Οι τοποϊσομεράσες τύπου ΙΙ είναι υπεύθυνες για την αλλαγή της τοπολογίας του DNA μέσω της δημιουργίας παροδικών θραυσμάτων διπλού κλώνου DNA και είναι ζωτικής σημασίας για τα ευκαρυωτικά κύτταρα [161]. Έχει αποκαλυφθεί ότι οι διπλοί αναστολείς των κινασών και των τοποϊσομερασών II θα μπορούσαν να είναι μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση στη θεραπεία του καρκίνου. Ο σχεδιασμός διπλών αναστολέων μπορεί επίσης να είναι μια πολύτιμη και συναρπαστική στρατηγική για την υπερνίκηση της αντίστασης σε φάρμακα που στοχεύουν την τοποϊσομεράση λόγω των δομικών ομοιοτήτων μεταξύ της τοποϊσομεράσης II και άλλων πρωτεϊνών, όπως η πρωτεΐνη θερμικού σοκ 90 (Hsp90), η οποία εμπλέκεται στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. 162].

Η ειδική για τη λυσίνη (Κ) απομεθυλάση 1Α (KDM1A) είναι μια εξαρτώμενη από φλαβίνη αμινοοξειδάση που εμπλέκεται στην απομεθυλίωση της λυσίνης 3 και 4 στις ουρές ιστόνης 3 (H3K4 και H3K9) [163]. Τα στοιχεία έδειξαν ότι η ανοδική ρύθμιση του KDM1A σχετίζεται με πολλαπλές ανθρώπινες διαταραχές, όπως ο καρκίνος, μέσω μειωμένης μεθυλίωσης στα H3K4 και H3K9. Επιπλέον, η απομεθυλίωση των Η3Κ4 και Η3Κ9 οδηγεί στη συμπύκνωση της χρωματίνης, καταστέλλοντας τη μεταγραφή αρκετών περιοχών αντικαρκινικού γονιδίου, όπως η μεθυλοτρανσφεράση του DNA-1 (DNMT-1), η p53, η p21, ο παράγοντας δέσμευσης GATA (GATA)-1 και GATA-2. Συνεπώς, η αναστολή του KDM1A μπορεί να είναι ευεργετική στην καταστολή όγκων [141]. Από την άλλη πλευρά, η οξειδάση της σπερμίνης (SMOX) είναι μια οξειδάση αμίνης που μπορεί να μετατρέψει τη σπερμίνη και τη σπερμιδίνη σε σπερμιδίνη και πουτρεσκίνη μέσω απαμινοποίησης αμινοπροπυλίου [164]. Η σπερμίνη και η σπερμιδίνη εμπλέκονται σε κυτταρικές λειτουργίες, όπως ο έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης, η σάρωση ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS), η ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, η διατήρηση της δομής του DNA και η πρωτεϊνική σύνθεση [165]. Είναι ενδιαφέρον ότι το SMOX έχει σημαντική ομολογία αλληλουχίας με το KDM1A, η οποία διευκολύνει τον σχεδιασμό διπλών αναστολέων για τη θεραπεία του καρκίνου [142]. Σε αυτό το πλαίσιο, μια έρευνα ανέφερε ότι ανάλογα 3,5-διαμινο-1,2,4-τριαζόλης θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διπλή αναστολή του KDM1A και του SMOX για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος [141].

5. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των αναστολέων διπλής οδού στη θεραπεία του καρκίνου

Τα στοιχεία έδειξαν ότι οι αναστολείς πολλαπλών στόχων είναι ένα πολλά υποσχόμενο εργαλείο για τη θεραπεία περίπλοκων διαταραχών λόγω του εγγενούς πλεονασμού και της ευρωστίας πολυάριθμων βιολογικών δικτύων και οδών. Παράλληλα, ο σχεδιασμός αναστολέων πολλαπλών στόχων αποτελεί πρόκληση για τους φαρμακοποιούς [166] (Εικόνα 3). Ένα από τα κρίσιμα μεταβολικά μονοπάτια που έχουν μελετηθεί περισσότερο είναι η οδός PI3K/AKT/mTOR και σημαντικοί διπλοί αναστολείς έχουν σχεδιαστεί για να αναστέλλουν τις κινάσες αυτής της οδού. Υπάρχει υψηλός επιπολασμός απορρύθμισης της οδού σηματοδότησης PI3K/AKT/mTOR μεταξύ των καρκινικών κυττάρων [167-169]. Υπάρχουν διαφορετικές κατηγορίες αναστολέων PI3K/AKT/mTOR, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων mTOR, των αναστολέων PI3K/AKT και των διπλών αναστολέων PI3K/AKT/mTOR. Το σκεπτικό της ανάπτυξης αναστολέα PI3K/AKT/mTOR είναι η ύπαρξη ενός βρόχου αρνητικής ανάδρασης του S6K1 επειδή η διαρκής αναστολή του mTOR προάγει την ενεργοποίηση του PI3K/AKT [170].

Εικόνα 3. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της χρήσης αναστολέων διπλής οδού στη θεραπεία του καρκίνου

Κλινικές δοκιμές ανέφεραν ότι κοινές τοξικότητες των χορηγούμενων αναστολέων PI3K/AKT/mTOR ήταν εξάνθημα, γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, κόπωση και εξασθένιση. Η πρόβλεψη της δραστηριότητας των αναστολέων PI3K/AKT/mTOR είναι ένας άλλος περιορισμός στην κλινική ανάπτυξη αυτών των διπλών αναστολέων. Ωστόσο, σε ορισμένους ανθρώπινους καρκίνους, όπως ο καρκίνος του μαστού, η μετάλλαξη PIK3CA θεωρείται βιοδείκτης για την πρόβλεψη της δραστηριότητας της οδού PI3K/AKT/mTOR [171]. Επιπλέον, οι μεταλλάξεις PIK3CA που προκαλούνται από το μονοπάτι WNT/-κατενίνης μπορεί να μειώσουν την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων στον διπλό αναστολέα PI3K/mTOR [172].

Κλινικές δοκιμές ανέφεραν ότι κοινές τοξικότητες των χορηγούμενων αναστολέων PI3K/AKT/mTOR ήταν εξάνθημα, γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, κόπωση και εξασθένιση. Επιπλέον, λόγω της επίδρασης της σηματοδότησης PI3K στον μεταβολισμό της γλυκόζης, η υπεργλυκαιμία ήταν επίσης μεταβλητή [173]. Ωστόσο, μπορεί επίσης να αναφερθούν και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση αναστολέων διπλής οδού. Η επαγωγή της ακετυλίωσης RICTOR από τη γλυκόζη είναι μια άλλη πρόκληση για τη στόχευση της οδού PI3K/AKT/mTOR επειδή οδηγεί στην ενεργοποίηση του mTORC2 και στη θεραπευτική αντίσταση στους αναστολείς PI3K/AKT. Στα κύτταρα γλοιοβλαστώματος, η υπερενεργοποίηση του mTORC2 μετά από ακετυλίωση RICTOR με τη μεσολάβηση γλυκόζης προάγει τη σηματοδότηση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα vIII (EGFRvIII) [174]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η μονοθεραπεία με αναστολείς mTOR, όπως η ραπαμυκίνη, καταστέλλει τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις μέσω της αναστολής των τελεστών CD8+ Τ κυττάρων, αυξάνοντας τη συχνότητα Tregs και ρυθμίζοντας τα δενδριτικά κύτταρα και την παρουσίαση αντιγόνου [175]. Επομένως, ο προσδιορισμός του ακριβούς ρόλου της οδού mTOR στο μικροπεριβάλλον διαφορετικών όγκων παίζει ουσιαστικό ρόλο στην επιτυχία της θεραπείας με χρήση αναστολέων PI3K/AKT/mTOR. Για παράδειγμα, δηλώθηκε πρόσφατα ότι η αναστολή της οδού mTOR διεγείρει σημαντικά την αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση μέσω της αύξησης της συχνότητας των μακρόβιων CD{13}} Τ κυττάρων μνήμης και της βελτίωσης της εκρίζωσης των καρκινικών κυττάρων [16]. Επιπλέον, η αναστολή της οδού PI3K/AKT/mTOR θα μπορούσε να συσχετιστεί με τη μείωση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων, του πολλαπλασιασμού, της μετανάστευσης, της εισβολής και της επιβίωσης. Από την άλλη πλευρά, οι αναστολείς PI3K/AKT/mTOR μπορούν να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα της ανοσοεπιτήρησης του όγκου μειώνοντας τις ανοσοκατασταλτικές οδούς και ενεργοποιώντας τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις στο TME.

Οι μεταφορείς φαρμάκων με κασέτα δέσμευσης ATP (ABC), συμπεριλαμβανομένων των ABCB1 και ABCG2, εμπλέκονται στην αντοχή σε πολλά φάρμακα [176]. Έχει αποκαλυφθεί ότι η υπερέκφραση αυτών των μεταφορέων μείωσε την αποτελεσματικότητα των διπλών αναστολέων PI3K/AKT/mTOR, όπως το LY3023414, σε κύτταρα όγκου. Δεδομένου ότι το LY3023414 είναι ένα υπόστρωμα για τα ABCB1 και ABCG2, αυτοί οι μεταφορείς, λόγω της λειτουργίας εκροής φαρμάκων τους, μειώνουν σημαντικά τα ενδοκυτταρικά επίπεδα του LY3023414 στα καρκινικά κύτταρα [177]. Επιπλέον, οι φαρμακοκινητικές αλλαγές στους αναστολείς PI3K/AKT/mTOR θα πρέπει να σημειώνονται στις φαρμακολογικές παρεμβάσεις όταν τα φάρμακα συνταγογραφούνται μαζί. Για παράδειγμα, οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ αυτών των αναστολέων, όπως το everolimus και το BEZ235, μπορούν να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους τους σε σταθερή κατάσταση [146]. Έχει γίνει αντιληπτό ότι το everolimus είναι ένα υπόστρωμα του ενζύμου CYP3A4 καθώς και των ενζύμων P-γλυκοπρωτεΐνης (ένας μεταφορέας φαρμάκου). Αυτό το φάρμακο είναι πολύ ευαίσθητο σε οποιεσδήποτε αλλαγές στο επίπεδο του ενζύμου CYP3A [178]. Τα διαθέσιμα ευρήματα που σχετίζονται με το μεταβολισμό καταδεικνύουν ότι το BEZ235 μπορεί να τροποποιεί την έκφραση και την ενεργοποίηση του CYP3A4. Υποτέθηκε ότι το everolimus και το BEZ235 θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν λόγω της απορρόφησης, του μεταβολισμού (φαρμακοκινητικές ιδιότητες) και των φαρμακοδυναμικών οδών τους [179]. Το πώς μεταβολίζονται οι αναστολείς είναι επίσης ένα κρίσιμο ζήτημα στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Ορισμένοι διπλοί αναστολείς PI3K/AKT/mTOR, όπως ο PWT33597, μεταβολίζονται πιο αργά in vivo και αλληλεπιδρούν λιγότερο με το ένζυμο του κυτοχρώματος P450, με αποτέλεσμα μια διαρκή αναστολή της οδού PI3K/AKT/mTOR σε όγκους ξενομοσχεύματος. Ωστόσο, η χορήγηση PWT33597 σε ποντίκια θα μπορούσε να συνοδεύεται από παροδικές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της ινσουλίνης στο πλάσμα [19]. Επομένως, η εξέταση των θετικών και αρνητικών πλευρών ενός φαρμάκου είναι κρίσιμη για τη διαχείριση και την αύξηση της επιτυχίας της θεραπείας του καρκίνου με μεταβολική παρέμβαση.

6. Συμπερασματικές παρατηρήσεις

Η φαρμακολογική παρέμβαση σε διαφορετικά μεταβολικά μονοπάτια μπορεί να οδηγήσει σε θεμελιώδεις αλλαγές στον μεταβολισμό των κυττάρων του όγκου και στην παθολογική λειτουργία, επηρεάζοντας τις ανοσολογικές αποκρίσεις στο TME. Οι διπλοί αναστολείς των μεταβολικών οδών μπορούν να έχουν καλύτερη επίδραση στην πρόληψη της ανάπτυξης και της εξέλιξης των καρκινικών κυττάρων λόγω της ταυτόχρονης αναστολής οδών όπως η οδός PI3K/AKT/mTOR. Ωστόσο, σε ορισμένους καρκίνους, όπως οι προχωρημένοι νευροενδοκρινείς όγκοι του παγκρέατος (pNET), η χρήση αναστολέων κάθε οδού ξεχωριστά είχε καλύτερη επίδραση από τους διπλούς αναστολείς. Παρά τα διάφορα πλεονεκτήματα, η χορήγηση διπλών αναστολέων έχει πολλαπλές προκλήσεις και περιορισμούς. Για παράδειγμα, η οδός mTOR μπορεί μερικές φορές να προκαλέσει αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η αναστολή του μπορεί να σχετίζεται με την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και αυτό το ζήτημα μπορεί να εξαρτάται εξ ολοκλήρου από τον τύπο, το σήμα και το στάδιο του όγκου. Για παράδειγμα, στο μελάνωμα, τα μονοπάτια PI3K/Akt, MyD88 και IKK θα μπορούσαν να εμπλέκονται στην ενεργοποίηση mTORC1 με τη μεσολάβηση της IL, προάγοντας την ενεργοποίηση των CD8+ Τ κυττάρων και επάγοντας αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις in vitro και in vivo [180]. Με βάση τις διαθέσιμες μελέτες, φαίνεται ότι ο συνδυασμός διπλών αναστολέων με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (πακλιταξέλη και σισπλατίνη) ή άλλες στοχευμένες θεραπείες, όπως η τραστουζουμάμπη ή οι αναστολείς σημείων ελέγχου κατά του ανοσοποιητικού (αντι-PD{10}} και αντι-CTLA{{{ 12}}), μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας [105,181,182]. Ωστόσο, οι κοινές τοξικότητες, ιδιαίτερα οι γαστρεντερικές τοξικότητες, και οι προσαρμογές της δόσης του φαρμάκου, είναι επίσης βασικοί παράγοντες που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά το σχεδιασμό ενός φαρμακολογικού πρωτοκόλλου χρησιμοποιώντας μονοθεραπεία με διπλούς αναστολείς μεταβολικών οδών ή συνδυαστικές θεραπείες.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Μεταβολικά μονοπάτια που προάγουν την επιβίωση και την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Υ.; Wu, Ν.; Yi, Ρ.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός του καρκίνου και η ανοσοαπόκριση. ΜοΙ. Cancer 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, Α.; Liu, J.; Zhou, Υ.; Oltvai, ZN Καταβολική αποτελεσματικότητα αερόβιας γλυκόλυσης: Επανεξέταση του φαινομένου Warburg. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, Β.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, Μ.; Abrunhosa, Α.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Οξεία μυελογενής λευχαιμία Ευαισθησία σε μεταβολικούς αναστολείς: Η γλυκόλυση αποδείχθηκε καλύτερος θεραπευτικός στόχος. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, Ε. Παράγοντας παρόμοιος με τοξοορμόνη από μικροοργανισμούς με εξασθενημένη αναπνοή. Science 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, Ε.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Μονοκαρβοξυλικοί μεταφορείς στον καρκίνο. ΜοΙ. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, Μ.; Konieczny, Τ.; Kasprów, Μ.; Fory's, Α.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Βιοαποδομήσιμα μικκύλια που ανταποκρίνονται στο pH φορτωμένα με 8-γλυκοσυζεύγματα υδροξυκινολίνης για στόχευση όγκου με βάση το φαινόμενο Warburg. Ευρώ. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Υ.; Yang, Μ.; Jiang, S.-H.; Sun, Υ.; Hua, R. Η εξαρτώμενη από το στρες έκφραση του ERO1L στο Ενδοπλασματικό Δίκτυο προάγει την αερόβια γλυκόλυση στον καρκίνο του παγκρέατος. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, Β.; Τραγούδι, B.-l.; Xu, C. Μεταβολισμός χοληστερόλης στον καρκίνο: Μηχανισμοί και θεραπευτικές ευκαιρίες. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, Β.; Gao, Α.; Tu, Β.; Wang, Υ.; Yu, Χ.; Wang, Υ.; Xiu, Υ.; Wang, Β.; Wan, Υ.; Huang, Y. Η μεταβολική διαμόρφωση μέσω της οδού mTOR και η αντι-αγγειογένεση αναδιαμορφώνει το μικροπεριβάλλον του όγκου χρησιμοποιώντας την κωδικοποίηση στόχευσης PD-L1-. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Ετερογένεια ενδοόγκων που καθοδηγείται από υποξία και ανοσοδιαφυγή. Cancer Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Υ.; Chang, L.; Tian, ​​Η.; Wang, L.; Zhang, Υ.; Yang, Τ.; Li, G.; Hu, W.; Shah, Κ.; Chen, G. Η καρβοξυλική 1-πυρρολίνη-5-που απελευθερώνεται από τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των Τ κυττάρων στοχεύοντας τον άξονα SHP1/κυτοχρώματος c οξειδοαναγωγάσης/ROS. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, Μ.; Noguchi, Τ.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, Μ.; Gubin, Μ.; Tonc, E. Ο μεταβολικός ανταγωνισμός στο μικροπεριβάλλον του όγκου είναι ένας οδηγός της εξέλιξης του καρκίνου. Cell 2015, 162, 1229-1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, Ε.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Ζ.; Μανσουρνιά, MA; Yousefi, B. Effects of chitosan and oligo chitosans on the phosphatidylinositol 3-kinase-AKT μονοπάτι στη θεραπεία του καρκίνου. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Επίδραση συννοσηροτήτων και φλεγμονών σε συμπεριφορές ασθένειας για άτομα με χρόνιες πληγές. Adv. Wound Care 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Αράκι, Κ.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ο Ahmed, R. mTOR ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων CD8 της μνήμης. Nature 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, Κ.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, Β.; Khan, IN; Ισλάμ, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Πρόσφατες εξελίξεις και περιορισμοί των αναστολέων mTOR στη θεραπεία του καρκίνου. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Θεραπευτική χρήση των αναστολέων mTOR σε νεφρικές παθήσεις: Προόδους, μειονεκτήματα και προκλήσεις. Oxidative Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Προκλινικός χαρακτηρισμός του PWT33597, ενός διπλού αναστολέα της PI3-κινάσης άλφα και του mTOR. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling για διπλή αναστολή: Μέσα για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων PI3K/Akt/mTOR στην AML. Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, Κ.-Ν.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Ενεργοποίηση μονοπατιού PI3K/Akt/mTOR και διπλών αναστολέων PI3K και mTOR στον καρκίνο του ενδομητρίου. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Η διπλή αναστολή των PI3K και mTOR αναστέλλει τους αυτοκρινείς και παρακρινικούς πολλαπλασιαστικούς βρόχους σε λεμφώματα εθισμένα σε PI3K/Akt/mTOR. Blood J. Am. Soc. Αιματόλη. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Διπλοί αναστολείς του PI3K/mTOR ή επιλεκτικοί αναστολείς mTOR: Ποια κατεύθυνση θα πάμε; Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, Α.; Saavedra, E. Ενεργειακός μεταβολισμός σε κύτταρα όγκου. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase type M2: Ένας βασικός ρυθμιστής του συστήματος μεταβολικού προϋπολογισμού σε κύτταρα όγκου. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, Ρ.; Du, W.; Wu, Μ. Ρύθμιση του μονοπατιού της φωσφορικής πεντόζης στον καρκίνο. Protein Cell 2014, 5, 592-602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, Α.; Agostini, Μ.; Melino, G. Μεταβολισμός σερίνης και γλυκίνης στον καρκίνο. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Από το Krebs στην κλινική: Μεταβολισμός γλουταμίνης στη θεραπεία του καρκίνου. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, Α.; Song, G. Στοχεύοντας τον μεταβολισμό των λιπιδίων στα καρκινικά κύτταρα: Μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για τον καρκίνο. Cancer Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Υ.; Li, P. Μεταβολισμός λιπαρών οξέων και ανάπτυξη καρκίνου. Sci. Ταύρος. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Sun, L.; Song, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, Χ.; Wang, Υ.; Wang, J.; Liu, Ζ.; Zhong, Χ.; Η ενεργοποίηση της οδού βιοσύνθεσης σερίνης με τη μεσολάβηση του X. cMyc είναι κρίσιμη για την εξέλιξη του καρκίνου υπό συνθήκες στέρησης θρεπτικών ουσιών. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Η μεταβολική μοίρα του οξικού στον καρκίνο. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, Β.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, Ε.; Mason, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA συνθετάση 2 προωθεί τη χρήση οξικών και διατηρεί την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων υπό μεταβολικό στρες. Cancer Cell 2015, 27, 57-71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, Τ.; Pichumani, Κ.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Ζ.; Το Foong, C. Acetate είναι ένα βιοενεργειακό υπόστρωμα για ανθρώπινο γλοιοβλάστωμα και εγκεφαλικές μεταστάσεις. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Ζ.; Wang, Η.; Liu, J.; Deng, Υ.; Zhang, N. Ολοκληρωμένη κατανόηση της ανεξάρτητης από το αγκυροβόλιο επιβίωσης και η εμπλοκή της στη μετάσταση καρκίνου. Cell Death Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, Η.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Υ.; Tatemichi, M. Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός διατηρεί την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων μετά από αποκόλληση της εξωκυτταρικής μήτρας. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, Β.; Wong, BW; Kuchnio, Α.; Carmeliet, P. Μεταβολισμός στρωματικών και ανοσοκυττάρων στην υγεία και την ασθένεια. Nature 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Ο ρόλος του μονοξειδίου του αζώτου στη μεταβολική ρύθμιση της ανοσοποιητικής λειτουργίας δενδριτικών κυττάρων. Cancer Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, Α.; Mansurov, Α.; Hosseini, Ρ.; Marchell, ΤΜ; Potin, L.; Swartz, ΜΑ; Hubbell, JA Η στρατολόγηση δενδριτικών κυττάρων CD103+ μέσω χορήγησης χημειοκίνης με στόχο τον όγκο ενισχύει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας με αναστολέα σημείου ελέγχου. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Υ.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, Τ.; Jin, J.-O. Η πορφυράνη που απομονώθηκε από το Pyropia yezoensis αναστέλλει την επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτες ενεργοποίηση δενδριτικών κυττάρων σε ποντίκια. Υδατάνθρακες. Πολυμ. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Τρέχουσα κατανόηση του μεταβολισμού των ουδετερόφιλων. Immune Netw. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Fueling immunity: Insights για τον μεταβολισμό και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, Ε.; Pearce, E. Μεταβολικά μονοπάτια στην ενεργοποίηση και ηρεμία των ανοσοκυττάρων. Immunity 2013, 38, 633-643. [CrossRef]

44. Kobayashi, Τ.; Lam, PY; Jiang, Η.; Bednarska, Κ.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, Ν.; Li, R.; Tuong, ZK Ο αυξημένος μεταβολισμός των λιπιδίων βλάπτει τη λειτουργία των ΝΚ κυττάρων και μεσολαβεί στην προσαρμογή στο περιβάλλον του λεμφώματος. Blood 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, Κ.; Goral, Α.; Firczuk, M. διασχίζοντας τη γραμμή: Μεταξύ των ευεργετικών και των επιβλαβών επιδράσεων των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου σε κακοήθειες Β-κυττάρων. Εμπρός. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Υ.; Hu, Β.; Liao, Υ.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, Μ.; Liu, Ζ.-Υ.; Qu, J.-R. Η γλυκόλυση που καθοδηγείται από το c-Myc πολώνει τα λειτουργικά ρυθμιστικά Β κύτταρα που πυροδοτούν παθογόνες φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Μεταφορά σήματος. Στόχος. Εκεί. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, Ν.; Surnar, Β.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Η μεταβολική τροποποίηση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου οδηγεί σε πολλαπλή αναστολή σημείων ελέγχου και διήθηση ανοσοκυττάρων. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, Μ.; Balderson, Β.; Christian, Ν.; Crowe, SM Ο μεταβολισμός της γλυκόζης ρυθμίζει την ενεργοποίηση, τη διαφοροποίηση και τις λειτουργίες των Τ κυττάρων. Εμπρός. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Τόγκο, Μ.; Yokobori, Τ.; Shimizu, Κ.; Handa, Τ.; Kaira, Κ.; Sano, Τ.; Tsukagoshi, Μ.; Higuchi, Τ.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Διαγνωστική αξία του 18F-FDG-PET για την πρόβλεψη της ανοσολογικής κατάστασης του όγκου που ορίζεται από λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου PD-L1 και CD8+ σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων του στόματος. Br. J. Cancer 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Βίλα, Μ.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, Μ.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Το οξικό άλας προάγει τη λειτουργία των τελεστών Τ κυττάρων κατά τη διάρκεια του περιορισμού της γλυκόζης. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, Μ.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Nutrient διαγωνισμός: Ένας νέος άξονας ανοσοκαταστολής του όγκου. Cell 2015, 162, 1206-1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Οι ανοσολογικές συνέπειες του γαλακτικού στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Στο μικροπεριβάλλον όγκου; Springer: Βερολίνο/Χαϊδελβέργη, Γερμανία, 2020; σελ. 113–124.

53. Kareva, I. Μεταβολισμός και μικροβίωμα του εντέρου στην ανοσοεπεξεργασία του καρκίνου, αναλογίες CD8/Treg, ομοιόσταση ανοσοκυττάρων και θεραπεία καρκίνου (άνοσο): Συνοπτική ανασκόπηση. Stem Cells 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Υ.; Kovochich, Α.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, Ν.; Hindoyan, Α.; Farrell, JJ Integrative Survival-Based Molecular Profiling of Human Pancreatic CancerIntegrative Profile of Human Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, Κ.; Ahmadi, Κ.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Κυτταρική λειτουργία κινασών φωσφοϊνοσιτίδος 3-: Επιπτώσεις για την ανάπτυξη, την ανοσία, την ομοιόσταση και τον καρκίνο. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615-675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Υ.; Mills, GB Αξιοποιώντας το μονοπάτι PI3K/AKT για την ανακάλυψη φαρμάκων για τον καρκίνο. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, Η.; German, Ρ.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, Η.; Liang, J.; Jonasch, Ε.; Mills, GB Η οδός PI3K/AKT και το νεφρικό καρκίνωμα. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB σηματοδότηση: Πλοήγηση κατάντη. Cell 2007, 129, 1261-1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Μέγιστη.; Wei, Υ.; Peng, Υ.; Wei, X. Στοχεύοντας το PI3K στον καρκίνο: Μηχανισμοί και πρόοδοι στις κλινικές δοκιμές. ΜοΙ. Cancer 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, Κ.; Harachi, Μ.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Το Shibata, N. mTOR complex 2 είναι ένας ενοποιητής του μεταβολισμού και της επιγενετικής του καρκίνου. Cancer Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, Κ.; Fingar, DC Αυξανόμενη γνώση του δικτύου σηματοδότησης mTOR. Σεμιν. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, Α.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, Η.; Ilter, D.; Ηλία, Ι.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Η οδός mTORC1/S6K1 ρυθμίζει το μεταβολισμό της γλουταμίνης μέσω του εξαρτώμενου από το eIF4B ελέγχου της μετάφρασης του c-Myc. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, Α.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Πουλογιάννης, Γ.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, Α.; Morrison, T. Η οδός mTORC1 διεγείρει το μεταβολισμό της γλουταμίνης και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων καταστέλλοντας το SIRT4. Cell 2013, 153, 840-854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Κατανοώντας το φαινόμενο Warburg: Οι μεταβολικές απαιτήσεις του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Science 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, Χ.; Liang, Τ.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Η ένεση Li, Q. Astragalus membranaceus καταστέλλει την παραγωγή ιντερλευκίνης-6 ενεργοποιώντας την αυτοφαγία μέσω της οδού AMPK-mTOR σε μακροφάγα που διεγείρονται από λιποπολυσακχαρίτες. Oxidative Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, π.Χ. Nardi, V.; Birsoy, Κ.; Possemato, R.; Shen, Κ.; Sinha, S.; Jordan, Α.; Beck, AH; Sabatini, DM Μια ποικιλόμορφη σειρά μεταλλάξεων MTOR που σχετίζονται με τον καρκίνο είναι υπερενεργοποιητικές και μπορούν να προβλέψουν την ευαισθησία στη ραπαμυκίνη που σχετίζονται με τον καρκίνο και τις υπερενεργοποιητικές μεταλλάξεις MTOR. Cancer Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, Μ.; Σπερδούτη, Ι.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, Μ.; Μιλέλλα, Μ. ΟΑ06. 06 τροποποιήσεις που μπορούν να ληφθούν από φάρμακα που περιλαμβάνουν κρίσιμες οδούς καρκινογένεσης οδηγούν την πρόγνωση του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος του πνεύμονα (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, Μ.; Hicks, DJ; Jones, Β.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, Μ.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 Προωθεί την εξέλιξη και τη θεραπευτική αντίσταση του HER2-Ενισχυμένου καρκίνου του μαστούHER2-Η διαμεσολαβούμενη ογκογένεση Απαιτεί mTORC2. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, Β.; Taeb, S.; Sadeghi, Η.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. mTOR-μεσολαβούμενη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων στο μικροπεριβάλλον του καρκίνου και του όγκου. Εμπρός. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, Ν.; Baker, SJ PTEN και η οδός PI{1}}κινάσης στον καρκίνο. Annu. Σεβ. Παθολ. Μηχ. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Μεταβολικός επαναπρογραμματισμός από την οδό PI3K-Akt-mTOR στον καρκίνο. Στο Μεταβολισμό στον Καρκίνο; Springer: Βερολίνο/Χαϊδελβέργη, Γερμανία, 2016; σελ. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, Μ.-Η.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, Ε.; Inoki, Κ.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Μια οδός GSK-3/TSC2/mTOR ρυθμίζει την πρόσληψη γλυκόζης και την έκφραση του μεταφορέα γλυκόζης GLUT1. Είμαι. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF και c-Myc: Αντίπαλοι αδελφοί για τον έλεγχο του μεταβολισμού και του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Cancer Cell 2007, 12, 108-113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, η σηματοδότηση MN mTOR και ο κυτταρικός μεταβολισμός είναι αμοιβαίοι καθοριστικοί παράγοντες στον καρκίνο. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Το Akt διεγείρει την ηπατική SREBP1c και τη λιπογένεση μέσω παράλληλων εξαρτώμενων και ανεξάρτητων οδών mTORC1-. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, Α.; Cornu, Μ.; Cybulski, Ν.; Polak, Ρ.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, ΜΗ; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatic mTORC2 ενεργοποιεί τη γλυκόλυση και τη λιπογένεση μέσω Akt, γλυκοκινάσης και SREBP1c. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, Μ.; Sabatini, DM mTOR σηματοδότηση με μια ματιά. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, Μ.; Gay, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Υ.; Gopinathan, Α.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. Η σηματοδότηση mTORC2 οδηγεί την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Υ.; Wang, Ζ.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, Η.; Zhang, Z. Η έκφραση του αυξημένου Rictor σχετίζεται με την εξέλιξη του όγκου και την κακή πρόγνωση σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, Χ.; Li, Μ.; Chen, Ρ.; Zhang, Β.; Guo, Η.; Cao, W.; Wei, Χ.; Cao, Χ.; Hao, Χ.; et al. Το mTOR Complex Component Rictor αλληλεπιδρά με το PKCζ και ρυθμίζει τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, Η.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, Η.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, Α.; Bai, X. Η στόχευση του mTORC2 αποτρέπει τη μετανάστευση των κυττάρων και προάγει την απόπτωση στον καρκίνο του μαστού. Breast Cancer Res. Θεραπεύω. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, Ρ.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Ρυχάχου, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, Τ.; et al. Στοχευμένη αναστολή των θηλαστικών Ο στόχος της ραπαμυκίνης σηματοδότησης αναστέλλει την ογκογένεση του καρκίνου του παχέος εντέρου. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, Μ.; Yan, Β.; Αυτός, Χ.; Chen, Χ.; Li, D. Identification of a Role for the PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Innate Immune Cells. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Ο ρόλος της σηματοδότησης PI3K/Akt στη διαφοροποίηση των CD8 Τ κυττάρων μνήμης. Εμπρός. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Ρύθμιση και λειτουργία της σηματοδότησης mTOR στις αποφάσεις για την τύχη των Τ κυττάρων. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​Ε.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, Β.; Worley, PF; Powell, JD Η κινάση mTOR ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των βοηθητικών Τ κυττάρων μέσω της επιλεκτικής ενεργοποίησης της σηματοδότησης από τα mTORC1 και mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Υ.; Nordmann, ΤΜ; Roszik, J. mTOR at the Transmitting and Receiving Ends in Tumor Immunity. Εμπρός. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, Μ.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, Α.; Eil, RL; Tran, Ε.; Hanada, Κ.-ι.; Yu, Ζ.; Palmer, DC; et al. Η αναστολή Akt ενισχύει την επέκταση των ισχυρών λεμφοκυττάρων που σχετίζονται με τον όγκο με τα χαρακτηριστικά των κυττάρων μνήμης. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, Β.; Geiger, TL PI3K ενορχήστρωση της in vivo επιμονής των χιμαιρικών κυττάρων Τ τροποποιημένων με υποδοχέα αντιγόνου. Leukemia 2018, 32, 1157-1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, Β.; et al. Η διακριτή σηματοδότηση των υποδοχέων ρυθμίζει συγκεκριμένες οδούς μεταβολισμού και επηρεάζει την ανάπτυξη της μνήμης στα κύτταρα CAR T. Immunity 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, Χ.; Yap, J.; Hu, J. Οι σηματοδοτήσεις MAPK και AMPK: Αλληλεπίδραση και εμπλοκή στη στοχευμένη θεραπεία καρκίνου. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Mustard, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Η εξαρτώμενη από την καλμοδουλίνη κινάση πρωτεϊνικής κινάσης- είναι μια εναλλακτική ανοδική κινάση για την ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, Μ.; Bardeesy, Ν.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Η ογκοκατασταλτική κινάση LKB1 ενεργοποιεί άμεσα την ενεργοποιημένη από AMP κινάση και ρυθμίζει την απόπτωση ως απόκριση στο ενεργειακό στρες. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, Α.; Johnstone, SR; Dickerson, Κ.; Leiper, FC; Φριτέζα, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, Τ.; Carlson, Μ.; Ο Carling, D. LKB1 είναι η ανάντη κινάση στον καταρράκτη κινάσης πρωτεΐνης ενεργοποιημένης με AMP. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon Deletion Βελτιώνει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που προκαλούνται από λιποπολυσακχαρίτες μέσω της ενεργοποίησης της 5'-μονοφωσφορικής πρωτεϊνικής κινάσης/αιμικής οξυγενάσης-1 σε κύτταρα ARPE-19. Immune Netw. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, Α.; Kauppinen, Α.; Kaarniranta, K. Η ενεργοποίηση AMPK αναστέλλει τις λειτουργίες των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή (MDSC): Επίδραση στον καρκίνο και τη γήρανση. J. ΜοΙ. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Υ.; Xiong, Χ.; Wang, L.; Guo, Υ.; Chen, Υ.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, Ρ.; Chen, Η.; et al. Η χαμηλή δόση μετφορμίνης επαναπρογραμματίζει το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου στον ανθρώπινο καρκίνο του οισοφάγου: Αποτελέσματα μιας κλινικής δοκιμής Φάσης ΙΙ. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Αδενοσίνη 50 -Η μονοφωσφορική-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση ρυθμίζει την IL-10– Διαμεσολαβούμενες αντιφλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης σε μακροφάγους. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, Ρ.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 και CD73 στην ανοσία και τη φλεγμονή. Τάσεις ΜοΙ. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, Τ.; Jackson, E. Adenosine and Prostaglandin E2 Production by Human Inducible Regulatory T Cells in Health and Disease. Εμπρός. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]