Ο σχηματισμός μνήμης εξαρτάται τόσο από τις τροποποιήσεις της συναπτικής δύναμης που σχετίζονται με τη σύναψη όσο και από τις ειδικές για το κύτταρο αυξήσεις στη διεγερσιμότητα

Επικοινωνία: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Αφηρημένη

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 ανεξάρτητα τροποποιήσιμες συνάψεις, η δυνατότητα αποθήκευσης πληροφοριών με συναπτική τροποποίηση είναι τεράστια. Ωστόσο, πρόσφατη εργασία υποδηλώνει ότι οι παγκόσμιες αλλαγές στη νευρωνική διεγερσιμότητα που προκαλούνται από το CREB παίζουν επίσης κρίσιμο ρόλο στο σχηματισμό της μνήμης. Επειδή αυτές οι παγκόσμιες αλλαγές έχουν μια μέτρια ικανότητα αποθήκευσης πληροφοριών σε σύγκριση με αυτή της συναπτικής πλαστικότητας, η σημασία τους για τη λειτουργία της μνήμης ήταν ασαφής. Εδώ εξετάζουμε τα πρόσφατα αναδυόμενα στοιχεία για τον εξαρτώμενο από το CREB έλεγχο της διεγερσιμότητας και συζητάμε δύο πιθανούς μηχανισμούς. Πρώτον, η εξαρτώμενη από το CREB παροδική αλλαγή στη νευρωνική διεγερσιμότητα εκτελεί μια λειτουργία κατανομής μνήμης διασφαλίζοντας ότι η μνήμη αποθηκεύεται με τρόπους που διευκολύνουν την αποτελεσματική σύνδεση των γεγονότων με τη χρονική εγγύτητα (ώρες). Δεύτερον, αυτές οι αλλαγές μπορεί να προάγουν το σχηματισμό συγκροτήματος κυττάρων κατά τη φάση ενοποίησης της μνήμης. Δεν ήταν σαφές εάν τέτοιες παγκόσμιες αλλαγές διεγερσιμότητας και τοπικοί συναπτικοί μηχανισμοί είναι συμπληρωματικοί. Εδώ υποστηρίζουμε ότι οι δύο μηχανισμοί μπορούν να συνεργαστούν για να προωθήσουν τη χρήσιμη λειτουργία της μνήμης.

Η αποσαφήνιση των μοριακών, κυτταρικών και δικτυακών μηχανισμών που αποτελούν τη βάση της μάθησης και της μνήμης ήταν ένας κύριος στόχος της σύγχρονης νευροεπιστήμης. Σε μια σημαντική πρώιμη συνεισφορά, ο Donald Hebb πρότεινε ότι οι συσχετισμοί που αποτελούν μια μνήμη αποθηκεύονται μέσω αλλαγών που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα στη δύναμη των συνάψεων!. Πολλές μεταγενέστερες εργασίες έδειξαν ότι οι συνάψεις στην πραγματικότητα υφίστανται ενίσχυση εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα, όπως οραματίστηκε ο Hebb, και το κάνουν μέσω της LTP (και της συμπληρωματικής διαδικασίας μακροχρόνιας κατάθλιψης (LTD))3. Στην κανονική μορφή της LTP που βρίσκεται στις συνάψεις του ιππόκαμπου CAI, η επαγωγή LTP εξαρτάται από έναν συγκεκριμένο τύπο υποδοχέα γλουταμικού, το NMDAR, και από έναν βιοχημικό καταρράκτη που ξεκινά και υποστηρίζεται από την άφθονη συναπτική πρωτεΐνη ασβέστιο/εξαρτώμενη από καλμοδουλίνη πρωτεΐνη κινάση II (CaMKII)3 . Είναι σημαντικό ότι οι γενετικές τροποποιήσεις που παρεμβαίνουν στη λειτουργία NMDAR ή CaMKII όχι μόνο μπλοκάρουν το LTP αλλά προκαλούν επίσης βαθιά ελλείμματα στη μάθηση και στην αποθήκευση μνήμης. Αντίθετα, σχεδόν όλες οι μεταλλάξεις που ενισχύουν τη μνήμη ενισχύουν επίσης το LTP. Άλλες εργασίες έχουν δείξει ότι το LTP, αφού προκληθεί κατά τη διάρκεια της μάθησης7, μπορεί να τροποποιηθεί αμφίδρομα με διέγερση τύπου LTD/LTP, οδηγώντας έτσι τόσο στη μείωση όσο και στην επανεμφάνιση της καθοδηγούμενης από τη μνήμη συμπεριφοράς8. Οι πυραμιδικοί νευρώνες του ιππόκαμπου έχουν περισσότερες από 10,000 συνάψεις και επειδή κάθε σύναψη μπορεί να τροποποιηθεί ανεξάρτητα από το LTP (δηλαδή, το LTP είναι ειδικό για τη σύναψη), ακόμη και ένας νευρώνας έχει εντυπωσιακή ικανότητα αποθήκευσης πληροφοριών. Επιπλέον, η υπολογιστική ανάλυση δείχνει ότι η τροποποίηση της συναπτικής ισχύος από το LTP είναι αρκετή για την παραγωγή κατανεμημένης αποθήκευσης μνήμης σε νευρωνικά δίκτυα10 Συνολικά, αυτά τα ευρήματα οδήγησαν στη διαδεδομένη άποψη ότι το LTP μεσολαβεί στην αποθήκευση μνήμης.

Υπάρχουν, ωστόσο, συσσωρευμένες ενδείξεις ότι οι ειδικές για τις συνάψεις αλλαγές δεν είναι ο μόνος τύπος νευρωνικής αλλαγής που είναι απαραίτητος για τις λειτουργίες της μνήμης. Συγκεκριμένα, η τροποποίηση των παγκόσμιων νευρωνικών ιδιοτήτων έχει επίσης σημαντικό ρόλο στη μάθηση και τη μνήμη. Τα στοιχεία για τέτοιες αλλαγές ελήφθησαν αρχικά σε παρασκευάσματα ασπόνδυλων που χρησιμοποιήθηκαν για τη μελέτη της προσυναπτικής διευκόλυνσης2 που αποτελεί τη βάση της βραχυπρόθεσμης ευαισθητοποίησης της συμπεριφοράς. Αυτή η διευκόλυνση περιλαμβάνει μια αύξηση της προσυναπτικής διεγερσιμότητας που προκαλείται από τη μείωση του K συν αγωγιμότητα3. Άλλες εργασίες έδειξαν ότι η προετοιμασία του Hermissendal αύξησε τη νευρωνική διεγερσιμότητα μειώνοντας την αγωγιμότητα K*. Η διερεύνηση των αλλαγών στη διεγερσιμότητα που σχετίζονται με τη μάθηση επεκτάθηκε στη συνέχεια στα σπονδυλωτά5 και τώρα υποστηρίζεται από πολλαπλές γραμμές αποδείξεων16-19. Σε αυτή την προοπτική, περιγράφουμε αυτά τα στοιχεία, καθώς και τον κρίσιμο ρόλο του μεταγραφικού παράγοντα CREB (πρωτεΐνη που ανταποκρίνεται στο cAMP) σε αυτή τη διαδικασία. Στη συνέχεια, εξετάζουμε το ερώτημα γιατί οι νευρώνες των σπονδυλωτών που μπορούν να αποθηκεύσουν μεγάλες ποσότητες πληροφοριών τροποποιώντας τις πολυάριθμες συνάψεις τους τροποποιούν επίσης τις παγκόσμιες κυτταρικές ιδιότητες μέσω της μεταγραφικής ρύθμισης. Περιγράφουμε δύο ιδέες για το πώς οι συναπτικές και μεταγραφικές τροποποιήσεις κάνουν διαφορετικές συνεισφορές απαραίτητες για τη συνολική διαδικασία σχηματισμού μνήμης.

Επιδράσεις του cistanche και των προϊόντων cistanche: βελτίωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης

Ο ρόλος του μεταγραφικού παράγοντα CREB στη μνήμη

Η πρώιμη εργασία σε ασπόνδυλα κατέδειξε τη σημασία της μεταγραφικής ρύθμισης στη μνήμη20. Αυτό οδήγησε σε ενδιαφέρον για το CREB επειδή υφίσταται ενεργοποίηση εξαρτώμενη από τη φωσφορυλίωση που παραμένει για ώρες στον ιππόκαμπο των σπονδυλωτών μετά την επαγωγή του LTP²'και τη μάθηση2. Η σημασία του CREB για τη μνήμη έχει πλέον αποδειχθεί μέσω του αμφίδρομου χειρισμού της λειτουργίας CREB2324. Οι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει μια ποικιλία μεθόδων για να ρυθμίσουν αρνητικά το CREB, συμπεριλαμβανομένης της εξουδετέρωσης του CREB (συγκεκριμένα των ισομορφών a/6), της διαταραχής CREB που προκαλείται από αντιπληροφοριακό ολιγοδεοξυνουκλεοτίδιο, της παρεμβολής RNA και της στοχευμένης γενετικής μετάλλαξης23,25-27. Αυτοί οι χειρισμοί οδηγούν πάντα σε ελλείμματα μνήμης. Αντίθετα, οι αυξήσεις στα επίπεδα του ενεργού CREB οδηγούν σε ενίσχυση της μνήμης2²8,29.

Το δεύτερο κύμα προόδου στην κατανόηση της λειτουργίας CREB προέκυψε από εργαλεία που αναπτύχθηκαν πρόσφατα που επέτρεψαν την άμεση απεικόνιση και τον χειρισμό των κυττάρων που μεσολαβούν στην αποθήκευση μνήμης («κελιά ίχνους μνήμης). Μία από τις προκύπτουσες μεθόδους εκμεταλλεύεται το γεγονός ότι τα κύτταρα που υφίστανται ισχυρή δραστηριότητα, όπως συμβαίνει κατά τον σχηματισμό μνήμης, συνθέτουν αυξημένα επίπεδα μιας κατηγορίας ρυθμιστικών πρωτεϊνών που αναφέρονται ως άμεσα πρώιμα γονίδια (IEGs, για παράδειγμα, cFos και arc). Αυτές οι πρωτεΐνες είναι γνωστό από καιρό ότι εκφράζονται σε κύτταρα που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια της μάθησης και η έκφρασή τους μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση κυττάρων ιχνών μνήμης30 Πειράματα έδειξαν ότι η αύξηση των επιπέδων CREB σε ένα υποσύνολο κυττάρων αύξησε την πιθανότητα αυτά τα κύτταρα να ενσωματωθούν στο ίχνος μνήμης, ενώ η μείωση των επιπέδων του CREB είχε το αντίθετο αποτέλεσμα31,32. Σε εκπαιδευμένα ζώα, τα κύτταρα που υπερεκφράζουν το CREB έχουν υψηλότερη έκφραση IEG από τα γειτονικά κύτταρα. Είναι σημαντικό ότι οι εξαρτώμενες από το CREB αυξήσεις στην έκφραση IEG δεν συμβαίνουν σε μη εκπαιδευμένους ποντικούς!. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα σχετικά επίπεδα CREB μπορούν να επηρεάσουν τους νευρώνες που ενσωματώνονται σε ένα ίχνος μνήμης, ένα φαινόμενο που αναφέρεται ως κατανομή μνήμης. Μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν ότι η αναστολή του β και, επομένως, τα κύτταρα που υπερεκφράζουν το CREB επηρεάζει αρνητικά την ανάκληση μνήμης3133-35 την αναγκαιότητα αυτών των κυττάρων για ανάκτηση μνήμης.

Απόδειξη ότι το CREB ρυθμίζει τη διεγερσιμότητα των κυττάρων

Με ποιον μηχανισμό θα μπορούσε το CREB να ελέγξει την κατανομή μνήμης; Επειδή το LTP εξαρτάται από το επίπεδο αποπόλωσης στους μετασυναπτικούς νευρώνες, το CREB μπορεί να λειτουργήσει ενισχύοντας τη νευρωνική διεγερσιμότητα και αυξάνοντας έτσι την ενσωμάτωση των νευρώνων στο ίχνος μνήμης. Αυτή η δυνατότητα έχει πλέον δοκιμαστεί με διάφορους τρόπους. Σε ένα σύνολο πειραμάτων, ελήφθησαν ενδοκυτταρικές καταγραφές από κύτταρα που υπερέκφραζαν το CREB. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, το ίδιο μέγεθος του τρέχοντος παλμού παρήγαγε περισσότερα δυναμικά δράσης στα κύτταρα υπερέκφρασης CREB παρά σε κοντινούς νευρώνες που δεν υπερέκφρασαν το CREB (βλ. επίσης αναφ. 32,43637. Η υπερέκφραση CREB οδήγησε επίσης σε μικρότερο μετά -υπερπόλωση (AHP) μετά από μια σειρά δυναμικών δράσης. Επειδή τέτοια AHP δημιουργούνται από κανάλια Kt38, φαίνεται πιθανό ότι η ενισχυμένη διεγερσιμότητα των κυττάρων που εκφράζουν CREB οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στη μειωμένη αγωγιμότητα Kt. Μπορεί επίσης να υπάρχουν αλλαγές διεγερσιμότητας που εξαρτώνται από αλλαγές στη μετάφραση39, αλλά αυτές δεν εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής αυτής της αναθεώρησης, επειδή δεν περιλαμβάνουν CREB.

Ένας άλλος τύπος πειράματος χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί άμεσα εάν ο χειρισμός της διεγερσιμότητας των κυττάρων είναι επαρκής για να επηρεάσει την ενσωμάτωση ενός κυττάρου στο ίχνος μνήμης. Σε αυτές τις μελέτες, ιικοί φορείς χρησιμοποιήθηκαν για την ενίσχυση της διεγερσιμότητας μέσω μείωσης της λειτουργίας καναλιού K συν (δηλαδή, μέσω της έκφρασης κυρίαρχων-αρνητικών μορφών δύο καναλιών Kt που εμπλέκονται στην AHP: KCNQ2 και KCNQ32). Τα κύτταρα που εκφράζουν μεταλλαγμένα κανάλια κατανέμονταν πράγματι κατά προτίμηση στο ίχνος μνήμης, όπως υποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα του τόξου πρωτεΐνης IEG σε σχέση με εκείνα σε γειτονικούς μη μολυσμένους νευρώνες. Κανάλι K' Μεταξύ των κυττάρων Kir2.1, η πιθανότητα ότι τα κύτταρα ήταν ενεργά μειώθηκε περίπου πενταπλάσια σε σύγκριση με κύτταρα που δεν εξέφραζαν την πρωτεΐνη και αυτό οδήγησε σε μειωμένη ενσωμάτωση στο ίχνος μνήμης. Περαιτέρω πειράματα κατέδειξαν τη σημασία των αλλαγών διεγερσιμότητας σε επίπεδο συμπεριφοράς: όταν μια συνάρτηση βήματος opsin χρησιμοποιήθηκε για την αύξηση της διεγερσιμότητας μιας υποομάδας νευρώνων της αμυγδαλής ακριβώς πριν από τη ρύθμιση του τόνου, μεταγενέστερα πειράματα συμπεριφοράς έδειξαν ότι αυτοί οι νευρώνες κατανεμήθηκαν για την αποθήκευση του τονικού σοκ ως SOCIation40.

Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι μια κύρια λειτουργία του CREB είναι να ενισχύει τη νευρωνική διεγερσιμότητα.1,42 και έτσι να ρυθμίζει την κατανομή των νευρώνων στο ίχνος μνήμης. Αυτή η ενίσχυση της διεγερσιμότητας από την ισχυρή νευρική δραστηριότητα έρχεται σε αντίθεση με τις τροποποιήσεις των εγγενών και συναπτικών αγωγιμότητας που είναι ομοιοστατικές, δηλαδή όπου η ισχυρή νευρική δραστηριότητα οδηγεί σε μειωμένη διεγερσιμότητα45. Αυτό εγείρει το ερώτημα ποια λειτουργία μπορεί να έχει η ενίσχυση της διεγερσιμότητας από το CREB. Στα μοντέλα νευρωνικών δικτύων, η βελτίωση της μετάδοσης με LTP είναι επαρκής για την παραγωγή λειτουργίας μνήμης, οπότε τι προσθέτει η εξαρτώμενη από το CREB ενίσχυση της διεγερσιμότητας; Μια δυνατότητα είναι η κατανομή, αλλά ποια είναι η χρησιμότητα της κατανομής; Αυτά τα ερωτήματα εξετάζονται στην επόμενη ενότητα.

Οι λειτουργίες του κυττάρου αυξάνουν τη διεγερσιμότητα

Παρακάτω, περιγράφουμε πρώτα μια υπόθεση σχετικά με το ρόλο των αλλαγών που εξαρτώνται από τη μάθηση στην παγκόσμια διεγερσιμότητα που έχει ουσιαστική πειραματική υποστήριξη. Στη συνέχεια προτείνουμε μια δεύτερη και πιο εικαστική πιθανότητα. Αυτές οι υποθέσεις δεν αλληλοαποκλείονται.

Επιδράσεις του cistanche και των προϊόντων cistanche: βελτίωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης

Η υπόθεση κατανομή σε σύνδεση

Όπως περιγράφηκε παραπάνω, μια αύξηση στην ποσότητα του ενεργοποιημένου CREBενισχύει τη διεγερσιμότητα και ως εκ τούτου ωθεί την κατανομή των νευρώνων στο ίχνος μνήμης. Σύμφωνα με την υπόθεση κατανομή-σε-σύνδεση44, αυτές οι αλλαγές σχηματίζουν μια σύνδεση μεταξύ αναμνήσεων γεγονότων που συμβαίνουν μέσα σε λίγες ώρες η μία από την άλλη, και αυτή η σύνδεση έχει μια σημαντική λειτουργία. Όπως περιγράφηκε παραπάνω, μια αρχική περίοδος μάθησης οδηγεί σε αύξηση της ποσότητας CREB στους νευρώνες που κωδικοποιούν τη μνήμη που διαρκεί για ώρες. Η προκύπτουσα αύξηση της διεγερσιμότητας οδηγεί στη στρατολόγηση πολλών από αυτούς τους νευρώνες για να κωδικοποιήσουν μια νέα μνήμη που σχηματίστηκε κατά την περίοδο της αυξημένης διεγερσιμότητας. Το καθαρό αποτέλεσμα είναι ότι δύο μνήμες που κωδικοποιούνται κοντά η μία στο χρόνο κωδικοποιούνται από αλληλοκαλυπτόμενα σύνολα νευρώνων. Έτσι, οι δύο μνήμες συνδέονται και αυτή η σύνδεση μπορεί να αποτελεί τη βάση της ανάκλησης ξεχωριστών γεγονότων που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια μιας περιόδου πολλών ωρών (Εικ. 2α).

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα επικαλυπτόμενα νευρωνικά σύνολα του ιππόκαμπου συλλαμβάνουν πράγματι μνήμες πλαισίων που διερευνήθηκαν στενά στο χρόνο4. Για να προσδιορίσουν άμεσα εάν τα επικαλυπτόμενα κύτταρα κωδικοποιούν τα δύο περιβάλλοντα, οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν ένα μικροσκοπικό φθορίζον μικροσκόπιο τοποθετημένο στην κεφαλή για να παρακολουθήσουν τα μεταβατικά στοιχεία ασβεστίου στους νευρώνες CAl του ιππόκαμπου ποντικού καθώς τα ποντίκια εξερευνούσαν διαφορετικά περιβάλλοντα. Υπήρχε μεγαλύτερη επικάλυψη μεταξύ των νευρωνικών συνόλων που ενεργοποιήθηκαν από αυτά τα περιβάλλοντα όταν τα δύο περιβάλλοντα εξερευνήθηκαν εντός της ίδιας ημέρας (με διαφορά 5 ωρών) σε αντίθεση με διαφορετικές ημέρες (με διαφορά 7 ημερών) (Εικ. 2β). Αυτό παρέχει άμεση υποστήριξη για την ιδέα ότι τα επικαλυπτόμενα νευρωνικά σύνολα κωδικοποιούν μνήμες που σχηματίζονται κοντά στο χρόνο. Μια συνέπεια αυτής της νευρωνικής επικάλυψης είναι ότι αυτές οι μνήμες συνδέονται συμπεριφορικά. διαπιστώθηκε ότι όταν ένα από τα περιβάλλοντα προκάλεσε μια απόκριση φόβου, τα ποντίκια φοβήθηκαν επίσης το συνδεδεμένο πλαίσιο, παρόλο που δεν είχαν βιώσει ποτέ κάτι αποτρεπτικό σε αυτό το πλαίσιο (Εικ. 2γ).

Περαιτέρω υποστήριξη για την υπόθεση εκχώρησης-σε-σύνδεση ελήφθη μέσω χειρισμού του συγκεκριμένου κλάσματος των κοινών νευρώνων για δύο μνήμες. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν αρχικά ότι ένα κοινό σύνολο αμυγδαλής κωδικοποιεί δύο ακουστικές μνήμες φόβου που αποκτώνται κοντά στο χρόνο (εντός 6 ωρών) και ότι αυτές οι μνήμες συνδέονται. Οι ερευνητές κατέδειξαν τον συγκεκριμένο ρόλο τέτοιων κοινών νευρωνικών συνόλων αποσιωπώντας τα, γεγονός που επηρέασε τη συμπεριφορική αλληλεπίδραση δύο εργασιών που εξαρτώνται από την αμυγδαλή, αλλά δεν παρενέβαινε στην ανάκτηση μεμονωμένων εργασιών47.

Η υπόθεση εκχώρησης-σε-σύνδεση υποθέτει ότι η εξαρτώμενη από το CREB αύξηση στη διεγερσιμότητα αυξάνει την πιθανότητα ένα κύτταρο να διεγερθεί κατά την προσωρινά στενή κωδικοποίηση άλλων μνημών, συνδέοντας έτσι τις μνήμες ενισχύοντας τη συναπτική τους συνδεσιμότητα. Όπως σημειώθηκε, οι εξαρτώμενες από το CREB αυξήσεις στη διεγερσιμότητα είναι μη ομοιοστατικές. Έτσι, υπάρχει η ανησυχία ότι αυτή η αύξηση στη διεγερσιμότητα μπορεί να ενισχύσει το LTP και ότι οι ενισχυμένες αποκρίσεις μπορεί να καταστήσουν πιο πιθανή την επακόλουθη LTP, οδηγώντας δυνητικά σε δραματική ενίσχυση. Ωστόσο, η συναπτική ισχύς είναι κορεσμένη4849, και το προκύπτον όριο στο LTP μπορεί να αποτρέψει τις ανησυχίες για φυγή διέγερση.

Υπόθεση ενοποίησης συναρμολόγησης

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Αυτή η επανάληψη είναι ζωτικής σημασίας για το σχηματισμό σταθερής μνήμης, καθώς η συγκεκριμένη διακοπή του SWR οδηγεί σε ισχυρά ελλείμματα μνήμης53-55. Φαίνεται πιθανό ότι η εμπλοκή ενός νευρώνα στα SWRs θα ενισχυόταν από μια αύξηση της διεγερσιμότητας (βλέπε επίσης αναφορά 3). Αυτό μας οδηγεί να προτείνουμε ότι μια άλλη λειτουργία της αύξησης της διεγερσιμότητας που εξαρτάται από το CREB είναι η ενίσχυση της ενοποίησης που είναι απαραίτητη για τον σταθερό σχηματισμό μνήμης.

Μηχανισμοί και επιλεκτικότητα ενεργοποίησης CREB

Εάν το CREB διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην κατανομή και την ενοποίηση μνήμης, η ενεργοποίησή του θα πρέπει να περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα που έχουν εμπλακεί στη μάθηση και πρέπει να ενσωματωθούν σε ένα σύνολο μνήμης. Οι δυνατότητες δράσης δεν αποτελούν αξιόπιστη ένδειξη γεγονότων που σχετίζονται με τη μάθηση, επειδή μπορούν να προκύψουν από τη δραστηριότητα προηγουμένως ενισχυμένων συνάψεων.

Ομοίως, τα γεγονότα LTP στη σύναψη δεν αποτελούν αξιόπιστη ένδειξη ότι ένα κύτταρο πρέπει να είναι μέρος ενός νέου συνόλου, επειδή το LTP μπορεί να εμφανιστεί σε έναν δενδριτικό κλάδο χωρίς σωματικές αιχμές νατρίου57,58. Η δημιουργία πυρκαγιάς κυψέλης, και επομένως η δυνατότητα ενσωμάτωσης σε ένα σύνολο, μπορεί να απαιτεί πολλαπλούς κλάδους να υποστούν συναπτική πλαστικότητα. Επομένως, μπορεί να είναι επιθυμητό το CREB να ενεργοποιείται κατά προτίμηση όταν υπάρχουν και μαθησιακά γεγονότα στον δενδρίτη και αρκετά ισχυρή εκπόλωση για να προκαλέσει πυροδότηση. Είναι λοιπόν αξιοσημείωτο ότι υπάρχει σημαντική πολυπλοκότητα στις οδούς που οδηγούν σε ενεργοποίηση εξαρτώμενη από το CREB (Εικ. 3): ένας καταρράκτης κινάσης καλμοδουλίνης συσχετίζει τα σωματικά δυναμικά δράσης στην ενεργοποίηση του CREB59,60, ενώ η διάχυση ERK από τον δενδρίτη σε σωματική συναπτική πλαστικότητα Ενεργοποίηση CREB61. Μια ενδιαφέρουσα πιθανότητα είναι ότι αυτά τα μονοπάτια εκτελούν τον βιοχημικό υπολογισμό που είναι απαραίτητος για να επισημάνουν εκείνα τα κύτταρα που πρέπει να ενσωματωθούν σε ένα σύνολο.

Επιδράσεις του cistanche και των προϊόντων cistanche: βελτίωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης

Συζήτηση

Το πεδίο της μάθησης και της μνήμης δεν έχει μια συνεκτική άποψη για το γιατί και πώς η μνήμη εξαρτάται τόσο από τις ειδικές για τη σύναψη αλλαγές στη συναπτική δύναμη όσο και από τις σφαιρικές αλλαγές στη νευρωνική λειτουργία. Οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις επέτρεψαν άνευ προηγουμένου οπτικοποίηση και έλεγχο των διεργασιών του κυκλώματος που διέπουν τη μνήμη και τα ευρήματα που προκύπτουν υποστηρίζουν την άποψη ότι συμβαίνουν παγκόσμιες αλλαγές στη διεγερσιμότητα και συμβάλλουν καθοριστικά στη μνήμη. Αυτές οι παρατηρήσεις αμφισβητούν τυπικά μοντέλα που αποδίδουν τη λειτουργία μνήμης αποκλειστικά σε συναπτική τροποποίηση. Παρουσιάζουμε δύο υποθέσεις για τον ειδικό ρόλο των αλλαγών που εξαρτώνται από το CREB στην παγκόσμια διεγερσιμότητα στη μνήμη που υπερβαίνουν τις παραδοσιακές απόψεις. Το ένα (allocate-to-link) έχει τώρα άμεση υποστήριξη, ενώ το άλλο (μοντέλο ενοποίησης συνόλου) βασίζεται σε πειραματικές παρατηρήσεις, αλλά δεν έχει ακόμη δοκιμαστεί άμεσα. Παρά τις εννοιολογικές διαφορές μεταξύ αυτών των μοντέλων, μοιράζονται μια ευρεία άποψη της συνολικής διαδικασίας της μνήμης - μια άποψη που περιλαμβάνει συμβάντα κατά την κωδικοποίηση και την ενοποίηση και επομένως υπερβαίνει τις διαδικασίες που είναι άμεσα υπεύθυνες για την τελική αποθήκευση μνήμης. Στο μοντέλο εκχώρησης σε σύνδεση, οι αλλαγές στη διεγερσιμότητα που εξαρτώνται από το CREB προσθέτουν εντελώς νέα λειτουργικότητα στο σύστημα μνήμης: την ικανότητα μιας μνήμης μέσα σε ένα χρονικό πλαίσιο να συσχετίζεται επιλεκτικά με άλλες μνήμες εντός του ίδιου χρονικού πλαισίου. Στο μοντέλο ενοποίησης συναρμολόγησης, η προστιθέμενη λειτουργικότητα είναι η ενίσχυση της ενοποίησης — μια βελτίωση που είναι ειδική για τα κελιά ίχνους μνήμης και είναι τελικά απαραίτητη για το σχηματισμό ενός σταθερού συνόλου.

Κανένα από τα προτεινόμενα μοντέλα δεν υποστηρίζει ότι οι μεταγραφικές αλλαγές αποτελούν τη βάση της ίδιας της αποθήκευσης μνήμης, και επομένως αυτά τα μοντέλα είναι συνεπή με την παροδική φύση των αλλαγών CREB και της μάθησης και του LTP. Αυτό είναι ένα σημαντικό σημείο επειδή συχνά προτείνεται ότι η μεταγραφική εναλλαγή μπορεί να επιτρέψει πιο σταθερή αποθήκευση μακροπρόθεσμης μνήμης από τους συναπτικούς διακόπτες που εξαρτώνται μόνο από μετα-μεταφραστικές διαδικασίες. Τονίζουμε ότι τα δεδομένα στο CREB δεν υποστηρίζουν αυτήν την πρόταση. αν και η μεταγραφή που εξαρτάται από το CREB φαίνεται να είναι απαραίτητη για το σχηματισμό σταθερών αναμνήσεων (ιδίως στο μοντέλο ενοποίησης συνόλου), δεν είναι από μόνη της ένας σταθερός μηχανισμός αποθήκευσης πληροφοριών και επομένως δεν μπορεί να μεσολαβήσει στη μακροπρόθεσμη μνήμη. Αυτή η σημαντική λειτουργία μπορεί να βασίζεται σε σταθερές αλλαγές στη σύναψη (αλλά βλέπε παραπομπές, 62,63) ή σε μεταγραφικές αλλαγές που σχετίζονται με τη μάθηση, άλλες από εκείνες που διαμεσολαβούνται από το CREB64,65 (για την πιθανή χρησιμότητα των υποθετικών μακροπρόθεσμων αλλαγών στη διεγερσιμότητα, βλ. σχ. 66).

Συνοπτικά, υποστηρίζουμε ότι οποιοδήποτε συνολικό μοντέλο του συστήματος μνήμης πρέπει τώρα να περιλαμβάνει τόσο επίμονες αλλαγές στις συνάψεις όσο και παροδικές αλλαγές στην παγκόσμια διεγερσιμότητα. Τέτοιοι διπλοί μηχανισμοί δεν πρέπει να θεωρούνται αντιφατικοί. Αντίθετα, οι μεταγραφικές αλλαγές που εξαρτώνται από το CREB λειτουργούν για την προώθηση σταθερών συναπτικών τροποποιήσεων με τρόπο που παράγει χρήσιμους χρονικούς δεσμούς.

Επιδράσεις του cistanche και των προϊόντων cistanche: βελτίωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Hebb, DO. Η Οργάνωση της Συμπεριφοράς: Μια Νευροψυχολογική Θεωρία. Wiley; Νέα Υόρκη: 1949.

2. Bliss TV, Collingridge GL. Ένα συναπτικό μοντέλο μνήμης: μακροχρόνια ενίσχυση στον ιππόκαμπο. Φύση. 1993; 361:31–39. [PubMed: 8421494]

3. Bliss TVP, Collingridge GL. Έκφραση LTP που εξαρτάται από τον υποδοχέα NMDA στον ιππόκαμπο: γεφύρωση της διαίρεσης. Μολ Εγκέφαλος. 2013; 6:5. [PubMed: 23339575]

4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson ΜΑ, Tonegawa S. NMDA υποδοχείς, κύτταρα θέσης και χωρική μνήμη ιππόκαμπου. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:361–372. [PubMed: 15100719]

5. Giese KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Αυτοφωσφορυλίωση στο Thr286 της άλφα ασβεστίου-καλμοδουλίνης κινάσης II σε LTP και εκμάθηση. Επιστήμη. 1998; 279:870–873. [PubMed: 9452388]

6. Rossetti Τ, et al. Τα πειράματα διαγραφής μνήμης υποδεικνύουν έναν κρίσιμο ρόλο της αποθήκευσης στη μνήμη CAMKII. Νευρώνας. 2017; 96:207–216. [PubMed: 28957669]

7. Lee YS, Silva AJ. Η μοριακή και κυτταρική βιολογία της ενισχυμένης γνωστικής ικανότητας. Nat Rev Neurosci. 2009; 10:126–140. [PubMed: 19153576]

8. Nabavi S, et al. Κατασκευή μνήμης με LTD και LTP. Φύση. 2014; 511:348–352. [PubMed: 24896183]

9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Δομική βάση μακροχρόνιας ενίσχυσης σε μονήρη δενδριτική ράχη. Φύση. 2004; 429:761–766. [PubMed: 15190253]

10. Hopfield JJ. Οι νευρώνες με διαβαθμισμένες αποκρίσεις έχουν συλλογικές υπολογιστικές ιδιότητες όπως αυτές των νευρώνων δύο καταστάσεων. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 1984; 81:3088–3092. [PubMed: 6587342]

11. Morris RGM, et al. Στοιχεία μιας νευροβιολογικής θεωρίας του ιππόκαμπου: ο ρόλος της συναπτικής πλαστικότητας που εξαρτάται από τη δραστηριότητα στη μνήμη. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358:773-786. [PubMed: 12744273]

12. Castellucci V, Kandel ER. Η προσυναπτική διευκόλυνση ως μηχανισμός ευαισθητοποίησης συμπεριφοράς στην Απλυσία. Επιστήμη. 1976; 194:1176–1178. [PubMed: 11560]

13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. Η σεροτονίνη και το κυκλικό AMP κλείνουν μεμονωμένα κανάλια K plus στους αισθητικούς νευρώνες Aplysia. Φύση. 1982; 299:413-417. [PubMed: 6289122]

14. Alkon DL. Αλλαγές των ρευμάτων της μεμβράνης κατά τη διάρκεια της εκμάθησης. J Εχρ ΒίοΙ. 1984; 112:95–112. [PubMed: 6150967]

15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. Αλλαγές μεμβράνης ειδικών για την προετοιμασία των νευρώνων του ιππόκαμπου κουνελιού που μετρήθηκαν in vitro. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 1986; 83:2733–2737. [PubMed:3458232]

Επιδράσεις του cistanche και των προϊόντων cistanche: βελτίωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης