Η μελατονίνη Συντίθεται και Μεταβολίζεται στο Δέρμα

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

3. Μελατονίνη και Γήρανση

3.1. Μια επισκόπηση της σύνθεσης, του μεταβολισμού και της λειτουργίας της μελατονίνης

Το φυλογενετικά αρχαίο μόριο μελατονίνης (Ν-ακετυλ-5-μεθοξυτρυπταμίνη) είναι ευρέως κατανεμημένο στη φύση [130-132] και μπορεί να σχηματιστεί σχεδόν σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των φυτών [133-136]. Η μελατονίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά και αναγνωρίστηκε στην επίφυση των βοοειδών από τον δερματολόγο Aaron Lerner et al. το 1958 [137]. Ο Λέρνερ, μαζί με τους συναδέλφους του, ήταν επίσης ο πρώτος που εντόπισε τη χημική δομή της μελατονίνης και τη δράση της ως ελάφρυνσης στα μελανοφόρα που εξουδετερώνει την ορμόνη διέγερσης των μελανοκυττάρων (-MSH)[138]. Ιστορικά, στα θηλαστικά, αυτή η ινδολαμίνη πιστεύεται ότι απελευθερώνεται μοναδικά από την επίφυση, παίζοντας σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των κιρκάδιων ρυθμών ημέρας-νύχτας και εποχιακών βιορυθμών [33,139]. Η μελατονίνη που απελευθερώνεται από την επίφυση μπορεί να μετρηθεί σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα από ό,τι στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) της τρίτης κοιλίας του εγκεφάλου, υποδηλώνοντας το ρόλο της ως προστάτη του εγκεφάλου έναντι του οξειδωτικού στρες[140,141]. Αργότερα, δημιουργήθηκαν εξωσπονδυλικές θέσεις παραγωγής μελατονίνης. Έτσι, η μελατονίνη συντίθεται επίσης σε πολυάριθμους περιφερικούς ιστούς όπως ο μυελός των οστών, ο αμφιβληστροειδής, ο φακός, ο κοχλίας, οι πνεύμονες, το συκώτι, τα νεφρά, το πάγκρεας, ο θυρεοειδής αδένας, τα γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα και τέλος το δέρμα [14,15,22,{{ 19}}]. Πράγματι, η σύνθεση της μελατονίνης είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων που ξεκινά πρώτα με την υδροξυλίωση της L-τρυπτοφάνης σε 5-υδροξυ-τρυπτοφάνη (5(OH)τρυπτοφάνη, που καταλύεται από την υδροξυλάση τρυπτοφάνης [147-149]. Περαιτέρω 5 Η (OH)τρυπτοφάνη αποκαρβοξυλιώνεται σε σεροτονίνη, η οποία στη συνέχεια μετασχηματίζεται σε Ν-ακετυλοσεροτονίνη (NAS) από το ένζυμο αρυλαλκυλαμίνη Ν-ακετυλοτρανσφεράση (AANAT) [150,151]. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η σεροτονίνη μπορεί να ακετυλιωθεί με εναλλακτικά ένζυμα σε NAS συμπεριλαμβανομένης της Ν-ακετυλοτρανσφεράσης αρυλαμίνης [152-156].ανάπτυξη του πέους cistancheΤο τελευταίο βήμα στη σύνθεση είναι η μετατροπή του NAS σε μελατονίνη από την υδροξυινδολο-Ο-μεθυλ τρανσφεράση (HIOMT) [157].

Τα επίπεδα της μελατονίνης ρυθμίζονται από τον γρήγορο μεταβολισμό της στο ήπαρ ή απευθείας στη θέση της σύνθεσής της στα περιφερειακά όργανα [158]. Στον κλασικό ηπατικό μεταβολισμό, τα ένζυμα CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 και CYP1B1) αποικοδομούν την κυκλοφορούσα μελατονίνη σε 6-ΟΗ-μελατονίνη [159,160]. Η μελατονίνη μπορεί επίσης να απομεθυλιωθεί στο ήπαρ σε NAS από το CYP2C19 ή το CYP1A, το οποίο αντιπροσωπεύει μια δευτερεύουσα μικροσωμική οδό [161,162]. Μέσω της εναλλακτικής ινδολικής οδού, η μελατονίνη αποακετυλιώνεται από τα αρυλο ακρυλαμίδια του ήπατος σε 5-ΟΗ-τρυπταμίνη, η οποία περαιτέρω απαμινώνεται από την μονοαμινοξειδάση Α [163]. Ο μεταβολισμός της μελατονίνης μέσω της κυνουρενικής οδού ξεκινά με το σχηματισμό της Ν'-ακετυλ-Ν--φορμυλ-5-μεθοξυκυνουραμίνης (AFMK) σε μια αντίδραση παρόμοια με την υπεροξειδάση. Περαιτέρω AFMK είναι αποφορμυλιωμένο σε Ν'-ακετυλ-5-μεθοξυκυνουραμίνη (ΑΜΚ)[164,165]. Στα μιτοχόνδρια, έχει επίσης περιγραφεί μια πρόσθετη οδός μεταβολισμού της μελατονίνης προς την AFMK μέσω οξείδωσης κυτοχρώματος [166]. Στο δέρμα ή στα κύτταρα του δέρματος, η μελατονίνη μεταβολίζεται ταχέως μέσω της 6-υδροξυλίωσής της, μέσω της ινδολικής και κυνουρενικής οδού και μέσω μη ενζυματικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της φωτομετατροπής που προκαλείται από την UVB, την UVA και τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου [{{32} }]. Τα κύρια προϊόντα του μεταβολισμού της μελατονίνης στην επιδερμίδα είναι 6-υδροξυμελατονίνη, AFMK, AMK, 5-μεθοξυτρυπταμίνη, 5-μεθοξυτρυπτοφόλη και 2-υδροξυμελατονίνη. Αυτά τα προϊόντα συσσωρεύονται στην επιδερμίδα σε ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις [170,171].

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Η ευρεία κατανομή της μελατονίνης κατά τη διάρκεια της εξέλιξης την έχει καταστήσει μια ζωτικής σημασίας πολυλειτουργική ορμόνη, με αξιοσημείωτες βασικές λειτουργίες [34,172]. Η πολύπλοκη δράση της μελατονίνης περιλαμβάνει το έργο της ως ρυθμιστής του κιρκάδιου ρολογιού, νευροδιαβιβαστής και ορμόνης, μεταβολικός ρυθμιστής και τροποποιητής της κυτταρικής απόκρισης και της απελευθέρωσης κυτοκίνης [173-177]. Ρυθμίζει επίσης τις λειτουργίες πολλών περιφερειακών οργάνων [174,178] και ασκεί ογκοστατίνη [179-184] και αντιγηραντική ικανότητα [48,185]. Πολλές ρυθμιστικές επιδράσεις της μελατονίνης στο καρδιαγγειακό, το ενδοκρινικό, το αναπαραγωγικό και το ανοσοποιητικό σύστημα διαμεσολαβούνται μέσω συγκεκριμένων υποδοχέων μελατονίνης 1 (MT1) και MT2 της μεμβράνης [19,186]. Η μελατονίνη, αλληλεπιδρώντας με τα MT1 και MT2, έχει βρεθεί ότι περιορίζει την αύξηση βάρους [176,187,188]. Η μελατονίνη μπορεί να αναστείλει τη λιπογενετική διαφοροποίηση και μαζί με τη βιταμίνη D, εμφανίζει αρνητική ρύθμιση της λιπογένεσης στα βλαστοκύτταρα που προέρχονται από λιπώδη ιστό (ADSCs). Διαπιστώθηκε πρόσφατα ότι η μελατονίνη ανέστειλε σημαντικά τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων που ενορχηστρώνουν τη λιπογένεση, όπως το aP2 και ο υποδοχέας που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR-7), καθώς και γονίδια ειδικά για τα λιποκύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της λιποπρωτεΐνης λιπάσης (LPL) -CoA θειοεστεράση 2 (ACOT2). Επιπλέον, η μελατονίνη και η βιταμίνη D μπορούν να ρυθμίσουν τα ADSC μέσω της προς τα πάνω ρύθμισης των επιγενετικών ρυθμιστικών γονιδίων όπως η αποακετυλάση ιστόνης 1 (HDAC1), το SIRT1 και το SIRT2 [189].

Η μελατονίνη μπορεί επίσης να αναστείλει τις επιδράσεις των οιστρογόνων [190] και επιδεικνύει καρδιοπροστατευτική [191,192] και αντισπασμωδική δράση [193].οφέλη σάλσα cistancheΟι MT1 και MT2 είναι επίσης σημαντικές για την προστασία του δέρματος από περιβαλλοντικούς στρεσογόνους παράγοντες, τη γήρανση και την καρκινογένεση [179,194]. Επιπλέον, συχνά το επίπεδο μελατονίνης συσχετίζεται αντιστρόφως με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι η απόφραξη των υποδοχέων μελατονίνης μπορεί να βλάψει την εξαρτώμενη από το p{4}απόκριση βλάβης του DNA [195]. Η αντιοξειδωτική ικανότητα της μελατονίνης αναμεταδίδει την έμμεση δράση που μεσολαβεί ο υποδοχέας, πιθανότατα από τη διέγερση των αντιοξειδωτικών ενζύμων, SIRT3 και άλλων [43,196]. Η μελατονίνη λειτουργεί επίσης μέσω μηχανισμών που δεν διαμεσολαβούνται από υποδοχείς, όπως η άμεση σάρωση μιας ποικιλίας δραστικών ειδών (τόσο των ROS όσο και των RNS) για την εξουδετέρωση του οξειδωτικού στρες[39,41,130,197-199]. Εκτός από το υψηλό αντιοξειδωτικό της δυναμικό, ανεξάρτητα από τον υποδοχέα, η μελατονίνη χρησιμεύει ως μιτοχονδριακός προστάτης [200] και αντιφλεγμονώδης παράγοντας [201]. Μερικές από τις προστατευτικές ιδιότητες της μελατονίνης είναι κοινές με τους κυνουρενικούς μεταβολίτες της AFMK και AMK [178,202,203].

3.2. Προστατευτικός ρόλος της μελατονίνης στη συστηματική γήρανση

Η «θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης» έχει συζητηθεί για περισσότερα από 50 χρόνια [204-206]. Σε υποκυτταρικό επίπεδο, τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια πηγή για τη δημιουργία εξαιρετικά δραστικών και καταστροφικών ειδών όπως τα υπεροξυνιτρώδη και η ρίζα υδροξυλίου [207]. Η υπερβολική παραγωγή τους, με αποτέλεσμα ενισχυμένο μιτοχονδριακό οξειδωτικό στρες και μεταλλάξεις mtDNA, συμβαίνει μαζί με την ανθρώπινη γήρανση και παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία [208-210]. Ορισμένα ενδοκυτταρικά ένζυμα εκτός των μιτοχονδρίων (π.χ. οξειδάση ξανθίνης, μονοαμινοξειδάση, οξειδάσες NADPH) επηρεάζουν επίσης την παραγωγή ROS με την προχωρημένη ηλικία [211-213]. Οι διαταραχές στην ισορροπία της οξειδοαναγωγής των μιτοχονδρίων προάγουν τη γήρανση των κυττάρων και έτσι η βλάβη των μιτοχονδρίων καθορίζει το ρυθμό γήρανσης [214]. Πρόσφατα, πιστεύεται ότι οι περισσότερες μεταλλάξεις του mtDNA προκαλούνται από σφάλματα αντιγραφής της πολυμεράσης mtDNA [215]. Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, τέτοια ελαττώματα στον μηχανισμό αντιγραφής του mtDNA μαζί με την αποτυχία της επισκευής τους μπορεί να προκαλέσουν συσσώρευση μεταλλάξεων με περαιτέρω μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και αύξηση της οξειδωτικής βλάβης.

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Δεδομένου ότι οι ελεύθερες ρίζες δημιουργούνται άφθονα στα μιτοχόνδρια κατά τη γήρανση, τα μόρια που μειώνουν τη μιτοχονδριακή παραγωγή τους ή τα αποτοξινώνουν μπορεί να επιβραδύνουν τον ρυθμό της συστηματικής γήρανσης. Η μελατονίνη είναι ένα τέτοιο μόριο και ο ρόλος της στη γήρανση ήταν στο επίκεντρο πολλών επιστημόνων τα τελευταία 20 χρόνια [42,216-218]. Διαπιστώθηκε ότι η χειρουργική επινεδεκτομή νεαρών αρουραίων είχε ως αποτέλεσμα επιταχυνόμενη οξειδωτική βλάβη σε πολλαπλούς ιστούς λόγω της κιρκαδικής διαταραχής και τα ζώα με έλλειψη μελατονίνης γερνούσαν πιο γρήγορα [219].

Ενώ τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια συμβάλλουν στη διαδικασία γήρανσης [220], η μελατονίνη μπορεί να διατηρήσει τη βέλτιστη μιτοχονδριακή φυσιολογία [42,221,222]. Οι συγκεντρώσεις μελατονίνης βρίσκονται σε υψηλότερα επίπεδα στα μιτοχόνδρια από ό,τι σε άλλα κυτταρικά οργανίδια, υποδηλώνοντας τον σημαντικό ρόλο της ως μόριο στοχευμένο στα μιτοχόνδρια που εμπλέκεται στις μιτοχονδριακές διεργασίες [42,200].cistanche tubulosa δοσολογία redditΟι πολλαπλές ευεργετικές προστατευτικές δράσεις αυτής της ινδολικής ορμόνης σε μιτοχονδριακό επίπεδο είναι καλά τεκμηριωμένες [223]. Η μελατονίνη μπορεί να περιορίσει άμεσα το οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με την ηλικία με τη σάρωση των ROS/RNS [41,224] και με την έμμεση ενεργοποίηση της υπεροξειδικής δισμουτάσης που βρίσκεται στα μιτοχόνδρια (SOD2) [225]. Μέσω της διέγερσης του εντοπισμένου SIRT3 των μιτοχονδρίων, η μελατονίνη προωθεί την αποακετυλίωση και την ενεργοποίηση του SOD2. Η ενεργοποίηση των αντιοξειδωτικών ενζύμων που εμπλέκονται στο μονοπάτι σηματοδότησης SIRT3/SOD2 από τη μελατονίνη μειώνει την οξειδωτική βλάβη των μιτοχονδρίων και την απελευθέρωση του κυτοχρώματος C, μειώνοντας έτσι την απόπτωση που σχετίζεται με τα μιτοχόνδρια [196,226]. Πράγματι, η μελατονίνη διατηρεί το βέλτιστο δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και διατηρεί τη λειτουργία των μιτοχονδρίων όχι μόνο σβήνοντας τις ελεύθερες ρίζες[198] αλλά και αναστέλλοντας τον μεταβατικό πόρο της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (MPTP)[227], ενεργοποιώντας τις πρωτεΐνες αποσύνδεσης (UCPs) και ρυθμίζοντας το βιογενοποιητικό και μιτοχονδρικό δυναμική [228].

Γενικά, η μελατονίνη μπορεί να δρα τόσο ως προ- και ως αντιφλεγμονώδη μόρια με τρόπο που εξαρτάται από το πλαίσιο [201,229,230]. Κατά τη γήρανση, η μελατονίνη ασκεί κατά προτίμηση αντιφλεγμονώδεις δράσεις στη φλεγμονή χαμηλού βαθμού που σχετίζεται με τη γήρανση. Η μελατονίνη διεγείρει το SIRT1 και οι αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητές τους επικαλύπτονται κατά τη διαδικασία της γήρανσης [231]. Το SIRT1, που λειτουργεί ως επιγενετικός ρυθμιστής γήρανσης, ανακουφίζει τη φλεγμονή ρυθμίζοντας προς τα κάτω το TLR4, το οποίο μεσολαβεί σε προοξειδωτικά αποτελέσματα μέσω της οδού σηματοδότησης NF-kB [229]. Η μελατονίνη, με αναστολή είτε του TLR-4 είτε του ενεργοποιητή της ιντερφερόνης που σχετίζεται με τον υποδοχέα διοδίων (TRIF), μπορεί να καταστέλλει την απελευθέρωση αρκετών προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF, IL-1, IL{{22} } και IL-8 [232,233].

Συνοψίζοντας, η μελατονίνη, με την ικανότητά της να μετριάζει το οξειδωτικό στρες, να προστατεύει τις μιτοχονδριακές λειτουργίες, να ρυθμίζει το ανοσοποιητικό σύστημα, να μειώνει τη φλεγμονή, να ενισχύει τα πλάτη του κιρκάδιου ρυθμού και να επιδεικνύει νευροπροστασία, έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην επιβράδυνση της διαδικασίας γήρανσης [174,216,{{2} ].

4. Μελατονίνη, μεταβολίτες της και γήρανση του δέρματος 4.1. Επισκόπηση του δερματικού μελατονινεργικού συστήματος

Η μελατονίνη συντίθεται και μεταβολίζεται στο δέρμα. Η ικανότητα του δέρματος των θηλαστικών να συνθέτει μελατονίνη από σεροτονίνη μέσω του NAS δημοσιεύτηκε για πρώτη φορά το 1996 [241]. Οι μελέτες παρακολούθησης έδωσαν στοιχεία ότι το ανθρώπινο δέρμα, καθώς και τα φυσιολογικά κερατινοκύτταρα, τα μελανοκύτταρα και τα κύτταρα μελανώματος, μπορούν να παράγουν ενδογενώς μελατονίνη [13-15,22,242]. Επιπλέον, τα κύτταρα του δέρματος εκφράζουν τα απαραίτητα ένζυμα για τη μετατροπή της τρυπτοφάνης σε σεροτονίνη και τελικά σε μελατονίνη, όπως η υδροξυλάση τρυπτοφάνης (TPH1—όλα τα κύτταρα του δέρματος, TPH2—μελανοκύτταρα και δερματικοί ινοβλάστες)[13,14,23,243], AANAT/σεροτονίνη N- ακετυλοτρανσφεράση (SNAT) και NAT [154,155] και HIOMT/N-ακετυλοσεροτονίνη-μεθυλοτρανσφεράση (NASM) [13,14]. Η δερματική σεροτονίνη μπορεί να ακετυλιωθεί σε NAS τόσο από το AANAT όσο και από το NAT [13,152,156]. Τα τριχοθυλάκια παράγουν επίσης μελατονίνη και εκφράζουν τους λειτουργικούς υποδοχείς της [244]. Πρόσφατα, οι συγκεντρώσεις της μελατονίνης και των μεταβολιτών της στην ανθρώπινη επιδερμίδα ποσοτικοποιήθηκαν με υγρή χρωματογραφία-φασματοσκοπία μάζας (LC-MS)[170,171].cistanche แอ ม เว ย์Το επίπεδο της επιδερμικής μελατονίνης ποικίλλει ανάλογα με τη φυλή, το φύλο και την ηλικία. Οι Kim et al. μέτρησαν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις μελατονίνης μεταξύ των Αφροαμερικανών και των ηλικιωμένων Καυκάσιων. Τα επίπεδα του κυνουρενικού μεταβολίτη AFMK ήταν σημαντικά υψηλότερα στους Καυκάσιους άντρες, ενώ η ΑΜΚ έδειξε υψηλότερη συγκέντρωση στους Αφροαμερικανούς από ότι στους Καυκάσιους [171]. Η συσσώρευση της ΑΜΚ στην επιδερμίδα υποδηλώνει τη δερματική μετατροπή της ΑΜΚ σε ΑΜΚ.

Η μελατονίνη στο δέρμα υφίσταται ταχύ μεταβολισμό in vivo είτε μέσω της ινδολικής είτε της κυνουρενικής οδού, με την 6-υδροξυμελατονίνη να είναι ο κύριος μεταβολίτης [168,169]. Πράγματι, όλοι οι μεταβολίτες της μελατονίνης, συμπεριλαμβανομένων των τελικών κυνουρενικών μεταβολιτών AFMK και AMK, υπάρχουν στα επιδερμικά κύτταρα και μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν τις μιτοχονδριακές λειτουργίες τους [35,245]. Η έκθεση του ανθρώπινου δέρματος σε UVB μπορεί να προκαλέσει μεταβολισμό μελατονίνης, οδηγώντας στη δημιουργία αντιοξειδωτικών μεταβολιτών AFMK και AMK στα ανθρώπινα κερατινοκύτταρα [167,169]. Οι φωτοεπαγόμενοι μεταβολίτες της μελατονίνης σχηματίζουν περαιτέρω έναν πολύ ισχυρό αντιοξειδωτικό καταρράκτη. Αυτός ο καταρράκτης έχει οριστεί ως το μελατονινεργικό αντιοξειδωτικό σύστημα (MAS) του δέρματος [13,167]. Η μελατονίνη και οι μεταβολίτες της είναι απαραίτητοι για τη ρύθμιση πολλών λειτουργιών του δέρματος, συμπεριλαμβανομένης της δερματικής μελάγχρωσης [13,246], του εξαρτήματος [244,247,248], του φραγμού [23,40,168] ​​και του ανοσοποιητικού [173| λειτουργίες. Προστατεύουν επίσης το δέρμα από εξωτερικές και εσωτερικές προσβολές (Εικόνα 2) και διαθέτουν δυναμικό ογκοστατίνης στα κύτταρα μελανώματος [180,249]. Σε αντίθεση με τη μελατονίνη, η ΑΜΚ δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινάσης και δεν έχει σημαντική επίδραση στη μελανογένεση [170]. Ορισμένες αλλά όχι όλες οι φαινοτυπικές επιδράσεις της μελατονίνης προκαλούνται μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς MT1 και MT2 ζεύγους G-πρωτεΐνης που συνδέονται με τη μεμβράνη. Η ΜΤ1 έχει εκτεταμένη εντόπιση, κυρίως στην επιδερμίδα (κοκκιώδης στιβάδα, σπονδυλική στιβάδα, άνω και έσω ριζικό έλυτρο των τριχοθυλακίων)[19,22], ενώ η ΜΤ2 βρίσκεται συχνά στους θύλακες των τριχών και στα αιμοφόρα αγγεία, με χαμηλότερη έκφραση ή απουσία στο επιδερμικά κύτταρα [13,244]. Η έκφραση της MT2 στους θύλακες των τριχών τα καθιστά πιθανό στόχο για τη ρύθμιση της ανάπτυξης των μαλλιών από τη μελατονίνη [248]." Υποδοχείς MT3" έχουν επίσης ανιχνευθεί σε κερατινοκύτταρα, μελανοκύτταρα και ινοβλάστες. Ωστόσο, ο ρόλος τους απαιτεί διευκρίνιση [179]. Ο πυρηνικός ρητινοϊκός ορφανός υποδοχέας (Rora) έχει βρεθεί ότι εκφράζεται στα κύτταρα του δέρματος, αλλά δεν είναι υποδοχέας για τη μελατονίνη, καθώς έχει αναγνωριστεί ως υποδοχέας για στερόλες και σεκοστεροειδή [250,251]. Η ρύθμιση της μελατονίνης των μιτοχονδριακών λειτουργιών είναι κατά κύριο λόγο ανεξάρτητη από τους υποδοχείς και απαιτεί υψηλές συγκεντρώσεις που μπορούν να επιτευχθούν με αποτελεσματική επιτόπια παραγωγή και/ή τοπική εφαρμογή μελατονίνης.

4.2. Ο ρόλος της μελατονίνης και των μεταβολιτών της στην εξασθένηση της φωτογήρανσης

Αν και το δέρμα διαθέτει ένα καλά εξοπλισμένο ισχυρό αντιοξειδωτικό σύστημα για την εξουδετέρωση του οξειδωτικού στρες, η χρόνια έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία με την υπερβολική παραγωγή ROS μπορεί να υπερνικήσει την ενδογενή αντιοξειδωτική άμυνα του δέρματος, με αποτέλεσμα τη βλάβη και την πρόωρη γήρανση σε μια διαδικασία γνωστή ως φωτογήρανση. Η μελατονίνη είναι ένα από τα προστατευτικά μόρια που βιοσυντίθεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα μιτοχόνδρια των κυττάρων του δέρματος για να ανικανοποιήσει τα ROS με δωρεά ηλεκτρονίων και το RNS με αντιδράσεις νιτροζυλίωσης [199,252,253]. Η μελατονίνη μπορεί να αποτρέψει το σχηματισμό ελεύθερων ριζών με υψηλή αντίδραση μειώνοντας τη ρίζα ανιόντος υπεροξειδίου (O,·) σε μια διαδικασία που αναφέρεται ως αποφυγή ριζών [228,254]. Το πλεονέκτημα θέσης της μελατονίνης αυξάνει την ικανότητά της να καθαρίζει αμέσως τις τοξικές ελεύθερες ρίζες που σχηματίζονται σε αφθονία στα μιτοχόνδρια, κυρίως από την UVA αλλά και από την ακτινοβολία UVB [198,245]. Η μελατονίνη μπορεί επιπλέον να διεγείρει ένζυμα που είναι σε θέση να αποικοδομούν τα ασθενώς αντιδρώντα ROS [130,255] Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα πιο επιβλαβή είδη (ρίζες υδροξυλίου και υπεροξυνιτρώδη) δεν αποικοδομούνται από τα ένζυμα. Μπορούν να αφαιρεθούν μόνο από έναν άμεσο εξαιρετικά αποτελεσματικό καθαριστή όπως η μελατονίνη [256-258]. Η αντίδραση της μελατονίνης με τη ρίζα υδροξυλίου ξεκινά τον σχηματισμό 2-ΟΗ-μελατονίνης και {{13}ΟΗ-μελατονίνης, οι οποίες μεταβολίζονται περαιτέρω σε AFMK και από αρυλαμινο φορμαμιδάση ή καταλάση σε ΑΜΚ[196,202]. Η αποτελεσματική σάρωση τοξικών ριζών μεσολαβεί στη μείωση του οξειδωτικού στρες που δημιουργείται από τα ROS.

Σε φυσιολογικούς και διαβητικούς ανθρώπινους δερματικούς ινοβλάστες, η μελατονίνη μπορεί να διεγείρει το SOD, την καταλάση (CAT) και την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx) και να προάγει την παραγωγή γλουταθειόνης (GSH) [259]. Πράγματι, μέσω της ενεργοποίησης των MT1/MT2, η μελατονίνη ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση των αντιοξειδωτικών γονιδίων σε ακτινοβολημένα κύτταρα[43,245,260].

Ο μοριακός μηχανισμός της έμμεσης αντιοξειδωτικής δράσης της μελατονίνης σε σχέση με την ενεργοποίηση των αντιοξειδωτικών ενζύμων φάσης-2 έχει πρόσφατα καθιερωθεί σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα που εκτίθενται σε υπεριώδη ακτινοβολία [254] και μελανοκύτταρα που έχουν υποστεί αγωγή με UVB [194]. Βρέθηκε ότι η μελατονίνη διέγειρε την έκφραση του NRF2 και προκάλεσε τη μετατόπισή του στον πυρήνα, οδηγώντας σε ενισχυμένη γονιδιακή έκφραση των ενζύμων-στόχων της, συμπεριλαμβανομένων της συνθετάσης της Υ-γλουταμυλοκυστεΐνης (y-GCS), της οξυγενάσης της αίμης-1 (HO-1 ), και NADPHκινόνη αφυδρογονάση-1 (NQO1) [254]. Η ανοδική ρύθμιση από το μονοπάτι που εξαρτάται από τη μελατονίνη2-υποστηρίζει την αυξημένη αντιοξειδωτική απόκριση τόσο των κερατινοκυττάρων όσο και των μελανοκυττάρων έναντι του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία UVB. ].πόση στάμπα να πάρειςΗ ικανότητα της μελατονίνης να εξασθενεί τις αλλοιώσεις που προκαλούνται από την UVA/UVB και να αποτρέπει περαιτέρω φωτοφθορές έχει επίσης αποδειχθεί στους ινοβλάστες (Εικόνα 3)[262,263]. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η μελατονίνη μπορεί να μειώσει τον αριθμό των θετικών κυττάρων 8-υδροξυ-2'-δεοξυγουανοσίνης (8-OHdG), ενός δείκτη οξειδωτικής βλάβης του DNA [23,260]. Έτσι, όντας ένα ευρέως φάσματος αντιοξειδωτικό και αμφίφιλο μόριο, η μελατονίνη μπορεί να διεισδύσει στις μεμβράνες και μπορεί επίσης να εξασθενίσει την επαγόμενη από την UVR υπεροξείδωση λιπιδίων, την οξείδωση πρωτεϊνών και την οξειδωτική βλάβη των μιτοχονδρίων και του DNA [23,35,37,41, A47,264]. Η άλλη προστατευτική ικανότητα της μελατονίνης είναι να εξουδετερώνει τις επαγόμενες από την UVR αλλοιώσεις στη σύνθεση του μιτοχονδριακού ATP, στο δυναμικό της πλασματικής μεμβράνης και στο pH στα ανθρώπινα κερατινοκύτταρα [46,254,265.

Είναι σημαντικό ότι η μελατονίνη έχει ένα πλεονέκτημα σε σύγκριση με άλλα αντιοξειδωτικά, καθώς η μελατονίνη δεν ασκεί μόνο ισχυρή αντιοξειδωτική ικανότητα αλλά οι περισσότεροι μεταβολίτες της είναι επίσης αντιοξειδωτικοί [168,202]. Ενώ τα κλασικά αντιοξειδωτικά (βιταμίνες C και Ε) απομακρύνουν μία μόνο ρίζα, ο καταρράκτης αντιοξειδωτικών της μελατονίνης αποτοξινώνει πολλές τοξικές ρίζες. Επιπλέον, η συσσώρευση στοιχείων υποστηρίζει την αμοιβαία αλληλεπίδραση μεταξύ μελατονίνης και NAS στα μιτοχόνδρια που θα ενίσχυε τη διαδικασία αποτοξίνωσης [169,178,245]. Επιπλέον, η μελατονίνη ενεργοποιεί τα μιτοχόνδρια του κυτοχρώματος Cin [159], το οποίο πιθανώς μεσολαβεί στο σχηματισμό τελικών κυνουρενικών μεταβολιτών, οι οποίοι είναι ακόμη καλύτεροι δεσμευτές ελεύθερων ριζών από την ίδια τη μελατονίνη [202,203,266]. Η AFMK και η AMK που δημιουργούνται μη ενζυμικά μπορούν να συσσωρευτούν στο δέρμα [243]. Ωστόσο, η ΑΜΚ μπορεί να εξαφανιστεί πολύ γρήγορα μέσω της οξείδωσης και των αλληλεπιδράσεων με το RNS [169].

Η μελατονίνη και τα παράγωγά της (6-υδροξυμελατονίνη, NAS, AFMK, AMK και 5-μεθοξυτρυπταμίνη) έχουν την ικανότητα να προστατεύουν τα κερατινοκύτταρα και τα μελανοκύτταρα έναντι της κυτταρικής βλάβης που προκαλείται από την UVB [23,37,194]. Όχι μόνο μειώνουν τον σχηματισμό CPD και 6-4 φωτοπροϊόντων πυριμιδίνης-πυριμιδόνης, αλλά προκαλούν επίσης την επιδιόρθωση του DNA που έχει καταστραφεί από την UVB. Έχει αποδειχθεί ότι η τοπική εφαρμογή μελατονίνης και AFMK μπορεί να αποτρέψει τη βλάβη του DNA και την απόπτωση στο δέρμα ανθρώπου και χοίρου ex vivo[47]. Επιπλέον, η προ-επώαση πλήρους πάχους δέρματος και κανονικών ανθρώπινων κερατινοκυττάρων με μελατονίνη κατέστειλε τη φλεγμονώδη και αποπτωτική δράση που προκαλείται από την UVB, όπως μετρήθηκε από την έκφραση της πρωτεΐνης θερμικού σοκ 70, την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL{14}} , I -6), και την προ-αποπτωτική πρωτεΐνη κασπάση-3[267]. Το φωτοπροστατευτικό δυναμικό της τοπικά χορηγούμενης μελατονίνης έχει αποδειχθεί σε πολλές κλινικές μελέτες. Έτσι, η θεραπεία του δέρματος με εξωγενή μελατονίνη πριν και μετά την έκθεση στον ήλιο εξασθενεί το ερύθημα που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία και το οξειδωτικό στρες[268]. Το αποτέλεσμα είναι μεγαλύτερο όταν η δερματική εφαρμογή της κρέμας μελατονίνης συμβαίνει πριν από την έκθεση σε UVB [269]. Τα αντηλιακά συμπληρωμένα με μελατονίνη θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη της φωτογήρανσης του δέρματος και της φωτοκαρκινογένεσης [270]. Ένας πιθανός αντιρυτιδικός μηχανισμός της μελατονίνης μελετήθηκε από την ομάδα του Sung-Hoon Kim [44]. Διαπίστωσαν ότι η μελατονίνη, μειώνοντας την παραγωγή ROS, μείωσε την έκφραση MMP-1 και αύξησε την έκφραση του κολλαγόνου XVII σε κερατινοκύτταρα HaCaT που εκτέθηκαν σε UVB. Επιπλέον, στην ίδια μελέτη φάνηκε ότι η μελατονίνη μειώνει τη διαεπιδερμική απώλεια νερού (TEWL) στο δέρμα άτριχων ποντικών 8 εβδομάδες μετά την ακτινοβολία UVB [44]. Μια κλινική μελέτη έδειξε επίσης σημαντική μείωση της ερυθρότητας του προσώπου και των ρυτίδων και μια βελτίωση στη λειτουργία του επιδερμικού φραγμού με τη χρήση ενός συνδυασμού νυχτερινού ορού μελατονίνης, βιταμίνης C (λιπόφιλη και μη οξειδωτική μορφή) και μια ένωση πολυφαινόλης (bakuchiol) με ιδιότητες που μοιάζουν με ρετινόλη[271]. Επιπλέον, ο ίδιος ορός νύχτας που περιέχει μελατονίνη έχει αποδειχθεί in vitro ότι αυξάνει τα επίπεδα φιλαγκρίνης στα κερατινοκύτταρα και το κολλαγόνο Ι και ΙΙΙ στους δερματικούς ινοβλάστες, καθώς και ότι μειώνει τον σχηματισμό αποπτωτικών κυττάρων ηλιακού εγκαύματος στο δέρμα που εκτίθεται στην υπεριώδη ακτινοβολία ex vivo.[272 ]. Τα παραπάνω ευρήματα επιβεβαιώνουν το κλινικό δυναμικό της μελατονίνης ως φωτοπροστατευτικού ευρέος φάσματος που μπορεί να έχει μεγάλη επίδραση στην εξασθένιση της πρόωρης γήρανσης του δέρματος και στη βελτίωση των χαρακτηριστικών του φωτογηρασμένου δέρματος [147,274].

4.3. Ο ρόλος της μελατονίνης και των μεταβολιτών της στην εξασθένηση της γήρανσης του δέρματος που προκαλείται από τη ρύπανση

Οι περιβαλλοντικοί ατμοσφαιρικοί ρύποι προάγουν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και την οξειδωτική βλάβη λόγω της υπερβολικής παραγωγής ROS, με πιθανή συνέπεια την πρόωρη γήρανση του δέρματος και τον καρκίνο του δέρματος [107,108]. Η μελατονίνη μπορεί να αποκαταστήσει τη μιτοχονδριακή λειτουργία και να διατηρήσει τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση [275]. Μπορεί να φτάσει στα μιτοχόνδρια διασχίζοντας τις κυτταρικές μεμβράνες και μπορεί επίσης να συντεθεί στο μιτοχόνδριο. Οι υψηλές συγκεντρώσεις μελατονίνης στα μιτοχόνδρια (ενδογενώς παραγόμενη ή εξωγενώς εφαρμοσμένη) μπορούν να μειώσουν την οξειδωτική βλάβη, να διατηρήσουν τη μιτοχονδριακή αναπνοή, να περιορίσουν την απόπτωση που σχετίζεται με τα μιτοχόνδρια, να αυξήσουν το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και την παραγωγή ATP και να ρυθμίσουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση και τη μιτοφαγία (αφαίρεση της βλάβης στα μιτοχόνδρια). Έχει προταθεί ότι το SIRT1, το οποίο μπορεί να διεγερθεί και από τη μελατονίνη, παίζει καθοριστικό ρόλο ενάντια στην πρόωρη γήρανση του δέρματος που σχετίζεται με τους ρύπους. Η ανοδική ρύθμιση του SIRT1 θα μπορούσε να μειώσει τη ρύθμιση των MMP-1 και MMP-3 που εμπλέκονται στη διάσπαση του κολλαγόνου και θα μπορούσε να μειώσει τη φλεγμονή μέσω της αναστολής της σηματοδότησης NF-k[127].

Η χρήση κρεμών που περιέχουν μελατονίνη, καρνοσίνη και εκχύλισμα Helichrysum italicum σε εκχυλίσματα δέρματος που εκτίθενται σε μείγμα πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων και βαρέων μετάλλων οδηγεί σε μείωση της βλάβης και του ερεθισμού του δέρματος [276]. Η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση στους υποδοχείς αρυλ υδρογονάνθρακα του παράγοντα μεταγραφής που ενεργοποιείται από τη ρύπανση (AhR) και του κολλαγόνου τύπου Ι σε εκφυτεύματα που έχουν υποστεί επεξεργασία με μελατονίνη.

Επομένως, ένα προϊόν περιποίησης δέρματος που περιέχει μελατονίνη θα ήταν ένα πραγματικό «όπλο» για την πρόληψη της πρόωρης γήρανσης του δέρματος που προκαλείται από αστικούς ρύπους, βαρέα μέταλλα και καπνό του τσιγάρου [277].

4.4. Πιθανός ρόλος της μελατονίνης στην τροποποίηση της φυσικής διαδικασίας γήρανσης του δέρματος

Η υγιής γήρανση του δέρματος είναι μια πολύπλοκη πολυπαραγοντική διαδικασία που μπορεί να επιδεινωθεί από ένα οξειδωτικό περιβάλλον. Με την ηλικία, η ικανότητα του δέρματος να παράγει μελατονίνη, το κύριο αντιοξειδωτικό άμεσης και έμμεσης δράσης, μειώνεται, συμβάλλοντας έτσι στη μείωση του ενδογενούς προστατευτικού MAS. Τα μειωμένα επίπεδα μελατονίνης με την ηλικία συνοδεύονται από δυσρύθμιση του κιρκάδιου ρυθμού. Επιπλέον, μια εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση των υποδοχέων MTL εντοπίζεται σε ηλικιωμένους ανθρώπινους ινοβλάστες [278]. Η μείωση των υποδοχέων MT1 μαζί με το μειωμένο επίπεδο μελατονίνης έχει ως αποτέλεσμα ενισχυμένη κυτταρική βλάβη του δέρματος και φαινοτυπικά σημάδια γήρανσης.

Επομένως, η χορήγηση εξωγενούς μελατονίνης θα ήταν μια καλή στρατηγική αντιγήρανσης. Η από του στόματος συμπληρωμένη μελατονίνη εμφανίζεται σε μάλλον χαμηλά επίπεδα στο αίμα λόγω της έντονης αποικοδόμησης πρώτης διόδου στο ήπαρ, περιορίζοντας έτσι την πρόσβαση στο δέρμα [14]. Η μελατονίνη που εφαρμόζεται τοπικά μπορεί να διεισδύσει στην κεράτινη στοιβάδα και να σχηματίσει μια αποθήκη εκεί λόγω της διακριτής λιπόφιλης χημικής δομής της [279]. Η εφαρμογή μελατονίνης στο δέρμα είναι μια πολύ καλή επιλογή για την επιβράδυνση της διαδικασίας γήρανσης και τη μείωση των χαρακτηριστικών της γήρανσης του δέρματος. Η δερματική εφαρμογή μελατονίνης είναι ένας αποτελεσματικός και ασφαλής τρόπος βελτίωσης των κλινικών σημείων γήρανσης (ρυτίδες, TEWL, ενυδάτωση, τραχύτητα δέρματος, χαλάρωση κ.λπ.)[186]. Κλινικά, είναι καλύτερο να εφαρμόζεται η μελατονίνη τη νύχτα, όταν η διαπερατότητα του δέρματος είναι υψηλότερη, επειδή η μελατονίνη μπορεί να μιμηθεί την ενδογενή παραγωγή και τα αποτελέσματά της.

Με την πλειοτροπική προστατευτική λειτουργία του δέρματος, η μελατονίνη, με τις αποδεδειγμένες ευεργετικές αντιγηραντικές της ιδιότητες, θα μπορούσε να θεωρηθεί ως θεραπευτικός υποψήφιος για την επιβράδυνση της γήρανσης του δέρματος και την αναστροφή των δερματικών σημαδιών γήρανσης. Ως εκ τούτου, η ενδογενής ενδοδερμική παραγωγή μελατονίνης, μαζί με την τοπικά εφαρμοζόμενη εξωγενή μελατονίνη, αναμένεται να παρέχει το πιο ισχυρό αμυντικό σύστημα έναντι της δερματικής φωτοφθοράς και πολλαπλών άλλων παθολογικών καταστάσεων που προκαλούν οξειδωτικό στρες (π.χ. σε χρόνια φλεγμονή του δέρματος, όπως η ατοπική δερματίτιδα)[280] ]. Επιπλέον, η τοπική μελατονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ανδρογενούς αλωπεκίας στις γυναίκες [281].

5. Συμπεράσματα και Προοπτικές

Από την ανακάλυψη των ισχυρών αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων που διαθέτει η μελατονίνη [137], έχει εξελιχθεί τεράστιο ενδιαφέρον όσον αφορά τις βιολογικές επιδράσεις της μελατονίνης στη βιολογία του ανθρώπου και των ζώων. Αποδείχθηκε ότι αυτή η ινδολεαμίνη είναι ένας σημαντικός βιορυθμιστής καθώς και ένας πολυδύναμος και ουσιαστικός προστατευτικός παράγοντας σε πολλά κύτταρα, ιστούς και διαμερίσματα μονοκυττάρων, ζώων και ανθρώπων [22,216,282]. Η μελατονίνη ασκεί προστατευτικά αποτελέσματα στη φυσιολογία των κυττάρων και στην ομοιόσταση των ιστών, ιδιαίτερα σε δερματικά κύτταρα που εκτίθενται σε υπεριώδη ακτινοβολία. που προκαλεί σοβαρή βλάβη του δέρματος που συνοδεύεται από οξειδωτικό στρες ή βλάβη του DNA. Αυτές οι ενδοκυτταρικές διαταραχές εξουδετερώνονται ή ρυθμίζονται σημαντικά από τη μελατονίνη στο πλαίσιο ενός πολύπλοκου ενδοδερμικού μελατονινεργικού αντιοξειδωτικού συστήματος με μεταβολίτες μελατονίνης ενισχυμένους από την UVR ή ανεξάρτητους από την UVR. Ως εκ τούτου, η ενδογενής ενδοδερμική παραγωγή μελατονίνης, μαζί με την τοπικά εφαρμοζόμενη εξωγενή μελατονίνη ή τους μεταβολίτες της, αναμένεται να αντιπροσωπεύουν ένα πολλά υποσχόμενο σύστημα αντιοξειδωτικής άμυνας κατά της γήρανσης του δέρματος. Πράγματι, πρέπει να διεξαχθεί περισσότερη έρευνα σε κατάλληλα μοντέλα in vitro, ex vivo και in vivo για να τεκμηριωθεί η παραπάνω ιδέα. Για παράδειγμα, πρέπει να μάθουμε εάν η μελατονίνη και τα παράγωγά της μπορούν να επηρεάσουν την έκφραση των δεικτών γήρανσης στο δέρμα. Θα ήταν συναρπαστικό να διερευνηθεί η πιθανότητα του εάν η παραγωγή μελατονίνης στο δέρμα μεταβάλλεται κατά τη γήρανση του δέρματος. Επιπλέον, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε εάν η έκφραση των λειτουργικών MT σε δερματικούς κυτταρικούς τύπους είναι μειωμένη στο γερασμένο δέρμα, γεγονός που θα μπορούσε τελικά να περιορίσει τις αντιγηραντικές επιδράσεις οποιουδήποτε τύπου μελατονίνης που εφαρμόζεται τοπικά. Συνοπτικά, το βασικό ερώτημα είναι εάν η μελατονίνη μπορεί να αξιοποιηθεί θεραπευτικά ως προστατευτικός παράγοντας, ως «παράγοντας επιβίωσης του δέρματος» με αντιγονοτοξικές ιδιότητες ή ως «εξουδετερωτής» παθολογικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένης της γήρανσης του δέρματος και της καρκινογένεσης. Η αποτελεσματικότητα της τοπικά εφαρμοζόμενης μελατονίνης και των παραγώγων της χρειάζεται περαιτέρω αξιολόγηση σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές. Ένα άλλο σημαντικό σημείο που χρήζει περαιτέρω διερεύνησης είναι η χρήση νανοτεχνολογιών και νανοϋλικών για την τοπική παροχή μελατονίνης και των μεταβολιτών της για την αναζωογόνηση του δέρματος ή για τη διατήρηση του φαινοτύπου του νεανικού δέρματος.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Int. J. ΜοΙ. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms