Μηχανιστική μελέτη φυτικής φόρμουλας με βάση το Cistanche στη θεραπεία της καλοήθους υπερπλασίας προστάτη: Μια προσέγγιση φαρμακολογίας δικτύου και πειραματικής επικύρωσης Ⅱ

2. Αποτελέσματα

2.1 Πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι της ένωσης Cistanche στη θεραπεία της BPH

Συνολικά218 στόχοι που σχετίζονται με τα ενεργά συστατικά της σύνθεσης με βάση το Cistancheανακτήθηκαν από βάσεις δεδομένων και 42 επιπλέον στόχοι εντοπίστηκαν μέσω της εξόρυξης βιβλιογραφίας, αποδίδοντας260 μοναδικοί στόχοι. Εν τω μεταξύ,Στόχοι ασθενειών που σχετίζονται με την BPHσυλλέχθηκαν από τις GeneCards (843), CTD (951), DrugBank (7) και DisGeNET (37), με αποτέλεσμα1.584 μοναδικοί στόχοι που σχετίζονται με την BPHμετά την αποδιπλασιασμό.

Τέμνοντας τους στόχους που σχετίζονται με την ένωση με στόχους που σχετίζονται με την BPH,125 πιθανούς θεραπευτικούς στόχουςγιαCistancheστη θεραπεία τουκαλοήθης υπερπλασία του προστάτη (BPH)ταυτοποιήθηκαν. Το διάγραμμα Venn φαίνεται στοΕικόνα 1.

 

Φυτική φόρμουλα με βάση το Cistanche με υψηλή δραστική ουσίαστη θεραπεία τουκαλοήθης υπερπλασία του προστάτη (BPH)

Go List Products Λάβετε περισσότερες λεπτομέρειες

 

 

 

2.2 Ανάλυση Δικτύου PPI πιθανών στόχων

Οδίκτυο αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (PPI).από τους 125 πιθανούς στόχους απεικονίζεται στοΕικόνα 2. Σε αυτό το δίκτυο, οι παχύτερες και πιο σκούρες άκρες υποδεικνύουν ισχυρότερες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των στόχων, ενώ οι μεγαλύτεροι και πιο σκούροι κόμβοι σημαίνουν μεγαλύτερη κεντρική θέση και συνάφεια με την ασθένεια.

Περιλαμβάνονται βασικοί στόχοι με υψηλή συνδεσιμότητα και συνάφειαΑΚΤ1, TNF, TP53, IL1, EGFR, CASP3, καιPTGS2, το οποίο μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στομηχανισμός δράσης του Cistanche κατά της ΚΥΠ.

2.3 Ανάλυση εμπλουτισμού διαδρομής GO και KEGG

Εικόνα 3παρουσιάζει τα αποτελέσματα εμπλουτισμού GO και KEGG. Οι μεγαλύτερες κουκκίδες υποδεικνύουν υψηλότερα επίπεδα εμπλουτισμού, ενώ η ένταση του χρώματος αντικατοπτρίζει τη στατιστική σημασία.

GO ανάλυσηαποκάλυψε ότι το Cistanche μπορεί να επηρεάσει την BPH μέσω βιολογικών διεργασιών όπως π.χαμυντική απόκριση σε λιποπολυσακχαρίτες, βακτηριακά ερεθίσματα και οξειδωτικό στρες, καθώς και κυτταρικά συστατικά όπως τοκυτταρόπλασμα και εξωκυτταρικό χώρο.

Ανάλυση διαδρομής KEGGπαρουσίασε σημαντικό εμπλουτισμό σεIL-17, HIF-1, TNF, καιΜονοπάτια σηματοδότησης PI3K-Akt, υποδηλώνοντας ότιφλεγμονή, ανοσορύθμιση και κυτταρικός πολλαπλασιασμός/απόπτωσηείναι βασικοί μηχανισμοί.

 

2.4 Κατασκευή δικτύου Herb-Compound-Target-Pathway

Όπως φαίνεται στοΕικόνα 4, τοδίκτυο "βότανο-ένωση-στόχος-διαδρομή".περιέχει172 κόμβοικαι626 άκρες. Το μέγεθος και το χρώμα του κόμβου αντικατοπτρίζουν τον βαθμό συνδεσιμότητας.

Οκορυφαίες 6 βασικές ενώσεις(κατά βαθμό) ήταν:

Λουτεολίνη

Απιγενίνη

Γλυκοζίτης πλαντάνου

Mangiferin

Σαφοταξίνη

Ισοβιτξίνη

Αυτές οι ενώσεις προέρχονται από βότανα που χρησιμοποιούνται συνήθως στη σύνθεση, μεCistancheπαράγωγα όπως η σαφοταξίνη και η ισοβιτεξίνη παίζουν εξέχοντα ρόλο.

Βασικά μονοπάτια όπωςIL-17, HIF-1, TNF και PI3K-AKTσυνδέονταν μεβασικούς στόχουςόπωςPTGS2, AR, CASP3, IL6, PTGS1, καιΑΚΤ1. Αυτοί οι στόχοι έδειξαν ισχυρούς συσχετισμούς με τις δραστικές ενώσεις, υποδεικνύονταςσυνέργεια πολλαπλών στόχων και πολλαπλών οδών.

2.5 Επαλήθευση μοριακής σύνδεσης

Όπως φαίνεται στοΕικόνα 5Α, 24 ζεύγη σύνθετων-στόχωνείχε δεσμευτικές ενέργειεςΛιγότερο ή ίσο με –6 kcal/mol, υποδηλώνοντας ισχυρή δεσμευτική συγγένεια.

Εικόνα 5Βαπεικονίζει τα κορυφαία 6 μοντέλα βάσης σύνδεσης. Τα κυριότερα σημεία περιλαμβάνουν:

PTGS2έδειξε ισχυρό δέσιμο μελουτεολίνηκαιαπιγενίνη.

ΑΚΤ1επέδειξε καλή συγγένεια μεγλυκοζίτη πλαντανού, μαγκιφερίνη, σαφοταξίνη, ισοβιτεξίνη, λουτεολίνη, καιαπιγενίνη.

Αυτό επιβεβαιώνει τηνμοριακή βάσηγια τις αλληλεπιδράσεις που παρατηρούνται σε φαρμακολογικές αναλύσεις και αναλύσεις μονοπατιών.

 

2.6 Επιδράσεις του Cistanche στο σωματικό βάρος, το βάρος του προστάτη και τον δείκτη προστάτη σε αρουραίους BPH

Σε όλο το πείραμα,δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στο σωματικό βάροςπαρατηρήθηκαν μεταξύ των ομάδων (P > 0,05), υποδεικνύοντας την ασφάλεια της θεραπείας.

Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, τοομάδα μοντέλωνέδειξε σημαντικάαυξημένο υγρό βάρος προστάτη και δείκτη προστάτη(P <0,01), επιβεβαιώνοντας την επιτυχή επαγωγή της BPH.

Θεραπεία μεΈνωση Cistanche (μεσαίες και υψηλές δόσεις), καθώς καιQianlie Shutong, σημαντικάμειωμένο βάρος και δείκτη προστάτη(P <0,05, P <0,01), όπως φαίνεται στοΠίνακας 1, υποδηλώνοντας ότιΤο Cistanche αναστέλλει την υπερπλασία του προστάτησε αρουραίους BPH.

Εισαγωγή χρήσης 12% Acteoside Cistanche

 

2.7 Ιστοπαθολογικές επιδράσεις στους ιστούς του προστάτη

Εικόνα 6δείχνει ιστολογικές αλλαγές:

Ομάδα ελέγχου: Φυσιολογική αρχιτεκτονική ιστού προστάτη με επίπεδο ή χαμηλό κολονοειδές επιθήλιο, ομοιόμορφους αδενικούς αυλούς.

Ομάδα μοντέλων: Σημαντική υπερπλασία, υπερτροφικά βασικά κύτταρα, παχυνόμενοι λείοι μύες, ακανόνιστα επιθηλιακά κύτταρα.

Ομάδες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Cistanche: Βελτιωμένη δομή, μειωμένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός, πιο κανονικές αδενικές κοιλότητες, ειδικά σεομάδες μεσαίας και υψηλής δόσης.

Υποστήριξη της Wecistanche-Επικοινωνήστε μαζί μας για να λάβετε δείγμα ή τιμή χονδρικής
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950

 

2.8 Επιδράσεις στα επίπεδα ορού COX-2, VEGF και PGE2

Όπως φαίνεται στοΠίνακας 2:

Οομάδα μοντέλωνείχε σημαντικά αυξημένα επίπεδαCOX-2, VEGF και PGE2(Ρ < 0,01).

Θεραπεία μεΚόκκοι Cistanche (μεσαίες και υψηλές δόσεις)καιQianlie Shutongσημαντικάμειωμένοι δείκτες φλεγμονής(Ρ < 0,05, Ρ < 0,01).

Αυτό δείχνει ότιΤο Cistanche έχει αντιφλεγμονώδη και αντιαγγειογενετική δράση, το οποίο μπορεί να αποτελεί τη βάση της θεραπευτικής του δράσης κατά της ΚΥΠ.

Λέξεις-κλειδιά SEO: COX-2 VEGF PGE2 BPH, Cistanche αντιφλεγμονώδες, φυτική ρύθμιση των κυτοκινών

 

2.9 Επιδράσεις της ένωσης Cistanche στην έκφραση AKT1, p-AKT1, PI3K, p-PI3K, COX-2 και VEGF σε ιστό προστάτη

Όπως φαίνεται στοΕικόνα 7, επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης τουρ-ΑΚΤ1, p-PI3K, PI3K, COX-2, καιVEGFήταν σημαντικάρυθμίζεται προς τα πάνωστοΟμάδα μοντέλων BPHσε σύγκριση με τοομάδα ελέγχου(Ρ < 0,05, Ρ < 0,01). Θεραπεία μεΣύνθεση με βάση το Cistancheστομεσαίες και υψηλές δόσειςσημαντικάμειωμένη ρύθμισηαυτά τα επίπεδα πρωτεΐνης (P < 0,05, P < 0,01), υποδηλώνοντας ότιΤο Cistanche μπορεί να ασκήσει αντιπολλαπλασιαστική δράση διαμορφώνοντας τον καταρράκτη φλεγμονώδους σηματοδότησης PI3K/AKT.

 

3. Συζήτηση

Καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (BPH)είναι μια κοινή ουρολογική πάθηση που σχετίζεται με την ηλικία στους άνδρες. Στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM), ταξινομείται σε σύνδρομα όπως π.χ"Long Bi"ή"Jing Long", και θεωρείται ότι προκαλείται απόΣτασιμότητα Qi στην ουροδόχο κύστη και δυσλειτουργία του Sanjiao (Triple Burner). Οι αρχές θεραπείας συνήθως περιλαμβάνουντονώνει τα νεφρά, προάγει την ούρηση και ενεργοποιεί την κυκλοφορία του αίματος.

Αν και ο ακριβής μηχανισμός της παθογένεσης της BPH παραμένει ασαφής, οι τρέχουσες θεωρίες περιλαμβάνουνορμονική ανισορροπία, φλεγμονή, υπερέκφραση αυξητικού παράγοντα, επιθηλιακές-στρωματικές αλληλεπιδράσεις, καιαπορρύθμιση της απόπτωσης[3,15]. Ο υπερβολικός πολλαπλασιασμός και η ανώμαλη απόπτωση των επιθηλιακών και στρωματικών κυττάρων που οδηγούνται από ορμόνες και φλεγμονή- αναγνωρίζονται ωςκεντρικές παθολογικές διεργασίεςσε BPH [16-18].

Η μελέτη αυτή επικεντρώθηκε σε αΦυτική ένωση με βάση το Cistancheγια τη θεραπεία της ΚΥΠ. Το Cistanche (肉苁蓉) είναι ένα διάσημοΓιανγκ-τονωτικό βότανοστο TCM, γνωστό για τονεφρική ενίσχυση, αντιφλεγμονώδη, καιθρεπτικό για τον προστάτησκηνικά θέατρου. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει τα αποτελέσματά του στη βελτίωσηουρική ροή, μειώνονταςμέγεθος προστάτηκαι ρυθμίζονταςμεταβολισμός ανδρογόνων.

 

Δικτυακή Φαρμακολογία και Μοριακός Μηχανισμός Insights

Με την ενσωμάτωση της φαρμακολογίας του δικτύου, εντοπίσαμε125 επικαλυπτόμενοι στόχοιμεταξύ τωνενεργά συστατικά του CistancheκαιΓονίδια που σχετίζονται με την BPH. Επισημαίνεται η ανάλυση δικτύου PPIAKT1, TNF, TP53, IL1, EGFR, CASP3, καιPTGS2ως πρωτεΐνες κεντρικού κόμβου.

Εντοπίστηκε το δίκτυο "βότανο-ένωση-στόχος-διαδρομή".γλυκοζίτη πλαντανού, μαγκιφερίνη, λουτεολίνη, απιγενίνη, σαφοταξίνη, καιισοβιτεξίνηως βασικές βιοδραστικές ενώσεις στον τύπο. Αυτές οι ενώσεις έδειξαν ισχυρές αλληλεπιδράσεις με βασικούς στόχους συμπεριλαμβανομένωνPTGS2, AR, CASP3, IL6, PTGS1, καιΑΚΤ1.

Ανάλυση μοριακής σύνδεσηςεπιβεβαιωμένη ευνοϊκή δέσμευση (ενέργεια δέσμευσης Μικρότερη ή ίση με –6 kcal/mol) μεταξύ αυτών των ενώσεων και των βασικών στόχων, ιδιαίτερα:

PTGS2μελουτεολίνη και απιγενίνη

ΑΚΤ1με, καιισοβιτεξίνη

 

Εμπλέκονται βασικές οδοί σηματοδότησης

Ανάλυση εμπλουτισμού KEGGαποκάλυψε ότι τα αποτελέσματα κατά της BPH του Cistanche συνδέονται στενά μετέσσερα βασικά μονοπάτια:

IL-17 διαδρομή σηματοδότησης

HIF-1 διαδρομή σηματοδότησης

Μονοπάτι σηματοδότησης TNF

Διαδρομή σηματοδότησης PI3K-AKT

Ανάμεσά τους,PTGS2 (COX-2)καιΑΚΤ1ήταν κοινοί κόμβοι και στα τέσσερα μονοπάτια, υποδηλώνοντας ότι είναικεντρικούς ρυθμιστικούς στόχουςστη θεραπεία της BPH με τη μεσολάβηση Cistanche.

 

PI3K/AKT Signaling και BPH Progression

ΟΜονοπάτι PI3K/AKTείναι ένας καθιερωμένος ρυθμιστής τηςκυτταρική ανάπτυξη, πολλαπλασιασμός, μεταβολισμός, καιαγγειογένεση[19-20]. Στην ΚΥΠ, η μη φυσιολογική ενεργοποίηση αυτής της οδού οδηγεί σευπερβολικός πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων του προστάτη.

PI3Kδρα ως ανοδικός διαμορφωτής καιΑΚΤ1είναι ο κύριος μεταγενέστερος τελεστής.

PTGS2 (COX-2), ένα προφλεγμονώδες ένζυμο, είναι συχνάυπερεκφράζεται σε ιστούς BPH, προωθώνταςΣύνθεση PGE2.

ΑνυψωμένοPGE2επίπεδα διεγείρουνΈκφραση VEGF, με αποτέλεσμααγγειογένεση και υπερπλασία ιστών [21–22].

Τα in vivo ευρήματά μας επιβεβαιώνουν αυτόν τον μηχανισμό:Η χορήγηση Cistanche μειώνει τα p-AKT1, p-PI3K, COX-2, PGE2, καιVEGFεπίπεδα στον προστατικό ιστό και στον ορό, ως εκ τούτουαναστέλλοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αγγειακή ανάπτυξη.\

 

Σύναψη

Συνοπτικά, τοΦυτική σύνθεση με βάση το Cistancheασκείπροληπτικά και θεραπευτικά αποτελέσματακατά της BPH μέσω απροσέγγιση πολλαπλών στόχων, πολλαπλών οδών:

Δραστικές ενώσειςσανγλυκοσίδιο πλαντανού, μαγγιφερίνη, λουτεολίνη, απιγενίνη, σαφοταξίνη, καιισοβιτεξίνη

Στόχευση πρωτεϊνών πυρήνα: AKT1, PTGS2, CASP3, IL6, AR

Διαμόρφωση μονοπατιών σηματοδότησης κλειδιών: PI3K/AKT, TNF, IL-17 και HIF-1

Καταστολή φλεγμονωδών μεσολαβητών: COX-2, PGE2, VEGF

Αναστολή παθολογικής αγγειογένεσης και επιθηλιακού πολλαπλασιασμούστον προστάτη

Αυτά τα ευρήματα παρέχουν αεπιστημονική βάση για τη χρήση του Cistanche ως φυσικού θεραπευτικού παράγονταγιακαλοήθης υπερπλασία του προστάτη, αναδεικνύοντας τις δυνατότητές του να λειτουργήσει ως αχαμηλής τοξικότητας, πολυλειτουργική εναλλακτική λύση σε σχέση με τις συμβατικές θεραπείες BPH.